ĐẶC TÍNH CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC GIẢM ĐAU DẠNG THUỐC PHIỆN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG
KHOA CÔNG NGHỆ HÓA THỰC PHẨM
CHỦ ĐỀ: ĐẶC TÍNH CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ
CỦA THUỐC GIẢM ĐAU DẠNG THUỐC PHIỆN

GVHD : TS. TRẦN NGỌC QUYỂN
SVTT : BÙI THỊ THÙY LINH
NGUYỄN VĂN MẨN
BÙI THỊ DIỄM MI
NGUYỄN HOÀI NAM
PHẠM NGỌC NAM
NGUYỄN THỊ HẰNG NGA
A. TỔNG QUAN
I. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC GIẢM ĐAU
II. SƠ LƢỢC THUỐC GIẢM ĐAU DẠNG THUỐC PHIỆN
III. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG
B. THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN
I. ĐẶC TÍNH CẤU TRÚC
1. ĐẶC TÍNH
2. LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG
3. RECEPTOR CỦA MORPHIN
II. TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ
1. DƢỢC ĐỘNG HỌC
2. TÁC DỤNG
3. TÁC DỤNG PHỤ
4. ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ

MỤC LỤC
A.TỔNG QUAN
I. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC GIẢM ĐAU:
 Đau là một cơ chế bảo vệ cơ thể. Cảm giác đau xuất hiện tại

một vị trí nào đó khi bị tổn thƣơng, tạo nên một đáp ứng
nhằm loại trừ tác nhân gây đau.
 Các nguyên nhân gây đau của cơ thể:
 Đau do co hẹp mạch máu.
 Đau do co cơ hệ thống tiêu hóa.
 Đau do cơ thể giải phóng ra oligopeptit lạ hoặc prostaglatin
E
1
, E
2
.
 Phân loại các nhóm thuốc giảm đau:
 Thuốc giảm đau mạnh (gây nghiện),
 Thuốc giảm đau, hạ nhiệt.
 Thuốc giảm đau chống viêm.



II. SƠ LƢỢC VỀ THUỐC GIẢM ĐAU DẠNG THUỐC PHIỆN:
 Thuốc giảm đau dạng thuốc phiện là thuốc giảm đau đầu tiên có
hoạt chất chính là morphine từ nhựa thuốc phiện (opium).
2.1 Morphin:
- Đƣợc khám phá từ thế kỷ 19, đến năm 1929 nhiều dẫn chất của
morphin đã đƣợc Small, Eddy tổng hợp.
- Đƣợc chiết xuất từ nhựa khô của quả cây thuốc phiện Papaver
somniferum.
- Nhựa cây này chứa rất nhiều alkaloid dƣới dạng muối meconat và
sulfat trong đó morphin, codein, noscarpin, papaverin là các chất sử
dụng trị liệu nhiều nhất.
- Opium (nhựa thuốc phiện) cũng đƣợc sử dụng làm thuốc giảm đau

nhƣng kém hơn morphin vì hấp thu kém nhƣng lại gây táo bón rất
mạnh nên thƣờng dùng chống tiêu chảy.

2.2 Dẫn chất nhân phenantren và benzylisoquinolin
Về mặt dƣợc lý, tác động của 2 nhóm chất trên là tƣơng tự nhau.
Các chất nhân phenantren tác động chủ yếu trên hệ thần kinh
trung ƣơng và các chất thuộc nhóm benzylisoquinolin tác động
chống co thắt cơ trơn mạnh hơn.

Benzylisoquinol
Phenantren
2.3 Các dẫn chất tổng hợp từ morphin

Tên chất
R
1

R
2

Chỉ
định
Morphin

H

H

Giảm đau

Codein

CH
3

H

Giảm
đau, ức chế phản xạ
ho

Ethylmorphin

C
2
H
5

H

Gây
tê, chống xung huyết
trong
nhãn khoa
Diacetylmorphin
CH
3
CO
CH
3

CO
Giảm
đau
Bảng 1. Cấu trúc và chỉ định của các dẫn chất morphin
2.4 Các chất biến đổi có liên quan đến cấu trúc của morphin






 Các hợp chất nghiên cứu đã cải thiện các tác dụng phụ khác
của morphin nhƣ nôn mửa và ảnh hƣởng đến tâm thần.
 Các hợp chất cùng loại morphin cũng có tác dụng giảm đau
khá mạnh nhất là các chất đã đƣợc bão hòa nối đôi và methyl
hóa ở OH vị trí 6 có hoạt tính rất mạnh.

OH phenol
Ete
OH alcol
Amin III
C=C
Bảng 2. Liên quan cấu trúc và tác dụng giảm đau

Các
nhóm
chức
Nhóm
thay thế
Tác

dụng giảm
đau

OH phenol

OCH
3
(codein)
OC
2
H
5

(
ethylmorphin)
15

10

OH alcol

OCH
3
(heterocodein)

OC
2
H
5

OCOCH
3

500

240

420

Cầu ether

=C
-O-CH=
=C(OH)CH
2

13

Nối
đôi
–
CH=CH-
-
CH
2
CH
2
- (morphin

dihydromorphin)

-
CH
2
CH
2
- (codein

dihydrocodein)

120


115

Codein
2.5 Các chất có cấu trúc liên quan meperidin









 Trong các chất này, có nhiều chất đã rút khỏi thị trƣờng hay
không đƣợc sử dụng do tính gây nghiện quá mạnh dù tác dụng
giảm đau rất tốt, có thể gấp hàng trăm lần morphin.
 Trong đó fentanyl có tác dụng gấp 50 lần morphin, có ít tác
dụng phụ và có thời gian tác dụng rất ngắn nên có thể dùng gây

mê nhƣ một thuốc tiền mê.

Tên
chất
Giảm
đau
Meperidin

1

Bemidon

1,5

Properidin

1,5

Ketobemidon

6,2

Trimeperidin

7,5

Piminodin

55

Fentanyl

940

Bảng 3. Tên chất và tác dụng giảm đau
Meperidin
III. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG
o Thuốc giảm đau chỉ điều trị triệu chứng, thuốc
có thể che lấp các dấu hiệu của bệnh trong khi
bệnh vẫn tiến triển nên phải hết sức cân nhắc khi
sử dụng thuốc giảm đau.
o Khi lựa chọn thuốc cần chú ý đến cƣờng độ và
bản chất của đau. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến
cáo nên uống thuốc theo bậc thang giảm đau.

B. THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI MORPHIN
o Morphin là một alcaloid của thuốc phiện có nhân piperidin-
phenantren, có tác dụng ƣu tiên trên thần kinh trung ƣơng.
o Trong nhựa khô của quả cây thuốc phiện có chứa 10% morphin.
o Muối morphin clohydrat dễ tan trong nƣớc, chứa 67% morphin.
 Nhóm thuốc này bao gồm:
o Opiat: là các dẫn xuất của thuốc phiện (opium), có tính chất
giống nhƣ morphin.
o Opioid: là các chất tổng hợp, bán tổng hợp, có tác dụng giống
morphin hoặc gắn đƣợc vào các receptor của morphin.

I. ĐẶC TÍNH CẤU TRÚC CỦA THUỐC
1. Đặc tính:
Đều có chung một đặc tính là gây nghiện, vì vậy đều

thuộc "bảng A, gây nghiện", không kê đơn quá 7 ngày.

Hai nhóm có ảnh hƣởng đến tác dụng của morphine:
 Nhóm Phenol ở vị trí 3: Nếu ankyl hóa nhóm này thì tác dụng
giảm đau gây nghiện giảm đi, nếu bị ester hóa thì tác dụng của
morphine sẽ tăng cƣờng.
 Nhóm rƣợu ở vị trí 6: Nếu nhóm này bị khử hidro hoặc bị ester
hóa thì tác dụng giảm đau và độc tính của morphine tăng, nhƣng
thời gian tác dụng giảm đi.
 Nếu cả hai nhóm phenol và rƣợu đều bị acetyl hóa thì tác dụng
giảm đau, gây nghiện sẽ tăng mạnh.
2. Liên hê giữa cấu trúc và tác dụng của thuốc giảm
đau loại morphin
3. Receptor (thụ thể) của Morphin và các opiat:
 Các receptor đặc hiệu của morphin nằm chủ yếu ở não và tủy
sống của động vật có xƣơng sống. Receptor còn tập trung ở
trục thần kinh, mô thần kinh chi phối ruột .
 Receptor của Morphine có nhiều loại với các chức năng:
• Receptor muy (m) có ở vùng trên tủy sống, tác dụng lên thần
kinh trung ƣơng.
• Receptor delta (d) quyết định tác dụng ngoại biên.
• Receptor cappa (k) có chủ yếu ở tủy sống, tác dụng giảm đau
và ức chế hô hấp kém, tác dụng an thần mạnh, kiểm soát quá
trình xúc cảm.
• Receptor sigma (s) có ở nhân não giữa, tủy sống, gây rối loạn
thần kinh thực vật, ảo giác.

 Các opioid có thể gắn trên cả 3 loại receptor nhƣng ái lực và
hiệu lực khác nhau. Vì vậy có thể chia thành 3 loại:
- Chất chủ vận opioid giống nhƣ morphin: các chủ vận tác

dụng chủ yếu trên receptor.
- Chất đối kháng với opioid: không có tác dụng chủ vận trên
bất kỳ receptor nào.
- Các opioid có tác dụng hỗn hợp: có tác dụng chủ vận trên
một số receptor và đối kháng trên các receptor khác.
 Các opioid gắn vào receptor theo các vị trí đặc biệt:
- Vị trí gắn N.
- Vị trí gắn nhóm OH.
- Vị trí gắn nhân thơm.
- Vị trí gắn với nhân phenanthren.
II. TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ
1. DƢỢC ĐỘNG HỌC:
a) Hấp thu:
Morphin dễ hấp thu qua niêm mạc tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng,
hấp thu qua niêm mạc trực tràng. Hấp thu nhanh khi tiêm dƣới
da hoặc tiêm bắp và có thể thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi
tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng.
b) Phân phối:
Trong máu khoảng 1/3 morphin gắn với protein, nhƣng chỉ có
một lƣợng nhỏ qua đƣợc hàng rào máu não vì morphin ít tan
trong mỡ hơn các opioid khác. Morphin không ở lâu trong các
mô.
c) Chuyển hóa:
Con đƣờng chính chuyển hóa morphin là liên hợp với acid
glucuronic ở vị trí gắn OH (3 và 6) cho morphin-3-glucuronid
không có tác dụng và morphin-6-glucuronid có tác dụng giảm
đau mạnh hơn morphin và có thể tích lũy nếu dùng lâu.
Thời gian bán thải của morphin khoảng 2-3h; morphin-6-
glucuronid có thời gian bán thải dài hơn.
d) Thải trừ:

Trên 90% liều dùng đƣợc thải trừ qua thận trong 24h đầu ở
dạng không còn hoạt tính. Morphin có chu kỳ gan ruột do đó
thời gian tác dụng bị kéo dài.

2. TÁC DỤNG:
• Tác dụng trên hệ thần kinh trung ƣơng:

 Tác dụng giảm đau: Thuốc làm tăng ngƣỡng nhận cảm giác đau,
thuốc còn làm giảm các đáp ứng phản xạ với đau. Tác dụng giảm
đau của thuốc là do thuốc kích thích trên receptor muy và kappa.
 Gây sảng khoái: Thuốc làm mất mọi lo lắng, bồn chồn, căng
thẳng, ngƣời bệnh cảm thấy thanh thản, thƣ giãn và dẫn tới sảng
khoái.
 Gây ngủ: Thuốc làm giảm hoạt động tinh thần và gây ngủ, với
liều cao có thể gây mê và làm mất tri giác.
 Trên hô hấp: Thuốc ức chế trung tâm hô hấp ở hành tủy, làm
trung tâm này giảm nhạy cảm với CO
2
nên tần số và biên độ
hô hấp đều giảm, ức chế trung tâm ho.
 Tác dụng trên vùng dƣới đồi: Thuốc làm mất thăng bằng cơ
chế điều nhiệt làm thân nhiệt giảm nhẹ. Tuy nhiên khi dùng
liều cao kéo dài, thuốc có thể làm tăng nhiệt độ cơ thể.
 Tác dụng nội tiết: Thuốc ức chế giải phóng hormon hƣớng
sinh dục và hormon hƣớng vỏ thƣợng thận, gây lợi niệu.
 Co đồng tử: do kích thích các receptor muy và kappa trên
tung tâm dây thần kinh làm co đồng tử.
 Tác dụng gây buồn nôn và nôn: do kích thích trực tiếp vùng
nhận cảm hóa học ở sàn não gây cảm buồn nôn và nôn.

• Tác dụng ngoại biên:
 Trên tim mạch: ở liều điều trị thì ít tác dụng tim mạch, liều
cao làm hạ huyết áp.
 Trên cơ trơn: Làm giảm nhu động ruột, giảm tiết dịch mật,
dịch tụy, dịch ruột làm tăng hấp thu nƣớc gây táo bón, làm co
cơ trơn khí quản,
 Trên da: Làm giãn mạch da, ngứa, giảm tiết dịch, tăng tiết mồ
hôi.
 Trên chuyển hóa: Làm giảm oxy hóa, giảm dự trữ base, gây
tích lũy acid trong máu
Ức chế thần kinh
Táo bón
Buồn nôn
3. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
- Thƣờng gặp:
Gây co đồng tử
 Ít gặp:










Gây co thắt
phế quản

 Morphin tiêm ngoài màng cứng ít gây buồn nôn, nôn, co thắt
đƣờng mật hoặc đƣờng niệu hơn khi dùng qua các đƣờng khác.
Ức chế hô hấp Gây bồn chồn
Gây co thắt túi mật
4. Áp dụng điều trị:
• Chỉ định:
 Giảm đau: Dùng trong những cơn đau dữ dội cấp tính đã đƣợc
chuẩn đoán xác định, không đáp ứng với các thuốc giảm đau
khác. Để giảm đau ở những bệnh nhân không chữa khỏi đƣợc có
thể dùng thuốc quá 7 ngày.
 Phối hợp khi gây mê và tiền mê.
• Chống chỉ định:
 Trẻ em dƣới 30 tháng tuổi.
 Triệu chứng đau cấp tính không rõ nguyên nhân.
 Ngƣời suy hô hấp, suy gan nặng, hen phế quản, ngộ độc rƣợu
cấp.
 Ngƣời bị chấn thƣơng não hoặc tăng áp lực nội sọ.
 Thận trọng:
- Cần chú ý khi dùng morphin ở ngƣời cao tuổi, suy gan, suy
thận, thiểu năng tuyến giáp, suy thƣợng thận, ngƣời rối loạn
tiết niệu- tiền liệt.
- Thuốc làm giảm sự tỉnh táo, vì vậy không nên lái xe hoặc vận
hành máy khi dùng morphin.
- Để giảm đau trong sản khoa, phải điều chỉnh liều để tránh ức
chế hô hấp cho trẻ sơ sinh.
- Không nên dùng morphin trong thời kỳ mang thai và cho con
bú.