Tải bản đầy đủ (.pdf) (31 trang)

3 hieu qua thuoc dong van GLP 1 trong dieu tri beo phi TS hen

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.59 MB, 31 trang )

HIỆU QUẢ
THUỐC ĐỒNG VẬN THỤ THỂ GLP-1
TRONG ĐIỀU TRỊ BÉO PHÌ

TS.BS. PHAN HỮU HÊN
Phó Khoa Nội Tiết – Bệnh viện Chợ Rẫy


NỘI DUNG
1

Tiếp cận quản lý bằng thuốc thừa cân/béo phì

2

Hiệu quả của thuốc đồng vận thụ thể GLP-1
và ứng dụng lâm sàng


Béo phì được cơng nhận là bệnh lý mạn tính
“WOF cho rằng béo phì là

“AMA nhận ra thừa cân và béo

một bệnh lý mạn tính, tái

phì là tình trạng mạn tính và vấn

phát và tiến triển và nhấn

đề sức khỏe cộng đồng khẩn



mạnh sự cần thiết phải hành

cấp…và hành động hướng đến

động ngay lập tức để ngăn

nhận thức can thiệp béo phì

ngừa và kiểm sốt dịch bệnh

như là một dịch vụ y tế thiết

tồn cầu này”1

yếu…”2

Israel Medical
Association

“RCP kêu gọi chính phù
và hệ thống y tế sớm
cơng nhận béo phì la một
bệnh mạn tính”7

“Béo phì là một bệnh mạn
tính, tái phát do rối loạn
chức năng hoạt động của
gen-sinh lý và không phải
do sự yếu kém về tâm

lý/hành vi”8

“Hiệp hội Y khoa Canada
cơng nhận béo phì là một
bệnh lý mạn tính.”3

Government of
Germany

“Chúng ta, bác sĩ gia đình
và chuyên khoa cần quan
tâm đến người béo phì một
cách xứng đáng, trước hết
là phải điều trị tử tế ...”9

“Một bệnh lý tiến triển, ảnh
hưởng nghiêm trọng đến
mỗi cá nhân và tồn xã
hội, béo phì được công
nhận rộng rãi là cửa ngõ
của nhiều loại bệnh tật…”4

Government of
Italy

“Camera dei Deputati of the
Italian Parliament đã biểu
quyết và chấp thuận béo
phì là một bệnh mạn
tính...”10


“Béo phì là bệnh mạn tính, tái phát
được định nghĩa là do tích tụ mỡ q
nhiều”5

“Béo phì đã được cơng nhận là
một tình trạng mạn tính...”6
European Commission

“Béo phì là một bệnh mạn tính, tái
phát, và là yếu tố nguy cơ của
nhiều bệnh không lây nhiễm khác
như đái tháo đường, bệnh lý tim
mạch và ung thư.”11

1. Bray G et al. Obes Rev 2017;18:715–23; 2. AMA Policy H-440.842. 2013. Available at: (accessed Feb 2021); 3. CMA Policy Base. Available at: (accessed Feb 2021); 4. EASO. 2015. Milan Declaration. Available at: (accessed Feb 2021);
5. Food & Drug Administration. Guidance for Industry Developing Products for Weight Management, 2007. Available at: (accessed Feb 2021); 6. EMA Draft Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight control EMA/CHMP/311805/2014. Available at: (accessed Feb
2021); 7. Royal College of Physicians. Obesity should be recognised as a disease, July 2018. Available at: (accessed Feb 2021); 8. Israeli Medical Association, statement, May 2018. Available at: (accessed Feb 2021); 9. Statement from German Parliament, July 2020.
Available at: (accessed Feb 2021); 10. Camera dei Deputati of the Italian Parliament, November 2019. Available at: ; 11. European Commission. Definition of pre-obesity and obesity. Available at: (accessed Mar
2021).


Béo phì liên quan đến nhiều bệnh lý đi kèm
Chuyển hóa, cơ học và thần kinh

Ngưng thở khi ngủ

Chuyển hóa
Cơ học
Thần kinh


Ung thư*
Chức năng thể chất

Trầm cảm

GNMKDR

BTM và yếu tố nguy cơ
• Đột quỵ
• Rối loạn lipid máu
• Tăng huyết áp
• Bệnh mạch vành
• Suy tim sung huyết
• Thuyên tắc phổi

Sỏi mật

Đau lưng mạn tính

Vơ sinh

Đái tháo đường type 2
Tiền đái tháo đường

Lo âu
Hen

Són tiểu
Bệnh khớp


Huyết khối
Gout

BTM: bệnh tim mạch; GNMKDR: gan nhiễm mỡ không do rượu
*Bao gồm vú, đại trực tràng, nội mạc tử cung, thực quản, thận, buồng trứng, tụy và tiền liệt tuyến
Phỏng theo Sharma AM. Obes Rev. 2010;11:808-9; Guh et al. BMC Public Health 2009;9:88; Luppino et al. Arch Gen Psychiatry 2010;67:220–9; Simon et al. Arch
Gen Psychiatry 2006;63:824–30; Church et al. Gastroenterology 2006;130:2023–30; Li et al. Prev Med 2010;51:18–23; Hosler. Prev Chronic Dis 2009;6:A48


Béo phì vẫn chưa được chẩn đốn và điều trị

Vì sao như vậy?

Những người sống chung với béo phì
(100%)

Những người được CĐ béo phì
(<40%)

*Includes lifestyle and behavioural counseling, anti-obesity medications and bariatric surgery
Adapted from: Colby, Ortman. Available at: www.census.gov/content/dam/Census/library/publications/2015/demo/p25-1143.pdf. 2015 (last accessed Oct 2017); Centers
for Disease Control and Prevention. www.cdc.gov/nchs/fastats/obesity-overweight.htm. 2017 (last accessed Oct 2017); Ma et al. Obesity (Silver Spring) 2009;17:1077–85;
IMS Xponent Dec-15; Caterson et al. Diabetes Obes Metab 2019; 21(8): 1914-1924

Những người được điều trị thuốc giảm
cân dựa trên bằng chứng *
(<20%)



Tuổi thọ giảm khi BMI tăng
Tuổi thọ giảm~ 8–10 năm

Tuổi thọ giảm ~3 năm

BMI

Cân nặng lý tưởng

18.5

BMI 30–35 kg/m2

BMI 40–50 kg/m2

Béo phì

Béo phì nặng

Thừa cân

25

30

Mỗi 5

kg/m2

cao hơn BMI


40+

Tăng ~40% tỉ lệ tử vong do nhồi máu
cơ tim, đột quỵ và các bệnh lý mạch
máu khác

*Dựa trên 1 phân tích gộp của 57 nghiên cứu tiền cứu quốc tế, chủ yếu dựa trên các nước Châu Âu, Mỹ, Israel và Australia, bao gồm thông tin về BMI của 894 576
người lớn. BMI, body mass index - chỉ số khối cơ thể
Prospective Studies Collaboration. Lancet 2009;373:1083–96


Hậu quả của béo phì
Biến chứng

Nguy cơ phát triển biến chứng so
sánh với BMI 18,5–24,9
Béo phì loại I
BMI 30–34.9

Thừa cân
BMI 25–29.9

5.17

2.41

Ngưng thở khi ngủ

5.11


2.22

Thoái hoá khớp

1.68

1.35

Suy tim

1.57

1.12

Tăng huyết áp

1.99

1.44

Rối loạn lipid máu

1.83

1.42

Đái tháo đường típ 2

Haase CL et al. Obes Sci Pract. 2020:1–11.



Lợi ích giảm cân đối với các biến chứng của béo phì
Càng giảm cân càng cải thiện sức khỏe nhiều hơn
Ngăn ngừa tiến triển đến
đái tháo đường típ 2

Bệnh lý tim mạch

Hội chứng ngưng
thở khi ngủ

NAFLD

Tiểu khơng kiểm
sốt do stress

GERD

PCOS

NASH

Thối hóa
khớp gối

Thun giảm ĐTĐ típ 2
Tử vong do tim mạch
HFpEF: suy tim bảo tồn
phân suất tống máu


Rối loại lipid máu
Giảm huyết áp
Giảm đường huyết

0–5%

10–15%

>15%

5–10%
Giảm cân

CV, cardiovascular; GERD, gastro-esophageal reflux disease; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; NASH, non-alcoholic
steatohepatitis; OA, osteoarthritis; OSAS, obstructive sleep apnoea syndrome; PCOS, polycystic ovary syndrome; T2D, type 2 diabetes.
1. Garvey WT et al. Endocr Pract 2016;22(Suppl 3):1–203; 2. Look AHEAD Research Group. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:913–21; 3. Lean ME et al. Lancet 2018;391:541–51; 4.
Benraouane F, Litwin SE. Curr Opin Cardiol 2011;26:555–61; 5. Sundström J et al. Circulation 2017;135:1577–85.


Chiến lược điều trị béo phì
BMI 25 – 29.9 kg/m2
Phẫu thuật

Thuốc

BMI 30–34.9 kg/m2
Bệnh đồng mắc liên
quan đến béo phì


Khi can thiệp lối
sống > 3 tháng mà
không giảm 5%
cân nặng

Thay đổi lối sống
toàn diện

BMI, body mass index.
Bộ Y Tế Việt Nam – Hướng dẫn chẩn đốn và điều trị béo phì 2022

BMI ≥ 35 kg/m2


ADA 2023:
OBESITY MANAGEMENT FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES

Obesity Management for the Treatment of Type 2 Diabetes:
Standards of Care in Diabetes - 2023. Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S128-S139


Can thiệp kiểm sốt cân nặng thường theo sau
bởi tình trạng tăng cân dội ngược
Thay đổi cân nặng (kg)

5
0
–5
–10
Chế độ ăn rất ít calori

Thay đổi chế độ ăn+ liệu pháp thay đổi hành vi

–15

Chế độ ăn rất ít calori+ liệu pháp thay đổi hành vi

Can thiệp
–20

0

1

2

Số năm sau can thiệp
Dữ liệu từ can thiệp chế độ ăn và hành vi
Wadden et al. Ann Intern Med 1993;119:688–93

3

4

5


Các loại thuốc điều trị trong quản lý béo phì
Mode of
action
Orlistat


 

Energy wastage

 

Appetite
reduction

 

Appetite
reduction

Indications

GABA-R
Phentermine/
Topiramate

D/NE
MOP-R
GLP-1R

Phentermine*

Phentermine/topiramate

Naltrexone/bupropion


 

Appetite
reduction

Liraglutide 3.0 mg

 

Appetite
reduction

Naltrexone
Bupropion
Phentermine

Adjunct to diet and physical
activity for chronic weight
management in
a) obesity BMI ≥30 kg/m2
b) overweight BMI ≥27 kg/m2
with comorbidity
Liraglutide 3.0
mg

Pancreatic lipase

GLP-1R


*Approved for short-term use. FDA Drugs: EMA Medicines:
/>
Orlistat


Hiệu quả của một số thuốc giảm cân

Jang Won Son et al.; Diabetes & Metabolism Journal 2020;44(6):802-818.


Medications Approved by the FDA for Obesity

Obesity Management for the Treatment of Type 2 Diabetes:
Standards of Medical Care in Diabetes - 2022. Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S113-S124


FDA chấp thuận GLP1-RA cho béo phì
• FDA Approves Liraglutide (Saxenda) for Weight Loss
• December 23, 2014

• FDA Approves 'Game Changer' Semaglutide for Weight Loss
• June 04, 2021


Tổng hợp, phóng thích, chuyển hóa và tác động của GLP-1
GIP
Giải phóng
hormone
incretin từ
ruột


Thu nhận thức ăn

Bất hoạt GIP
Enzyme DPP-4

Đường
tiêu hóa

Não

GLP-1

Tim
Liver

Nhanh chóng bất
hoạt thành GLP-1 (936)

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Val

Tụy

Ser

 Thèm ăn
 Bảo vệ thần kinh &
chức năng nhận

thức
 Đột quỵ
 Trầm cảm

Glu

Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

Phe

 Cung lượng tim
 Bảo vệ cơ tim
 Tăng huyết áp

 Tổng hợp
glucose
 Hấp thu glucose
 Ly giải lipid
 Viêm
 Tổng hợp FFA

Ile Ala Try Leu Val Lys Gly Arg Gly

FFA, acid béo tự do; GLP-1, Glucagon like peptide-1; GIP, Gastrointestinal peptide; DPP-4, Dipeptidyl peptidase 4
Sharma et al. Biomed Pharmacother. 2018;108:952-962

 Tiết Insulin
 Tiết Glucagon
 Nhạy Insulin
Kích thích tăng sinh tế bào β

Ức chế chết chương trình tế bào β
Tổng hợpInsulin


Liraglutide là một analogue GLP-1 người dùng 1 lần/ngày
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Glu

Val

Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

GLP-1 người nội sinh
T½= ~2 phút

Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

C-16 acid béo
(palmitoyl)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly


Liraglutide
97% amino acid tương đồng với GLP-1 người;
cải thiện PK: kết hợp albumin thơng qua acyl
hóa; hình thành chuỗi heptamer
Hấp thu chậm từ dưới da
Kháng lại DPP-4
Thời gian bán hủy dài ở huyết tương
(T½=13 giờ)

DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; PK, pharmacokinetics; T½, thời gian bán hủy huyết tương
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94


Liraglutide tác động đa yếu tố
Các tác động dược lý của Liraglutide

Não
 Cân5
 Tiêu thụ thức ăn6
 Cảm giác no7,8

Tụy
 Chức năng tế bào Beta1
 Chết chương trình tế bào
Beta1
 Tổng hợp Insulin 1
 Tiết insulin phụ thuộc
glucose1
 Tiết glucagon phụ thuộc

glucose1

Dạ dày
 Trống dạ dày9
Liraglutide

 Nguy cơ tim mạch2
 Tổng hợp acid béo3
 Chức năng cơ tim3
 Huyết áp tâm thu3
 Viêm 4
Tim

 Tạo glucose nội sinh 10
 Nhạy insulin ở gan10
 Khởi đầu tân tạo lipid10
 Ngộ độc lipid 10
 Gan nhiễm mỡ11
Gan

Adapted from Campbell & Drucker. Cell Metab 2013;17:819–37; Pratley & Gilbert. Rev Diabet Stud 2008;5:73–94. Tham khảo đầy đủ ở chú thích; Mehta et al. Obes Sci
Pract. 2017;3(1):3-14


Liraglutide 3.0 mg tác động toàn diện lên
sự thèm ăn
Liraglutide 3.0 mg

Xếp hạng trung bình (mm)


100

Chứng

Chán ăn

Ngon miệng

80
60

*
65.83

*
54.88

40

66.46
51.7
*

20
0

46.43

Cảm giác no từ não


Cảm giác no từ dạ dày

36.52
27.65

Cảm giác đói

*

32.98

PFC

5 tuần điều trị từ 0,6 mg tăng dần mỗi tuần. Xếp hạng là AUC15-300 phút/285 phút được báo cáo như là trung bình FAS LS.
*Có ý nghĩa thống kê p≤0,01 sv chứng. Dữ liệu chung gồm trừ 100 điểm cho đói và PFC.
AUC, diện tích dưới đường cong (area-under-the-curve); FAS, phân tích tồn bộ (full analysis set); LS, bình phương nhỏ nhất (least squares); PFC, tiềm năng tiêu thụ thực phẩm
(prospective food consumption)
Adapted from: van Can et al. Int J Obes 2014;38:784–93


SCALE giai đoạn 3 tổng quan về chương trình phát triển
lâm sàng
Giai đoạn 3a

Giai đoạn 3b

SCALE Béo phì và Tiền ĐTĐ (1839)1
Kiểm soát cân nặng và làm
chậm khởi phát ĐTĐ


Liraglutide 3.0 mg n=2487
Giả dược n=1244

SCALE ĐTĐ (1922)2
Liraglutide 3.0 mg n=423
Kiểm sốt cân nặng ở bệnh
nhân ĐTĐ2

SCALE-Insulin5
Lợi ích lâm sàng của Liraglutide
+ IBT trên bệnh nhân dùng
insulin nền

Liraglutide 3.0 mg + IBT + insulin nền
n=198
Giả dược + IBT + insulin nền
n=198

Liraglutide 1.8 mg n=211
Giả dược n=212

SCALE-IBT6

SCALE Duy trì (1923)3
Ngăn ngừa tăng cân lại

Liraglutide 3.0 mg n=212
Giả dược n=210

Kiểm soát cân nặng với

liraglutide 3.0 mg như là một
liệu pháp kết hợp với IBT

Liraglutide 3.0 mg + IBT
n=142
Giả dược + IBT
n=140

SCALE Ngưng thở lúc ngủ (3970)4
Tác động của liraglutide trên
bệnh nhân béo phì và ngưng
thở lúc ngủ trung bình – nặng

Liraglutide 3.0 mg n=180
Giả dược n=179

1. Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015;373:11–22; 2. Davies et al. JAMA 2015;314:687–99; 3. Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51;
4. Blackman et al. Int J Obes (Lond). 2016;40:1310-9; 5. Garvey et al. Diabetes Care 2020; 43(5): 1085-1093; 6. Wadden et al. Obesity (Silver Spring) 2020; 28(3): 529-536


Tất cả các bài báo về thử nghiệm SCALE giai đoạn 3a
SCALE
Béo phì và Tiền
ĐTĐ
56 tuần

SCALE
Béo phì và Tiền
ĐTĐ
160 tuần


SCALE
ĐTĐ

SCALE
Duy trì

SCALE
Ngưng thở lúc
ngủ

Đường dẫn đến Medical toolbox publication decks (trang thơng tin y khoa bổ sung); hình ảnh PDF liên kết với các bài báo được xuất bản dưới dạng file PDF trong hộp Y Khoa


Tất cả các bài báo về thử nghiệm SCALE giai đoạn 3b
SCALE
Insulin
56 tuần

SCALE
IBT
56 tuần

Đường dẫn đến Medical toolbox publication decks (trang thông tin y khoa bổ sung) (trang thông tin y khoa bổ sung); hình ảnh PDF liên kết với các bài báo được
xuất bản dưới dạng file PDF trong hộp Y Khoa


Cân nặng giảm qua các thử nghiệm giai đoạn 3a
SCALE Béo phì và Tiền ĐTĐ1,2
56 tuần

160 tuần
n=3652
n=2254

Cân nặng giảm cuối thử nghiệm:

-2.6%

-1.9%
-6.1%

SCALE Ngưng thở
lúc ngủ4
32 tuần
n=353

SCALE ĐTĐ3
56 tuần
n=623

Liraglutide 3.0 mg

-2.0%
-6.0%

SCALE Duy trì5
12-tuần chuẩn bị *; 56-tuần;
n=382

Giả dược


-1.6%
-5.7%

Cân nặng giảm giai đoạn
chuẩn bị:
6.0%

-8.0%

-0.2%
-6.2%

Thử nghiệm giai đoạn 3a
Số liệu là trung bình quan sát; giá trị quan sát cuối ở cuối thử nghiệm; N, số người tham gia trong phân tích
*Chế độ ăn ít calorie (tổng năng lượng ăn vào 1200–1400 kcal/ngày)
1. Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015;373:11–22; 2. le Roux CW et al. Lancet. 2017;389:1399–1409; 3. Davies et al. JAMA 2015;314:687–99; 4. Blackman et al. Int
J Obes (Lond) 2016;40:1310–19; 5. Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51


Cân nặng giảm qua các thử nghiệm giai đoạn 3b
SCALE Insulin1
56 tuần
n=396

Cân nặng giảm cuối thử nghiệm:

SCALE IBT2
56 tuần
n=282

Liraglutide 3.0 mg

Giả dược

-1.5%
-5.8%

-4.0%
-7.5%

Thử nghiệm giai đoạn 3b
Số liệu là trung bình quan sát; giá trị quan sát cuối ở cuối thử nghiệm; N, số người tham gia trong phân tích
*Chế độ ăn ít calorie (tổng năng lượng ăn vào 1200–1400 kcal/ngày)
1.. Garvey et al. Diabetes Care 2020; 43(5): 1085-1093; 2. Wadden et al. Obesity (Silver Spring) 2020; 28(3): 529-536


Tóm tắt hiệu quả qua các thử nghiệm giai đoạn 3a
Kết cục hiệu quả then chốt với liraglutide 3.0 mg

SCALE Béo phì và
Tiền ĐTĐ1,2

SCALE
ĐTĐ3

SCALE
Duy trì4

SCALE
Ngưng thở lúc ngủ5


-8.0%

-6.0%

81%

-12.2

thay đổi cân nặng
sau 1 năm

thay đổi cân nặng
sau 56 tuần

duy trì giảm ≥5% cân
nặng sau 1 năm

biến cố p/h
sv. 6.1 với giả dược

80%

-1.3%

6.2%

-5.7%

giảm nguy cơ tiến triển ĐTĐ2

trên 3 năm

thay đổi HbA1c
từ trị số nền

giảm cân thêm với
liraglutide 3.0 mg*

thay đổi cân nặng sau 32 tuần

*Theo sau can thiệp thay đổi lối sống làm giảm ≥5% cân nặng trong khoảng thời gian 12 tuần chuẩn bị
1. Pi-Sunyer et al. N Engl J Med 2015;373:11–22; 2. le Roux et al. Lancet 2017;389:1399–409; 3. Davies et al. JAMA 2015;314:687–99;
4. Wadden et al. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51; 5. Blackman et al. Int J Obes (Lond) 2016;40:1310–19


×