thuốc kháng histamin

THUOÁC KHAÙNG
HISTAMIN H1
NGUỒN GỐC VÀ ĐỊNH NGHĨA
Histamin
Histidin Histamin
Histidin decarboxylase
Pirydoxin phosphate
Thường kết hợp protein/mô > không hoạt tính
Chỉ giải phóng khi có phản ứng kháng nguyên - kháng thể
Gắn với receptor chuyên biệt (H
1
, H
2
, H
3
) gây ra :
ƒ Co cơ trơn khí quản, hệ tiêu hóa
ƒ  huyết áp, giãn thành mao quản,  tính thấm
thành mao mạch
ƒ  bài tiết dòch vò, nước bọt, nước mắt
CÁC ANTI-HISTAMINE
Anti-H
1

† Giãn cơ trơn khí phế quản
† Giảm tính thấm mao mạch
† Không gây giảm tiết dòch vò
Anti-H
2

Giảm tiết H

+
trong dạ dày
Cơ chế tác động
Đối kháng tương tranh thuận nghòch tại các receptor
LIÊN QUAN CẤU TRÚC & TÁC ĐỘNG DƯC LỰC
A
Ar
Ar
X
(CH
2
)n
C C N
R
R
A : -CH
2
, -NH
2
, -O-, -CH
2
O hay không có
n = 0 hay 1
Ar : nhân thơm hay dò vòng
R : alkyl (thường là methyl)
X : O (ethanolamin), C (alkylamin), N (ethylendiamin,
piperazin hay piperidin)
LIÊN QUAN CẤU TRÚC & TÁC ĐỘNG DƯC LỰC
 N cuối mạch là N bậc III
 Mạch C dài hơn 2 hay phân nhánh : giảm TD

 Thế Cl, Br hay F vào para nhân thơm : tăng TD
F > Br > Cl > H
N
S
R
R'
10
R = -CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
: kháng H
1
R = -CH
2
CH
2
N(C
2
H
5
)
2
: anti-parkinson
R = -(CH
2

)
2
CH
2
N(CH
3
)
2
: an thần
PHÂN LOẠI
2- Nhóm cyclizin
 Anti-H
1
: cyclizin, clocyclizin, buclizin, clocinizin, cetirizin
 Chóng mặt, giãn ốc tiền đình : cinnarizin, flunarizin
 Say tàu xe : meclozin
 An thần kinh : hydroxyzin
 Giãn mạch, tăng O
2
động mạch : almitrin
1- Nhóm ethylendiamin
Pyrilamin, tripelenamin, phenbenzamin, antazolin,
mepiramin, cloropyramin, methapyrilen, histapyrrodin
PHAN LOAẽI
3- Nhoựm aminoethanol
Diphenhydramin HCl, diphenhydramin diacephyllinat,
clemastin, dimenhydrinat, orphenadrin, carbinoxamin,
doxylamin
Theỏ heọ 1
Theỏ heọ 2

Terfenadin, fexofenadin
PHAN LOAẽI
4- Nhoựm propylamin
Pheniramin maleat, dexclopheniramin maleat
clopheniramin maleat, brompheniramin maleat
triprolidin hydroclorid
5- Nhoựm daón chaỏt benzimidazol
Astemizol, oxatomid
PHÂN LOẠI

6- Nhóm dẫn chất phenothiazin
o Các phenothiazin nhóm dimethylamino-ethyl
Promethazin, thiazinamium mesylat, dimetothiazin
acepromethazin
o Các phenothiazin nhóm dimethylamino-propyl
Acepromazin, oxomemazin
o Các dẫn chất khác
Thiethylbenrazin, mequitazin
PHAN LOAẽI

7- Nhoựm tricyclic
Pimethixen, pizotifen, ketotifen
Ciproheptadin, loratatin, azatadin
Nhoựm ethylendiamin : tỡm ra ủau tieõn
O
O
CH
2
N
O(CH

2
)
2
N(C
2
H
5
)
2
CH (CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
NH (CH
2
)
2
N(C
2
H
5
)
2
933F
929F
Nhoựm propylamin

Nhoựm ethylendiamin
Piperoxan
Nhoựm aminoethanol
NHOÙM ETHYLENDIAMIN
N
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
CH
2
Phenbenzamin
Antergan (1942)
N
CH
2
CH
2
CH
2
Histapyrrodin
Domistan
N
N
N
CH

2
CH
2
N(CH
3
)
2
CH
2
Tripelenamin
Pyribenzamin (1946)
N
CH
2
NCH
3
Bamipin
Taumadrin
N
N
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
CH
2

OCH
3
Mepyramin
Neoantergan (1972)
N
S
CH
2
CHN(CH
3
)
2
CH
3
Promethazin
Phenergan
(Nhoùm phenothiazin)
N
NH
N
CH
2
CH
2
Antazolin
Antistin (1948)
N N CH
3
N N CH
3

Nhoùm cyclizin
NHOÙM ETHYLENDIAMIN
N
N
CH
2
CH
2
CH
2
Ar
N
CH
3
CH
3
Ar
OCH
3
Cl
S
S
DCI
Tripelenamin
Mepyramin
Cloropyramin
Methapyrilen
Thenyldiamin
NHOÙM CYCLIZIN

CH
X
Y
N N R
NHHN
+
ClCOOEt
HN N CCOOEt
Ar
CH
Ar
Cl
1- OH
N N CCOOEt
Ar
CH
Ar
N NH
Ar
CH
Ar
RX
N N R
Ar
CH
Ar
NaNH
2
2- 2H , decarboxyl
Ñieàu cheá

NHÓM CYCLIZIN / CETIRIZIN

Cl
CH N N
O COOH
C
21
H
25
ClN
2
O
3
.2HCl
Là chất chuyển hóa có hoạt tính của hydroxizin
Có tính H
1
RA (H
1
Receptor Antagonist)
Có ái lực trên H
1
> hydroxyzin
Hiệu quả > astemizol trong bệnh
ƒ Mề đay tự phát
ƒ Viêm mũi kinh niên quanh năm
ƒ Dò ứng theo mùa
Đáp ứng điều trò > terfenadin
Hiệu quả hơn
Ít tác dụng phụ hơn

Cải thiện triệu chứng sau 3 - 6 tuần điều trò
NHÓM CYCLIZIN / CETIRIZIN

Bắt đầu xin FDA chấp thuận 02/1995
FDA xét duyệt 04/1995 cho điều trò
† Viêm mũi dò ứng
† Mề đay kinh niên
FDA approved 8/12/1995
Europe chấp thuận dùng trong
† Dò ứng theo mùa
† Mề đay
NHÓM CYCLIZIN / CETIRIZIN

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Áùi lực cao trên receptor H
1
Ái lực thấp hơn terfenadin và hydroxyzin trên
ƒ Kênh Calci
ƒ -adrenergic
ƒ D
2
-Dopamin
ƒ 5-HT
2
Serotonin
ƒ Muscarinic receptor
ÍT TÁC DỤNG PHỤ HƠN
Phản ứng viêm liên quan đến nhiều yếu tố trung gian
Giải phóng histamin từ mast cell (dưỡng bào)
Pha kế tiếp liên quan đến nhiều tế bào khác

Nguyên bào sợi (fibroblasts)
Tế bào biểu mô (epithelial cells)
Bạch cầu trung tính (neutrophils)
Bạch cầu ưa eosine (eosinophils) >  Ig-E
Thực bào, tiểu cầu, lymphocytes
CETIRIZIN TÁC ĐỘNG
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Không làm giảm triệu chứng ngứa
Do nhóm COOH- ít thân dầu
Ít tác động lên CNS
Ít tác dụng phụ hơn, ít gây buồn ngủ (liều điều trò)
Làm giảm prostaglandin D
2

Giảm leucotrien C
4
Ngăn cản di chuyển của BC trung tính vào Ig-E
Ngăn cản BC ưa eosine vào màng nhày mũi của BN dò ứng
Ức chế PAF (platelet Activating Factor)
DƯC ĐỘNG HỌC
Dùng đường uống
Tác động kéo dài
Không ảnh hưởng bởi thức ăn
Nồng độ CNS < 10% so với pic trong huyết thanh
C
max
ở người khoẻ mạnh : # 1h
C
max

dài hơn ở trẻ con 2 - 4 tuổi
C
max
ở BN suy thận # 2hrs
Chưa có dữ liệu về số lượng thuốc qua sữa mẹ
Ít bò chuyển hóa
Liều 10mg : 60% bò đào thải trong 24hrs (80% không CH)
Đào thải 70% qua nước tiểu, 10% qua phân
T
1/2
: 6,5 - 10hrs
T
1/2
ở BN suy thận : 20hrs
Thẩm phân máu loại được # 10% cetirizin

CHỈ ĐỊNH
† Viêm mũi dò ứng
† Hen suyễn
† Viêm da dò ứng
† Mề đay
† Viêm mũi dò ứng theo mùa
LIỀU LƯNG
Người lớn và trẻ em > 12 tuổi
5 - 10mg, PO, ngày 1 lần
Trẻ em 6 - 11 tuổi
5 - 10mg, PO, ngày 1 lần
Bệnh nhân suy thận
CrCl > 31mg/min : không cần chỉnh liều
CrCl < 31ml/min : 5 mg/ngày

Nếu BN thẩm phân máu : 5mg/ngày
Bệnh nhân suy gan
5mg/ngày
CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG
Có thai (category B)
Cho con bú
Người lớn tuổi ( > 77 tuổi)
Bệnh lý gan
Suy thận
TƯƠNG TÁC THUỐC
Barbiturates
Benzodiazepin
Ethanol
H
1
-blockers
Opiate agonists
Tricyclic antidepressants
Không ảnh hưởng lên ECG và các hoạt động của tim