Dự Phòng Đột Quỵ An Toàn Và Hiệu Quả Cho Bệnh Nhân Rung Nhĩ

Dự Phịng Đột Quỵ An Tồn Và Hiệu Quả 
Cho Bệnh Nhân Rung Nhĩ

GS TS BS VÕ THÀNH NHÂN
ĐH Y Dược – BV Vinmec Central Park – LC Hội Tim Mạch Can Thiệp
TP Hồ Chí Minh
MA-M_RIV-VN-0295


Nội dung






Vai trò của NOAC trong dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ
Đánh giá những nguy cơ chảy máu sẵn có để có biện pháp giảm thiểu nguy
cơ chảy máu
Đảm bảo những tạng quan trọng của bệnh nhân được bảo vệ, tránh những
tác động có hại của điều trị
Giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị
Kết luận


Khái niệm “an toàn” hiểu như thế nào với BN rung nhĩ?
Giúp bệnh nhân
giảm nguy cơ
đột quỵ

Đánh giá những nguy

cơ chảy máu sẵn có để
có biện pháp giảm
thiểu nguy cơ chảy
máu

Giúp bệnh nhân
tuân thủ điều trị

Đảm bảo những tạng quan
trọng của bệnh nhân được
bảo vệ, tránh những tác
động có hại của điều trị.


Giúp bệnh nhân giảm nguy cơ đột quỵ


Khái niệm “an toàn” hiểu như thế nào với BN rung nhĩ?
Giúp bệnh nhân
giảm nguy cơ
đột quỵ

Đánh giá những nguy
cơ chảy máu sẵn có để
có biện pháp giảm
thiểu nguy cơ chảy
máu

Giúp bệnh nhân
tuân thủ điều trị

Đảm bảo những tạng quan
trọng của bệnh nhân được
bảo vệ, tránh những tác
động có hại của điều trị.


Dữ liệu lâm sàng của các thuốc NOAC trên BN Rung nhĩ


Bằng chứng cho khuyến cáo ưu tiên NOAC hơn VKAs

Đột quỵ & tắc mạch hệ thống

Các kết cục khác
Lưu ý: Không thể so sánh trực tiếp giữa các thuốc NOAC

Ruff CT et al. Lancet 2014;383:955-962


Lựa chọn thuốc kháng đơng có vai trò quan trọng…
…in a prespecified analysis of phase 3 studies, NOACs reduce stroke and
systemic embolism vs VKAs in patients with AF without increasing overall
major bleeding risk (…and reducing ICH)
Stroke or SE events subgroups

Ruff CT et al. Lancet 2014;383:955–962.

Major bleeding subgroups

The image part with relationship ID rId10 was not found in the file.

RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE and ENGAGE AF-TIMI 48 (n=71683)
Phân tích gộp 4  thử nghiệm của Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban and Edoxaban
Đột quỵ và tắc mạch hệ thống

Xuất huyết nặng

Lưu ý: Không thể so sánh trực tiếp các NOACs với nhau!
Ruff CT et al. Lancet 2014;383:955-962


Những ưu điểm quan trọng liên quan đến cách dùng
của NOAC so với VKAs1–7
Khởi phát tác
dụng nhanh
Hiệu lực kháng đông
tiên đốn được

Ít tốn phí/thời gian
xét nghiệm
Giảm chi phí liên quan

Giảm bớt nhiều tương tác với
thức ăn và các thuốc khác
Liều dùng cố
định, đơn giản

Ít ảnh hưởng đến cuộc

sống của bệnh nhân
Nâng cao chất
lượng sống

Không cần theo dõi xét
nghiệm đông máu

Nâng cao tuân trị
Cải thiện lợi íchnguy cơ

1. Ansell J et al. Chest 2004;126(3):204S-233S; 2. Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007;45(6):335-344; 3. Mueck W et al.
Clin Pharmacokinet. 2008;47(3):203-216; 4. Mueck W et al. Thromb Haemost. 2008;100(3):453-461; 5. Raghavan N et al. Drug Metab Dispos.
2009;37(1):74-81; 6. Shantsila E, Lip GY. Curr Opin Investig Drugs 2008;9(9):1020-1033; 7. Ageno W et al. Chest 2012;141(2):e44S-e88S


ROCKET AF: Thử nghiệm với đối tượng bệnh nhân rung nhĩ nguy cơ đột
quỵ cũng như chảy máu cao hơn các thử nghiệm pha III còn lại của NOAC
HAS-BLED and CHADS2 scores patient distribution
ROCKET AF1,2
Rivaroxaban

HAS-BLED
0–2
≤1
2
3–6

CHADS2

≤1

2
3–6

RE-LY3,4
Dabigatran*

8%

10%

ARISTOTLE5,6
Apixaban
23%

41%

30%

ENGAGE AF7,8
Edoxaban

46%

54%

63%
36%

90%

13%

87%

33%

33%

34%

35%

23%

30%

36%

77%

NOT INTENDED FOR DIRECT COMPARISON. NO HEAD-TO-HEAD DATA AVAILABLE
Due to rounding, percentages may not total 100%. The percentage of patients in the RE-LY and ENGAGE AF trials with a HAS-BLED score of 0–1 and 2 were not reported; *The
CHADS2 scores of percentage of patients in RE-LY are for 110 mg dabigatran
1. Piccini JP et al, Eur Heart J 2014;35;1873–1880; 2. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 3. Eikelboom JW et al, J Am Coll Cardiol 2013;62:900–908;
4. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 5. Lopes RD et al, Lancet 2012;380;1749–1758; 6. Granger CB et al, N Engl J Med 2011;365:981–992;
7. Kato ET et al, J Am Heart Assoc 2016;5:e003432; 8. Giugliano RP et al, N Engl J Med 2013;369:2093–2104


ROCKET AF: Rivaroxaban có hiệu quả phịng ngừa đột quỵ, đồng thời ít
chảy máu tạng trọng yếu và ít tử vong xuất huyết hơn warfarin.

Tiêu chí hiệu quả chính: Đột quỵ, thun tắc
mạch hệ thống*

Tiêu chí an tồn: Xuất huyết nặng hoặc
khơng nặng có liên quan lâm sàng‡
4

Rivaroxaban 20 mg OD†

Warfarin
4
Rivaroxaban
20 mg OD†

3
2
1

HR=0.88 (95% CI 0.75–1.03)
p<0.001 (non-inferiority)
p=0.12 (superiority)

0

Event rate/100 patient year

Cumulative event rate (%)

5

Warfarin
3

2

HR 0.69
(95% CI 0.53–0.91)
p=0.007

31%
1

1.2

HR 0.67
(95% CI 0.47–0.93)
p=0.02

RRR

33%
RRR

0.8

0.7

120

240

360

480

600

720

840

50%
RRR

0.5

0.5
0.2

0

0

HR 0.50
(95% CI 0.31–0.79)
p=0.003

Critical organ bleeding

.

*ITT analysis (including on- and off-treatment events). †15 mg OD if creatinine clearance was between 30 and 49 mL/min.
‡Safety on-treatment analysis: No significant difference in major or non major clinical relevant bleeding betweer 2 arms
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

ICH

Fatal bleeding


Lựa chọn đúng liều cho BN rung nhĩ dự phòng đột quỵ với
NOAC

The most
simple rule
Hindricks G et al. Eur Heart J 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.


Đánh giá những nguy cơ chảy máu sẵn có để có biện pháp
giảm thiểu nguy cơ chảy máu


Khái niệm “an toàn” hiểu như thế nào với bệnh nhân rung
nhĩ?
Giúp bệnh nhân
giảm nguy cơ
đột quỵ

Đánh giá những nguy
cơ chảy máu sẵn có để
có biện pháp giảm

thiểu nguy cơ chảy
máu

Giúp bệnh nhân
tuân thủ điều trị

Đảm bảo những tạng quan
trọng của bệnh nhân được
bảo vệ, tránh những tác
động có hại của điều trị.


Đánh giá bệnh nhân khi dùng thuốc kháng đông đường uống
 Đánh giá nguy cơ huyết khối
 Đánh giá nguy cơ chảy máu
Cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc
kháng đông trên mỗi bệnh nhân

Risk of
Bleeding

Risk of
Stroke or VTE

Phương án đánh giá mức độ chảy máu, xét nghiệm và hướng xử trí


Bệnh nhân rung nhĩ trong ROCKET AF có nguy cơ đột quỵ cao hơn
bệnh nhân trong các nghiên cứu pha III của các NOAC khác
Phân bố điểm CHADS2

ROCKET AF1
rivaroxaban

RE-LY2
dabigatran

ENGAGE AF4
edoxaban

ARISTOTLE3
apixaban

13%
32%

36%
87%

36%

47%

30%

32%

CHADS2 score

34%

≤1

2

3–6

1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 3. Granger CB et al, N Engl J Med
2011;365:981–992;
4. FDA Briefing Information for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee. />oryCommittee/UCM420704.pdf [accessed 2 Nov 2018]

53%


Bệnh nhân rung nhĩ trong ROCKET AF có nguy cơ xuất huyết cao hơn
bệnh nhân trong các nghiên cứu pha III của các NOAC khác
Phân bố điểm HAS-BLED
ROCKET AF1

RE-LY2

rivaroxaban

dabigatran

8%

ARISTOTLE3
apixaban

ENGAGE AF4

edoxaban

10%
23%
41%

30%
63%
90%

HAS-BLED score

36%

≤1

2

3–6

The percentage of patients in RE-LY and ENGAGE AF with HAS-BLED 0–1 and HAS-BLED=2 were not reported
1. Piccini JP et al, Eur Heart J 2014;35;1873–1880; 2. Eikelboom JW et al, J Am Coll Cardiol 2013;62:900–908;
3. Lopes RD et al, Lancet 2012;380;1749–1758; 4. Kato ET et al, J Am Heart Assoc 2016;5:e003432

46%

44%


ROCKET AF: Rivaroxaban giảm có ý nghĩa những biến

cố xuất huyết nghiêm trọng so với warfarin
Rivaroxaban
(N=7,111)
n (%/year)

Warfarin
(N=7,125)
n (%/year)

Hazard ratio
(95% CI)

1,475 (14.9)

1,449 (14.5)

1.03 (0.96–1.11)

Major bleeding

395 (3.6)

386 (3.4)

1.04 (0.90–1.20)

Haemoglobin drop (≥2 g/dL)

305 (2.8)

254 (2.3)

1.22 (1.03–1.44)*

Transfusion

183 (1.6)

149 (1.3)

1.25 (1.01–1.55)*

Critical organ bleeding

91 (0.8)

133 (1.2)

0.69 (0.53–0.91)*

Intracranial haemorrhage

55 (0.5)

84 (0.7)

0.67 (0.47–0.93)*

Fatal bleeding

27 (0.2)

55 (0.5)

0.50 (0.31–0.79)*

1,185 (11.8)

1,151 (11.4)

1.04 (0.96–1.13)

Parameter
Principal safety endpoint†

Non-major clinically
relevant bleeding
†Major

bleeding and non-major clinically relevant bleeding;
*Statistically significant, p<0.05
Safety population on-treatment analysis
Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891

0.2

0.5
1
2
Favours Favours

rivaroxaban warfarin

5


Phân tích gộp XANTUS: Theo dõi >11,000 bệnh nhân
điều trị với rivaroxaban trên toàn cầu.
XANTUS
Europe, Israel and Canada

XANTUS-EL
Middle East, Eastern Europe,
Africa and Latin America

XANAP
Asia Pacific

XANTUS
XANTUS-EL
XANAP



Phân tích gộp XANTUS: chương trình theo dõi tiến cứu, phân tích an tồn hiệu quả của
rivaroxaban, sử dụng để phòng ngừa đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ.



Phân tích gộp của 3 nghiên cứu quan sát tiến cứu, đa trung tâm, với cỡ mẫu tổng cộng
>11,000 bệnh nhân từ 47 quốc gia & vùng lãnh thổ.

Kirchhof P et al. presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691


XANTUS và RE-LY có đặc điểm dân số khá tương đồng


XANTUS và RE-LY có đặc điểm dân số khá tương đồng


Hồ sơ an toàn của Rivaroxaban được khẳng định qua
nhiều nghiên cứu thế giới thực
NC lâm sàng
ngẫu nhiên
ROCKET AF1*
n=7111

3.6%
Tỉ lệ xuất huyết
nặng / năm
Điểm CHADS2
trung bình

3.5

NC quan sát
NC sổ bộ
NC dữ liệu
NC quan sát
tiến cứu Châu Á

tiến cứu
hồi cứu
tiến cứu
Dresden NOAC2# US DoD PMSS3‡ XANTUS pooled*4 XANAP6*
n=2273
n=1200
n=27,467
n=11,121

3.0%

2.4

2.9%

2.2§

1.7%

1.5%

2.0

2.3

Kết quả khơng nhằm mục đích so sánh trực tiếp
*Major bleeding definition according to ISTH; #modified ISTH definition (additionally included surgical revision from bleeding);
‡major bleeding defined by the Cunningham algorithm5; §No major bleeding cohort (representative of >98% of the patient population)
1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Hecker J et al, Thromb Haemost 2016;115(5):939-49;
3. Tamayo S et al, Clin Cardiol 2015;38:63–68; 4. Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691;

5. Cunningham A et al, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:560–566
6. Kim JH et al, Presented at the 9th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session (APHRS) 2016


Xuất huyết tiêu hóa khi điều trị với rivaroxaban
NC lâm sàng
ngẫu nhiên
ROCKET AF1,2*
n=7111

NC quan sát
tiến cứu
XANTUS pooled4*
n=11,121

NC sổ bộ
tiến cứu
Dresden NOAC3#
n=1204

6.3
Tỷ lệ xuất huyết tiêu
hóa/100 BN-năm

Điểm CHADS2 trung bình

2.0

3.5

3.0

1.2‡
2.4

2.1

0.7
2.0

Kết quả khơng nhằm mục đích so sánh trực tiếp
*Secondary endpoint. Primary safety endpoint: major bleeding and clinically relevant non-major bleeding. Major bleeding definition according to ISTH; #Modified ISTH
definition (additionally included surgical revision from bleeding); ‡Incidence proportion, calculated based on 38 patients experiencing a GI major bleed out of 70 patients
with major bleeding (~38.5%) and extrapolating from the major bleeding rate of 3.0 to give the proportion of 1.2%
1. Patel MR et al. N Engl J Med 2011:365:883–891; 2. Breithardt G et al, Eur Heart J 2014;35:3377-3385; 3. Hecker J et al, Thromb Haemost 2016:115:939–949;
4. Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691


Đảm bảo những tạng quan trọng của bệnh nhân được bảo vệ,
tránh những tác động có hại của điều trị