5 lua chon toi uu trong dieu tri DTD tip 2 kem ASCVD BS bao

Lựa chọn tối ưu trong điều trị
bệnh nhân đái tháo đường típ 2
kèm bệnh tim mạch xơ vữa
BS. CKI. Lê Hoàng Bảo
Khoa Nội Tiết - BV Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Bài báo cáo này được tài trợ bởi công ty TNHH dược phẩm Gigamed (nhãn hàng Novo Nordisk)

VN22VZ00200


Tim mạch – nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở
bệnh nhân đái tháo đường
4%

5%

13%
10%

55%

13%

Không ĐTĐ
years

ĐTĐ
ĐTĐ + Bệnh tim mạch

Bệnh tim mạch

Ung thư

Bệnh mạch máu não

Liên quan ĐTĐ

Nhiễm trùng

Khác

Geiss LS Diabetes in America, 2nd edition, NIH publication, 1995, 233-257

years

Tuổi thọ giảm 12 năm ở BN ĐTĐ
có kèm bệnh lý tim mạch
The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314(1):52-60


CAPTURE: 9/10 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch
là bệnh tim mạch do xơ vữa
ĐỘT QUỴ
NHỒI MÁU CƠ TIM

9/10

BỆNH ĐỘNG MẠCH NGOẠI BIÊN

người

BỆNH NHÂN ĐTĐ TÍP 2
CĨ SẴN BỆNH TIM MẠCH LÀ
BỆNH TIM MẠCH XƠ VỮA

Bệnh tim mạch xơ vữa

Thể bệnh tim mạch xơ vữa
Bệnh mạch máu não
Bệnh mạch vành
Bệnh động mạch cảnh
Bệnh động mạch ngoại biên


Cơ chế tác động lên tim mạch của GLP-1 RA và SGLT-2i
SGLT-2i

GLP-1 RA

SGLT-2 inhibitor

 Vasodilation
 Plaque Stability

Glomeruli
Increased
glucose
filtration

Proximal
tubule

 Blood Flow

Distal
tubule

 Smooth muscle proliferation

SGLT-1

Tăng thải glucose qua
nước tiểu

GLP-1R
 Platelet Aggregation

 Inflammation

Cơ chế tác động
•
•
•

Giảm thể tích
Ảnh hưởng huyết động
Chuyển hóa tim

 Endothelial function

Cơ chế tác động

•
•
•

Chống xơ vữa động mạch
Giảm kết tập tiểu cầu
Tác động kháng viêm

GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; SGLT-1, sodium-glucose cotransporter-1
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117–2128; Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311-22; Drucker DJ. Cell Metab 2016;24:15-30; Nauck MA, Meier JJ Lancet Diab Endo 2016;4(12):963-964


Bằng chứng lợi ích tim mạch của GLP-1 RA và SGLT-2i
GLP-1 RECEPTOR AGONISTS

P

SGLT-2 INHIBITORS

P

0.083

Studies

ELIXA (19)
LEADER (13)
SUSTAIN -6 (14)
EXSCEL (15)
HARMONY Outcomes (16)

PIONEER-6 (17)
REWIND (18)

EMPA-REG OUTCOME (20)
CANVAS Program (21,31)
DECLARE TIMI-58 (22)
VERTIS-CV (25)
CREDENCE (30)

Number of patients

56,004

46,969

3-point MACE

0.88 (0.84 - 0.93)

<0.001*

0.90 (0.85 - 0.96)

<0.001

CV mortality

0.88 (0.81 - 0.95)

0.001

0.85 (0.73 - 0.93)

<0.001

Total mortality

0.88 (0.83 - 0.94)

<0.001

0.87 (0.81 - 0.93)

<0.001

Non-fatal MI

0.91 (0.81 - 1.02)

0.092

0.91 (0.81 - 1.02)

0.092

Fatal or non-fatal MI

0.92 (0.86 - 0.99)

0.030**

0.91 (0.84 - 0.99)

0.034

Non-fatal stroke

0.80 (0.69 - 0.92)

0.002

0.98 (0.85 - 1.13)

0.756

Fatal or non-fatal stroke

0.85 (0.77 - 0.94)

0.002

0.98 (0.88 - 1.09)

0.723

Hospitalization for heart failure

0.93 (0.85 - 1.02)

0.123

0.68 (0.61 - 0.76)

<0.001

Mustafa K, Meral K, et al: An updated perspective and pooled analysis of cardiovascular outcome trials of GLP-1 receptor agonists and SGLT-2 inhibitors. Anatol J Cardiol 2021; 25: 61-76 62
DOI:10.14744/AnatolJCardiol.2020.06630
Semaglutide chưa được phê duyệt tại Việt Nam


GLP-1 RA: Cơ chế tác động xoay quanh hiện tượng
xơ vữa động mạch

Sharma A, Verma S. Mechanisms by Which GlucagonLike-Peptide-1 Receptor Agonists and Sodium-Glucose
Cotransporter-2 Inhibitors Reduce Cardiovascular Risk
in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus. Can J Diabetes.
2020 Feb;44(1):93-102


Phân loại GLP-1 RA
Nhóm đồng vận
thụ thể GLP-1
Tác dụng ngắn
Exenatide
BID

Tác dụng dài

Lixisenatide
OD

Liraglutide
OD

Dulaglutide
OW

Albiglutide
OW

Phân tử dựa trên GLP-1 người

eGFR  15 mL/phút/1.73 m2

Phân tử dựa trên exendin

eGFR  30 mL/phút/1.73 m2

Semaglutide
OW

Exenatide
OW

BID, twice daily; GLP-1, glucagon-like peptide-1; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; OD, once daily; OW, once weekly
1.Byetta. Summary of Product Characteristics; 2. Lyxumia. Summary of Product Characteristics; 3. Victoza. Summary of Product Characteristics;
4. Barrington et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:434–438; 5. Bush et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:498–505;
6. Matthews et al. J Clin Endo Metab 2008;93:4810–4817; 7. Novo Nordisk Data on file; 8. Fineman et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:65–74.

Semaglutide chưa được phê duyệt sử dụng tại Việt Nam

Bút tiêm GLP-1 RA

Semaglutide chưa được phê duyệt sử dụng tại Việt Nam

Nauck MA, et al. Mol Metab. 2021 Apr;46:101102
Nauck MA, et al. Mol Metab. 2021 Apr;46:101102


Liraglutide: Giảm đường huyết không kém insulin nền
LEAD-5
Ban đầu (%)
N:

Q1
7.2
61

Q2
7.1
63

7.9 7.9
55 69

Q3
8.5
49

Liều glargine vẫn được tăng tương ứng theo mức HbA1C ban
đầu nhằm loại bỏ yếu tố nhiễu do insulin chưa đủ liều

Q4
8.6
44

9.5
59

9.4
49
100

0
Tỉ lệ bệnh nhân (%)

Thay đổi HbA1c so với ban đầu (%)

80
-0.5

-0.5
-1

-1.5

-0.9

-1.1

-0.9
-1.4

-1.2

-2

-2.5

53

46

40
20

-1.5

0

-1.8
HbA1c
ban đầu (%)
Liraglutide

60

8.3

8.2

Glargine*

Russell-Jones et al. Diabetologia 2009


Liraglutide: Giảm huyết áp
Monotherapy
LEAD 3

SU
combination
LEAD 1

Met
combination
LEAD 2

Met + TZD
combination
LEAD 4

Met + SU
combination
LEAD 5

1

Change in SBP (mmHg)

0

0.4

0.5

-0.7

-1

-0.9

-2
-3
-4
-5

-2.1
-2.8
*

-3.6
*

-2.3
*

-2.6

-0.9
-2.8
-4.0
*

-6
-7

-6.6
***
Liraglutide 1.2 mg

Liraglutide 1.8 mg

Glimepiride

-5.5
**

Rosiglitazone

Glargine

***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baseline
Data originally presented as Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16.


Liraglutide: Giảm lipid khi đói
Total cholesterol

LDL-C

††

Triglycerides

††

***
***

**
***
**

LEAD 1–6: meta-analysis
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.0001; all vs baseline; † is used instead of * to indicate a significant increase from baseline
LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; T2DM, type 2 diabetes
Fonseca et al. Presented at International Diabetes Federation 2011; poster P-1355


Liraglutide: Giảm tổng lượng mỡ tạng
Thay đổi mỡ cơ thể DEXA SCAN

2
1
0
–1

–4

−1.6‡
(–1.1*)

Subcutaneous
+3

5
0
5
–10

−5
–15

–2
–3

Visceral

10

+1.1
(+0.4)
Change in Fat (%)

Change in Body Fat [kg (%)]

3

Mỡ tạng vs mỡ dưới da CT SCAN

−8†

−9‡

–20

−2.4‡
(–1.2*)

Liraglutide 1.2 mg + MET

–25

Liraglutide 1.8 mg + MET

Data are mean ± SE; *p<0.05; †p<0.001; ‡p<0.0001 vs glimepiride + MET; n=160
CT, computed tomography; DEXA, dual energy X-ray absorptiometry; MET, metformin; SE, standard error; SU, sulphonylurea
Jendle J et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:1163−1172

−16*
−17*
Glimepiride + MET


CVOT của GLP-1 RA: Đa số bệnh nhân có
bệnh tim mạch xơ vữa
Lixisenatide

Liraglutide

Semaglutide

Exenatide wk

Albiglutide

Dulaglutide
REWIND

•
•

Semaglutide chưa được phê duyệt sử dụng tại Việt Nam

Established
CVD: 31% of
patients
Median
exposure: 5.4
years

N Engl J Med 2015;373:2247-57, N Engl J Med 2016;375:311-22, N Engl J Med 2017; 377:1228-1239,
N Engl J Med 2016; 375:1834-1844, Lancet. 2018 Oct 27;392(10157):1519-1529


LEADER: GLP-1 RA so với placebo ở bệnh nhân
đái tháo đường típ 2 có bệnh tim mạch xơ vữa
9340

BỆNH NHÂN

Giả dược

• Mù đơi
• 2 tuần dùng giả dược
trước khi vào nghiên
cứu

2 tuần
Sàng lọc

Liraglutide 0.6–1.8 mg OD +
chăm sóc tiêu chuẩn

Theo dõi
an tồn

Giả dược + chăm sóc tiêu
chuẩn

Theo dõi
an tồn

Theo dõi 3.5–5 năm

LEADER
• Thời gian DÀI
• Cỡ mẫu LỚN
• Phổ bệnh nhân RỘNG

30 ngày

Chọn ngẫu nhiên (1:1)

Kết thúc điều trị

Tiêu chuẩn chọn mẫu

Thời điểm xuất hiện biến cố đầu tiên của MACE bao gồm

Hoặc
Trên ≥60 tuổi và có các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch

TIÊU CHÍ CHÍNH

3.5-5 NĂM

T2DM, HbA1c ≥7.0%
Khơng dùng thuốc đái tháo đường; dùng thuốc ĐTĐ dạng uống và/
hoặc basal/premix insulin
Trên ≥50 tuổi và ước tính có bệnh tim mạch hoặc suy thận mãn

97%
Tỷ lệ cao hoàn thành
nghiên cứu
Tử vong tim
mạch

Nhồi máu

cơ tim không tử
vong

Đột quỵ không
tử vong

Statistically evaluated for
noninferiority and superiority


LEADER: Giảm 13% biến cố tim mạch chính
ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm nguy cơ tim mạch cao
Bệnh nhân có 1 biến cố (%)

20

13%

Liraglutide

Giả dược

15

10
HR=0.87
95% CI (0.78;0.97)
p<0.001 for non - inferiority
p=0.01 for superiority

5

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

Thời gian từ lúc phân nhóm ngẫu nhiên (tháng)
Số BN nguy cơ
Liraglutide
Giả dược

4668
4672

4641
4648

4599
4601

4558
4546

4505
4479

4445
4407

4382
4338

4322
4267

1723
1709

484
465

*High cardiovascular risk was defined as ≥50 years with at least 1coexisting cardiovascular condition or ≥60 years with at least 1 cardiovascular risk factor as determined by the investigator.
1. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:311–22.

LEADER: Giảm 22% tử vong tim mạch
ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm nguy cơ tim mạch cao
Bệnh nhân có 1 biến cố (%)

20

Giả dược

15

Liraglutide

10
HR=0.78
95% CI (0.66 ; 0.93)
p=0.007

5

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

Thời gian từ lúc phân nhóm ngẫu nhiên (tháng)
Số BN nguy cơ
Liraglutide
Giả dược

4668
4672

4641
4648

4599
4601

4558
4546

4505
4479

4445
4407

4382
4338

4322
4267

1723
1709

484
465

*High cardiovascular risk was defined as ≥50 years with at least 1coexisting cardiovascular condition or ≥60 years with at least 1 cardiovascular risk factor as determined by the investigator.
1. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:311–22.


LEADER: Tử vong do mọi nguyên nhân
Liraglutide
Hazard ratio
(95% CI)

p-value

Số bệnh nhân

N

%

4668

100.0

Giả dược
R

N

%

4672

100.0

R

Tử vong do mọi nguyên nhân

0.85 (0.74 ; 0.97)

0.02

381

8.2

2.1

447

9.6

2.5

Tử vong tim mạch

0.78 (0.66 ; 0.93)

0.007

219

4.7

1.2

278

6.0

1.6

Tử vong không do tim mạch

0.95 (0.76 ; 1.18)

0.66

162

3.5

0.9

169

3.6

1.0

Hazard ratio (95% CI)
Favours Liraglutide

Favours Placebo
Hazard ratios and p-values were estimated with the use of a Cox proportional-hazards model with treatment as a covariate. %, percentage of group; CI, confidence interval; CV,
cardiovascular; HR, hazard ratio; N, number of patients; R, incidence rate per 100 patient-years of exposure.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.


LEADER: Biến chứng vi mạch
Liraglutide (N=4668)
N

%

Placebo (N=4672)

R

N

%

HR

95% CI

p-value

R

Nhâp viện do đau thắt ngực
không ổn định

122

2.6

0.7

124

2.7

0.7

0.98

0.76 ; 1.26

0.87

Nhập viện do suy tim

218

4.7

1.2

248

5.3

1.4

0.87

0.73 ; 1.05

0.14

Biến cố mạch máu nhỏ

355

7.6

2.0

416

8.9

2.3

0.84

0.73 ; 0.97

0.02

Bệnh võng mạc

106

2.3

0.6

92

2.0

0.5

1.15

0.87 ; 1.52

0.33

Bệnh thận

268

5.7

1.5

337

7.2

1.9

0.78

0.67 ; 0.92

0.003

Hazard ratios and p-values estimated using a Cox proportional-hazards model with treatment as a covariate.
%, percentage of group; CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; N, number of patients; R, incidence rate per 100 patient-years of observation; UAP, unstable angina pectoris.
Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.

LEADER: Bước ngoặt trong điều trị đái tháo đường típ 2
Kêt quả thống nhất trên tất cả các
tiêu chí đánh giá

↓22%

nguy cơ bệnh thận*

↓15%

01

LEADER
ĐÃ CHỨNG MINH
GIẢM TỶ LỆ
TỬ VONG1

02

nguy cơ tử vong
do mọi nguyên nhân*

07

03

↓ 22%
06

05

nguy cơ tử vong
do tim mạch*

cơ
↓31% nguy
hạ đường huyết nặng*

Giảm nguy cơ các biến cố tim mạch không
phụ thuộc đến đặc điểm ban đầu của bệnh nhân.

04

↓13%
*so với giả dược

†MACE: Major Adverse Cardiovascular Events

MACE*†

1. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:311–22.


Khi bệnh tim mạch xơ vữa là vấn đề nổi trội

Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S144–S174


Chỉ có 3 GLP-1 RA mang lại lợi ích trên BTMXV
Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S144–S174

Sử dụng thuốc ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2
kèm bệnh tim mạch xơ vữa
5006 bệnh nhân
2016-2018
119 trung tâm
118 bác sĩ (46% CK tim mạch)

Arnold SV, et al; Circulation. 2019;140(7): 618-620


Tỷ lệ sử dụng GLP-1 RA bởi bác sĩ chuyên khoa

33%

29%

16%

17.5%

4.5%

Vaduganathan M, Patel RB, Singh A, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73 (12):1596-1598


GLP-1 RA: Lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân đái tháo đường
típ 2 kèm bệnh tim mạch xơ vữa

Drucker DJ. The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2016;24(1):15-30.


Quý đồng nghiệp có chỉ định GLP-1 RA khi gặp bệnh nhân
đái tháo đường típ 2 kèm bệnh tim mạch xơ vữa?