“Nghiên cứu mô bệnh học và chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt ”

1

“Nghiên

cứu mơ bệnh học và chẩn

đốn ung thư tuyến tiền liệt ”


2
ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tuyến tiền liệt là một bệnh hay gặp ở nam giới trên 50 tuổi, gây
tử vong đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi ở các nước Châu Âu và Mỹ [122],
[165]. Tại Mỹ, tỷ lệ tử vong vào những năm 70 và 80 là 0,7% đối với đàn ông
da trắng, 1,6% đối với đàn ông Mỹ gốc Phi, tỷ lệ này tăng hàng năm khoảng
3,1% tính đến năm 1995. Tại Châu Âu, con số tử vong năm 1994 tại Hà Lan:
33/100.000 người, tại Thuỵ Điển: 28/100.000 người [82], [122], [165].
Ung thư tuyến tiền liệt được coi là căn bệnh của người cao tuổi, tần suất
mắc bệnh tăng tỷ lệ so với lứa tuổi, phần lớn các trường hợp phát hiện bệnh
sau 50 tuổi, tuổi trung bình được chẩn đốn: 72 tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh của
người Mỹ gốc Châu Âu trước 65 tuổi - 21/100.000 người, sau 65 tuổi tỷ lệ
này - 819/100.000 người. Ở Pháp, năm 1987 có 8/100.000 người mắc bệnh từ
50 đến 54 tuổi so với 240/100.000 người từ 70 đến 74 tuổi [165]. Có sự khác
biệt rất lớn về tỷ lệ mắc bệnh ở các dân tộc: cao nhất ở người Mỹ gốc Phi:
250/100.000 người, sau đó là người Mỹ gốc Châu Âu, thấp nhất tại các nước
Châu Á: 93,8/100.000 người tại Trung Quốc, ở Châu Âu các nước
Scandinavian có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất [29], [82], [122], [165].
Ở Việt Nam, cho đến nay chưa có một nghiên cứu thống kê đầy đủ về tỷ
lệ mắc bệnh này [1], [5], [11]. Trong một số nghiên cứu đơn lẻ người ta thấy
tỷ lệ ung thư tuyến tiền liệt tình cờ phát hiện được qua xét nghiệm giải phẫu

bệnh lý sau mổ mở tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt là 7,2% [5]. Theo số liệu
của Nguyễn Anh Tuấn [15] tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt từ năm 19911995 tại Hà Nội: 1,3/100.000 người và tại Thành phố Hồ Chí Minh trong năm
1995-1996: 2,3/100.000 người.
Trên thế giới, những nghiên cứu về ung thư tuyến tiền liệt đã làm sáng tỏ
nhiều vấn đề về sinh bệnh học, nhất là sự liên quan của một số gen trong quá
trình phát sinh và phát triển của bệnh và các yếu tố nguy cơ như môi trường,
chế độ ăn v.v... Từ khi ứng dụng xét nghiệm định lượng PSA trong huyết
thanh, hiệu quả sàng lọc, chẩn đoán, theo dõi điều trị bệnh đã tăng lên đáng


3
kể. Ngày nay, với sự hoàn thành việc sắp chuỗi bộ gen của người đã dần dần
làm sáng tỏ thêm nhiều vấn đề quan trọng của căn bệnh này.
Về điều trị, Y học đã tìm nhiều biện pháp để nâng cao thời gian sống và
chất lượng sống cho người bệnh như: phẫu thuật triệt căn, cắt toàn bộ tuyến
tiền liệt qua mổ mở hoặc mổ nội soi, xạ trị 3D, hóa trị, điều trị nội tiết...
Ở Việt Nam, điều ngạc nhiên là số người đến khám vì bệnh lí tuyến tiền
liệt tăng lên đáng kể hàng năm nhưng đối với ung thư tuyến tiền liệt lại chưa
được quan tâm thoả đáng, trang thiết bị chẩn đoán tại các cơ sở y tế còn nhiều
thiếu thốn, đặc biệt là các phương tiện chẩn đoán hiện đại như sinh thiết dưới
hướng dẫn của siêu âm qua trực tràng, MRI nội trực tràng…
Người bệnh thường đến khám ở giai đoạn muộn, điều này có lẽ được giải
thích bởi hai lý do:
- Hồn cảnh kinh tế khó khăn nên khơng đi khám bệnh kịp thời.
- Sự hiểu biết của người bệnh và sự quan tâm của y tế, cộng đồng cịn có
nhiều hạn chế nên việc phát hiện bệnh chưa có hệ thống.
Từ năm 1998, đã có một số báo cáo về ung thư tuyến tiền liệt nhưng chủ
yếu là về cận lâm sàng, chưa có nghiên cứu một cách đầy đủ, hệ thống về lâm
sàng, chẩn đoán và đường hướng điều trị. Mặt khác tình trạng bệnh nhân ung thư
tuyến tiền liệt đến điều trị muộn là phổ biến, nên chất lượng sống và thời gian

sống chưa được cải thiện đáng kể. Tất cả những lý do trên đây đã phản ánh thực
trạng ung thư tuyến tiền liệt ở Việt Nam còn những vấn đề cần được khắc phục,
vì vậy trong hồn cảnh đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu
mơ bệnh học và chẩn đốn ung thư tuyến tiền liệt ”, với các mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung thư tuyến tiền
liệt tại bệnh viện trung ương quân đội 108.
2. Đánh giá kết quả của một số biện pháp chẩn đoán ung thư tuyến
tiền liệt.


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược cấu trúc giải phẫu tuyến tiền liệt
1.1.1. Cấu trúc giải phẫu tuyến tiền liệt
Lowsley (1912), Franks (1954), mơ tả TTL thành 5 vùng, có ranh giới được
xác định bởi các cấu trúc đi qua tuyến. Phía trước niệu đạo là thuỳ trước, rất nhỏ,
ở phía sau niệu đạo có 2 thuỳ bên, chạy dài theo trục của tuyến nổi vồng lên ở
mặt sau, nối với phần trên của 2 thuỳ bên là thuỳ sau, ở mép trước các ống tinh là
thuỳ giữa.
Gil-Vernet (1953), phân chia 2 vùng phát triển riêng biệt giữa tăng sinh lành
tính tuyến tiền liệt (TSLTTTL) và UTTTL đã lấy ụ núi làm mốc chia TTL:
- Phần đuôi ( Prostate caudale) ở dưới.
- Phần đầu ( Prostate crâniale) ở trên.
Hay nói một cách khác chia niệu đạo TTL ra thành 2 đoạn: đoạn niệu đạo
gần và đoạn niệu đạo xa, trong đó chỉ duy nhất phần đầu có vùng chuyển tiếp
là nơi phát sinh và phát triển TSLTTTL.
Mc Neal (1978), trong nghiên cứu về giải phẫu siêu âm đã chia TTL
thành 5 vùng riêng biệt. Khác với Gil-Vernet, tác giả sử dụng các mặt cắt

thẳng bên, thẳng trước, chạy song song với trục của 2 đoạn niệu đạo phân
chia bởi lồi tinh, phân chia ra các vùng của TTL [6], [7], [108]:
* Vùng ngoại vi (PZ)
Bao gồm tất cả phần nhu mô TTL mà các ống xuất tiết đổ vào phần dưới
ụ núi, nằm trải rộng từ phía sau tới phần nền của TTL, bao quanh niệu đạo
gần chỏm, chiếm 70% khối lượng tuyến và là nơi phát sinh 70% UTTTL. Đây
là vùng chứa phần lớn tổ chức sinh thiết khi sinh thiết TTL qua trực tràng.
* Vùng trung tâm (CZ)
Là phần nhu mô TTL mà các ống xuất tiết đổ vào phần trên của lồi tinh,
vùng này ôm lấy phần niệu đạo gần TTL, chiếm 25% tổ chức tuyến và có các
ống phóng tinh xuyên qua. Trên siêu âm rất khó xác định, tuy nhiên lại có 5
đến 10% UTTTL.


5

Hình 1.1: Cấu trúc tuyến tiền liệt
*Nguồn: theo Trần Đức Hòe (1999) [7]

P (PZ): vùng ngoại vi
T (TZ): vùng chuyển tiếp
C (CZ): vùng trung tâm
V: ụ núi - e: ống phóng tinh - CV: cổ bàng quang
UD: đoạn niệu đạo xa - UP: đoạn niệu đạo gần

* Vùng chuyển tiếp (TZ)
Là vùng mà các ống xuất tiết đổ vào phần giữa lồi tinh, gồm 2 thuỳ nhỏ
nằm phía trước niệu đạo, tuy chỉ chứa 5% tổ chức tuyến còn lại, nhưng là nơi
chiếm ưu thế chính trong sự phát triển của u phì đại lành tính TTL, ngồi ra
khoảng 10 đến 20% UTTTL cũng phát sinh ở vùng này.

* Vùng tổ chức tế bào quanh niệu đạo
Chiếm xấp xỉ 1% tổ chức tuyến nằm xung quanh niệu đạo TTL ở đoạn
trung tâm.
* Đoạn tổ chức đệm xơ cơ ở phía trước
Vùng này khơng có tổ chức tuyến, được cấu tạo chủ yếu là xơ và cơ trơn
tạo thành tổ chức đệm TTL.
Tóm lại: đóng góp của Mc Neal khi dựa vào siêu âm phân chia TTL ra 5
vùng cho thấy UTTTL có thể xảy ra ở tất cả các vùng, trong đó vùng ngoại vi,
bao lấy tất cả các vùng khác, cả ở phần đầu và phần đi TTL có tỷ lệ UT cao
nhất (khoảng 70%), vùng chuyển tiếp và vùng trung tâm, nơi có các ống dẫn


6
tinh chạy qua, đều đổ vào phía trên lồi tinh, trong đó vùng chuyển tiếp là nơi
duy nhất phát sinh và phát triển TSLTTTL.
1.1.2. Vỏ tuyến tiền liệt
TTL nằm ở trên hồnh chậu hơng, giữa 2 cơ nâng hậu mơn, dưới bàng
quang, sau xương mu và ngăn cách với trực tràng bởi cân Denonvillier.
Lớp vỏ TTL dày khoảng 0,5 - 2 mm và có cấu trúc khơng đồng nhất. Cấu
tạo của lớp vỏ bao gồm tổ chức xơ - cơ trơn, các sợi keo xen lẫn một phần
nhỏ tổ chức tuyến, thành phần xơ cơ chiếm khoảng 30%. Tại đỉnh và đáy
TTL lớp vỏ rất mỏng và có ranh giới không rõ ràng với tổ chức tuyến. Mặt
trước, tổ chức xơ - cơ trơn của vỏ tuyến đan xen với lớp cân cơ chậu [8].
Do TSLTTTL phát triển chủ yếu ở vùng chuyển tiếp, nên chèn ép tất cả
các vùng còn lại tạo thành 1 lớp vỏ xơ phẫu thuật, TTL trở thành dạng u
tuyến, nhưng chỉ từ ụ núi trở lên, vì vậy sau khi bóc u tuyến, ụ núi và vùng
trung tâm (CZ) vẫn còn tồn tại, nên xảy ra hiện tượng phóng tinh ngược chiều
sau mổ bóc u do cơ thắt trong bị tổn thương.
Trong phẫu thuật nội soi cắt TSLTTTL thì lồi tinh chính là mốc giới hạn
khi cắt u.

1.2. Dịch tễ học ung thư tuyến tiền liệt
1.2.1. Tỷ lệ mắc bệnh
Trong nhiều nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy, tỷ lệ UTTTL trên thế
giới phân bố không đều và tăng theo tuổi. Yin M [160] nghiên cứu trên các tử
thi da trắng phát hiện 35% nam giới bị UTTTL ở lứa tuổi 60 - 70, 46% lứa
tuổi 70 - 81 [23], [62], [160].
Ở các nước Châu Á, đại diện là Trung Quốc và Nhật Bản, có tỷ lệ mắc
bệnh và tử vong thấp nhất thế giới, thời kỳ 1992 - 1995 tỷ lệ UTTTL 4/100.000, 2001 - 2005 tỷ lệ này - 93,8/100.000 [29], [45], [82].
Các nước phương Tây, tỷ lệ UTTTL cao hơn các nước đang phát triển.
Các nước Scandinavian có tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn nhiều so với
các nước Nam Âu [45], [122], [165].
UTTTL là loại UT phổ biến nhất ở nam giới, năm 2007 có 782.000 trường
hợp mắc bệnh mới và 254.000 trường hợp tử vong. Ở Hoa Kỳ, UTTTL chiếm


7
25% các trường hợp UT được chẩn đoán ở nam giới, năm 2010 có 217.000
trường hợp mắc bệnh, dự kiến số trường hợp mới tăng trên 60% mỗi năm và số
lượng đến năm 2015 là 300.000 trường hợp [28], [45], [62].
Theo Ries L [122] phân bố tỷ lệ chẩn đoán UTTTL theo lứa tuổi như sau:
- 45 - 54 tuổi:
8,6%
- < 65 tuổi:

37%

- 65 - 74 tuổi:

36%

- 75 - 84 tuổi:

22%

-  85 tuổi:

5%

E. David [45] tại Hoa Kỳ, tỷ lệ UTTTL của đàn ông Mỹ gốc Phi cao nhất,
lớn hơn 1,6 lần so với đàn ông da trắng. Những nghiên cứu của Hankey và
cộng sự [68] cho thấy từ năm 1986 - 1993, tỷ lệ này tăng từ 124 lên
250/100.000, tức khoảng 129%, cịn đối với đàn ơng da trắng, tỷ lệ này có vẻ
khơng tăng lắm: năm 1986 - 86/100.000, năm 1992 - 179/100.000. Tác giả
cũng nhận thấy khi một nhóm người di cư từ vùng có tỷ lệ UTTTL thấp đến
vùng có tỷ lệ cao, thì nguy cơ mắc UTTTL cũng tăng lên [45], [68], [122].
Tỷ lệ tử vong do UTTTL đứng thứ 2 (28.660 trường hợp, chiếm 10%)
trong tổng số 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu có liên quan đến UT ở
nam giới, sau UT phổi và phế quản là 31% (90.810 trường hợp) trong năm
2008. Ngay ở một số nước tỷ lệ tử vong cũng thay đổi theo sắc tộc và dân tộc;
tại Hoa Kỳ, tỷ lệ tử vong người da đen gấp 2 lần người da trắng. Những
nghiên cứu gần đây của Garcia M [62] cho thấy tỷ lệ tử vong của UTTTL đã
giảm ở nhiều nước phát triển: Hoa Kỳ, Anh, Canada nhờ phát hiện sớm và
tiến bộ trong điều trị, ngược lại tỷ lệ tử vong lại tăng ở một số nước Châu Á:
Nhật Bản, Singapore…[62], [82], [122].
Cũng như tại Hoa Kỳ, ở các nước khác từ thập kỷ 90, tỷ lệ UTTTL đã
tăng lên mạnh mẽ nhưng tỷ lệ tử vong lại giảm rất ít hoặc khơng giảm. Đây là
thời kỳ xét nghiệm định lượng PSA trong huyết thanh được đưa vào ứng dụng


8

trong chẩn đoán lâm sàng. Ở Hoa Kỳ, từ năm 1975 - 1985 tỷ lệ UTTTL tăng
khoảng 2,3% một năm, 1985 - 1989 tỷ lệ này tăng mạnh 6% một năm, đây là
khoảng thời gian PSA bắt đầu được phổ biến và vọt lên mức 18,4% một năm
giai đoạn 1989 - 1992. Tại Hà Lan, khi so sánh giữa 2 thời kỳ trước và sau khi
có PSA, tỷ lệ UTTTL tăng 36/100.000 lên 80/100.000. Tại Đan Mạch:
11,3/100.000 lên 30,9/100.000 [67], [82].
Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ sống thêm 5 năm đối với UTTTL phát triển tại chỗ là
100%, tuy nhiên, khi đã di căn tại thời điểm chẩn đoán tỷ lệ sống thêm 5 năm
chỉ còn 32% [28], [82].
Tỷ lệ UTTTL ở nam giới cao tuổi ngày càng phổ biến trong cộng đồng,
nhưng hiểu biết về nó vẫn cịn rất nghèo nàn, với những cố gắng tìm hiểu về dịch
tễ học gần đây 1 số điều liên quan đến UTTTL đã dần dần sáng tỏ.Tuy nhiên yếu
tố về tuổi là chắc chắn: người càng cao tuổi thì tỷ lệ UTTTL càng tăng.
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ
1.2.2.1. Tuổi
Mối quan hệ giữa tuổi và nguy cơ UTTTL rất lớn, tuổi thọ cao có nguy
cơ mắc bệnh tăng. 10% UTTTL xuất hiện dưới 54 tuổi, lứa tuổi 55 - 74 tỷ lệ
mắc bệnh 64%. Một số tác giả cho rằng tính đặc hiệu của PSA tăng ở người
cao tuổi, do vậy làm tăng độ chính xác trong chẩn đốn bệnh [118], [122].
1.2.2.2. Chủng tộc, sắc tộc
Sự khác nhau về nguy cơ mắc UTTTL giữa các chủng tộc và nhóm sắc
tộc rất lớn. Tỷ lệ tử vong cũng tương đương, do nguy cơ mắc UTTTL ở nam
giới da đen cao nên nhóm sắc tộc này được khuyên nên sàng lọc ở độ tuổi trẻ
hơn so với nhóm da trắng [150].
1.2.2.3. Thể tích tuyến tiền liệt
Vai trị của thể tích TTL trong dự báo UTTTL là một vấn đề mới, còn
gây nhiều tranh cãi. Briganti [30] nghiên cứu trên 3.412 trường hợp
UTTTL cho thấy thể tích TTL càng nhỏ thì độ biệt hố càng thấp, khả
năng di căn càng lớn [17], [30], [126].

9
1.2.2.4. PSA vận tốc (PSAv)
Mặc dù PSAv có hạn chế nhất định trong dự báo UTTTL nhưng lại có giá
trị trong dự báo nguy cơ tử vong. Nếu PSAv > 0,35ng/ml/năm trong 10 - 15
năm trước khi được chẩn đoán UTTL sẽ có tỷ lệ tử vong cao hơn hẳn so với
các trường hợp có PSAv < 0,35ng/ml/năm [32], [101], [159].
1.2.2.5. Tiền sử bệnh trong gia đình
Các trường hợp có bố hoặc anh em trai mắc UTTTL có nguy cơ mắc
bệnh gấp 2, 3 lần; nếu bố hoặc anh em trai mắc bệnh trước 60 tuổi, nguy cơ
tương đối là 2,16 lần, sau tuổi 70 là 1,95 lần [35].
1.2.2.6. Tân sản trong lớp biểu mô TTL (PIN)
PIN liên quan đến nguy cơ mắc UTTTL, 25,8% - 51% PIN biệt hoá cao
phát triển thành UTTTL [27], [89], [94].
1.3. Bệnh sinh của ung thư tuyến tiền liệt
Từ trước tới nay có rất nhiều thuyết về cơ chế bệnh sinh của UTTTL,
nhưng cũng đều có những khía cạnh chưa thật sáng tỏ [132]. Hiện nay, có 4
khuynh hướng chính đang được đi sâu nghiên cứu [63], [74], [77], [86]:
* Ảnh hưởng của nội tiết tố nam.
* Vai trị của thụ cảm thể tín hiệu (AR Signaling) và yếu tố tăng trưởng
* Vai trò của 5 - reductase và mối quan hệ với DHT.
* Yếu tố gene.
1.3.1. Ảnh hưởng của nội tiết tố
Năm 1941, Huggins và cộng sự nhận thấy mối quan hệ giữa hormon nam
và sự phát triển UTTTL. Mc Ginley [79] quan sát thấy trên cộng đồng người
Guevedoce (ái nam ái nữ giả) khơng có cơ quan sinh dục ngồi, khơng có tinh
hồn và thiếu hụt men 5α - reductase, thì TTL teo nhỏ [79], [105].
Testosterone là hormon nam lưu chuyển chính trong huyết thanh nam
giới được khuếch tán từ các mao mạch vào trong TTL [164]. Trong TTL và
một số cơ quan khác, testosterone đóng vai trị như một tiền hormon, được

10
men 5 - reductase có trong tế bào TTL, da và gan, chuyển thành DHT
(dihydro testosterone) tại vùng tổ chức đệm TTL và các tế bào đáy [164].
Trong huyết thanh, tỷ lệ testosterone và DHT là 10:1, tỷ lệ này trong TTL lại
ngược lại [20], [46], [105].
DHT có ái lực với thụ cảm thể hormon nam (AR) gấp 10 lần so với
testosterone. DHT có chức năng khác nhau tuỳ thuộc vào mỗi giai đoạn phát
triển của mỗi cá thể [79], [105], [164].
Trong TTL, DHT và testosterone khuyếch tán vào các tế bào và gắn với
AR trong bào tương, tạo thành phức hợp DHT - AR để chuyển vào nhân tế
bào, nhờ đó kích thích và hoạt hố q trình vận động, sao chép các gene đáp
ứng hormon nam; các AR hoạt hố phát tín hiệu điều chỉnh, cịn gọi là AR tín
hiệu (AR signaling), vào các tế bào đáy và tế bào ống tiết, khi việc phát tín
hiệu bị thay đổi, gây ra rối loạn quá trình sao chép mã di truyền và phân chia
nhân tế bào, rối loạn bài tiết các yếu tố tăng trưởng và các thụ cảm thể tăng
trưởng, gây mất cân bằng giữa yếu tố tăng trưởng và yếu tố chết tế bào
(Apoptose), sự ổn định của 2 yếu tố này khơng cịn nữa, mất đi sự điều chỉnh
tế bào, yếu tố tăng sinh (prolifération) trở nên quá mức yếu tố chết tế bào gần
như bị triệt tiêu, cuối cùng là UTTTL [76], [80], [109].
Các tế bào leydig của tinh hoàn được các chất nội tiết hướng sinh dục của
trục dưới đồi - tuyến yên kích thích tổng hợp 95% lượng testosterone lưu
hành trong huyết tương của cơ thể. Các Steroid của thượng thận có thể biến
đổi thành testosterone qua chuyển hoá ngoại vi, nhưng chỉ chiếm 5%, ảnh
hưởng rất yếu trên sự phát triển TTL, tuy nhiên các steroid này trở nên hoạt
động mạnh mẽ gấp nhiều lần khi cắt bỏ nguồn testosterone do tinh hoàn sản
xuất ra. Một lượng rất nhỏ hormon nam nội sinh trong TTL (intraprostatic IPA) do chính các tế bào UTTTL sản xuất ra lại đóng vai trị cực kỳ quan
trọng trong sự phát triển của UTTTL giai đoạn tái phát, di căn do nó có ái lực
đặc biệt đối với những tế bào u này [52], [58], [96], [116], [121].

11
1.3.2. Vai trị của thụ cảm thể tín hiệu (AR Signaling) và yếu tố tăng trưởng
* Từ năm 1982, Labrie đã nhận thấy vai trò quan trọng của AR trong phát
sinh, phát triển UTTTL. Matthew N [107] nhận thấy UTTTL tái phát, di căn
có liên quan chặt chẽ và phụ thuộc chủ yếu vào thụ cảm thể hormon tín hiệu
(AR Signaling) [71], [102], [105], [107].
* Trong TTL, ln có sự điều chỉnh phát triển trong biểu mô thông qua việc
phát tín hiệu lên các tế bào biểu mơ và các tế bào đệm. Trong tế bào biểu mô
TTL, các AR được hoạt hoá nhờ sự gắn kết với DHT và trở thành các AR tín
hiệu, các AR này phát tín hiệu lên các loại tế bào khác nhau [71], [89], [107]:
- Trong tế bào đáy: AR tín hiệu kích thích sự biệt hoá cuối cùng thành các
tế bào ống bài tiết.
- Trong tế bào ống bài tiết: AR tín hiệu kích thích bài tiết ra PSA.
- Trong tế bào đệm: AR tín hiệu kích thích sản xuất ra các yếu tố sống sót
và các yếu tố tăng trưởng (các Andromedins), các yếu tố này khuyếch tán qua
màng đáy, gắn với thụ cảm thể ngoài tế bào ở các tế bào đáy và tế bào ống,
kích thích sinh sơi, tồn tại các tế bào này, khi các Andromedins giảm dẫn đến
tăng chết ở nhóm tế bào ống và giảm sinh ở nhóm tế bào đáy.
Đối với UTTTL trơ với hormon nam, các yếu tố tăng trưởng tạo huyết
như HGF và các thụ cảm yếu tố tăng trưởng tạo huyết (HGF-R) được duy trì
để ln đảm bảo được số lượng tế bào đáy, đặc biệt ở giai đoạn kháng
hormon sau cắt bỏ 2 tinh hoàn [74], [77], [86].
Trong TTL, các tế bào UTTTL có các đặc điểm phân tử giống các tế bào
đáy và các tế bào ống tiết nhờ khả năng tiết ra các gene chi phối các AR, các
thụ cảm yếu tố tăng trưởng và các protein bài tiết như PSA. Các tế bào này tự
sản xuất ra Andromedins đáp ứng lại tín hiệu của AR tín hiệu qua đó kích
thích sự phát triển của mình qua cơ chế tự kích thích [89], [102], [107].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy AR tín hiệu có vai trị trung tâm trong

sự phát triển và tồn tại UTTTL. Các AR này được tiết ra ở mức độ cao trong
suốt quá trình tiến triển của UTTTL, đặc biệt dai dẳng đối với các trường hợp
đã trơ với hormon nhằm kích thích tăng trưởng các tế bào này [69], [71], [84].


12
Nghiên cứu của Tindall [150] cho thấy các yếu tố tăng trưởng và các thụ
cảm Tyrosine kinase signaling góp phần vào sự phát triển UTTTL thông qua
các tương tác với AR tín hiệu. Sự gắn kết DHT với AR trong biểu mơ TTL
cịn làm tăng đáp ứng của các yếu tố tăng trưởng, các yếu tố này phát tán dọc
màng đáy và tác động lên các tế bào đệm dẫn tới sự kích hoạt các phân tử tín
hiệu, các phân tử này sẽ kích thích hoặc ức chế hoạt động sao chép AR. Trong
q trình này, vai trị DHT đặc biệt quan trọng, ở nồng độ thấp, DHT kích
thích sự phát triển UTTTL, khi DHT bị ức chế, các tín hiệu thay đổi, hoạt
động sao chép AR sẽ tự biến đổi sang hình thức sinh sản vơ tính và kết quả
cuối cùng là sự phát triển không ngừng của UTTTL [66], [84], [132], [134].
1.3.3. Vai trò của 5 - reductase và mối quan hệ với DHT
Trong nhiều nghiên cứu gần đây về sinh học phân tử cho thấy vai trò quan
trọng của DHT và 5α - reductase đối với sự phát triển của UTTTL. Trong TTL,
5α - reductase có chức năng điều tiết DHT, khi men này bị ức chế sẽ ngăn chặn
tồn bộ các tín hiệu hormon nam, dẫn đến giảm tối đa nồng độ DHT, kết quả cuối
cùng làm giảm hoặc ngăn ngừa sự tiến triển hay nguy cơ phát triển của UTTTL
[19], [79], [105], [150], [156]. Có 3 đồng dạng của 5α - reductase:
* Đồng dạng loại 1
Được tiết ra tại các tế bào biểu mô TTL, nhiều nhất ở nhân các tế bào ống
tiết, tồn tại ở các vùng da không thuộc cơ quan sinh dục, gan, não trong suốt
cuộc đời. Marks [105] phát hiện đồng dạng này tăng trong UTTTL khi so
sánh với TSLTTTL, Tindall [150] lại tìm thấy loại này tăng mạnh trong PIN
biệt hố cao và trong các trường hợp UTTTL cịn khu trú trong tuyến có độ
biệt hố cao, hoặc khi có tái phát và di căn [105], [150].

* Đồng dạng loại 2
Được tiết ra 01 đợt duy nhất thời kỳ trước khi sinh kéo dài đến năm 2  3
tuổi, tồn tại phổ biến trong TTL, túi tinh, mào tinh hoàn và trong da tuyến
sinh dục bào thai, da đầu. Khi so sánh với TSLTTTL, 5α - reductase loại 2


13
bằng hoặc thấp hơn, tuy nhiên Imperato - Mc Ginley [79] lại nhận thấy ở
nhóm người thiếu hụt đồng dạng này không bị mắc UTTTL, tác giả đưa ra kết
luận về sự cần thiết và vai trò đặc biệt quan trọng trong chuyển hoá DHT của
5α - reductase loại 2 đối với UTTTL [19], [79].
* Đồng dạng loại 3
Thời gian gần đây, một số tác giả đã công bố đồng dạng thứ 3 của 5α reductase, được tìm thấy chủ yếu ở các tế bào UTTTL đã trơ với hormone,
đồng dạng này được tiết ra rất ít hoặc khơng có ở những cơ quan trưởng
thành. Uemura M [152] cho rằng loại 3 đóng vai trị quyết định với sự tăng
trưởng và phát triển của UTTTL giai đoạn kháng hormone, tuy nhiên nhiều
tác giả khác đề nghị cần làm sáng tỏ thêm vai trò tiềm tàng của loại này
trong điều trị UTTTL [152], [156].
Trong UTTTL, hoạt động 5α - reductase diễn ra mạnh hơn so với
TSLTTTL. Trên toàn cầu, hoạt động của 5α - reductase cũng thay đổi theo
vùng và màu da [19], [99], [123], [152]:
- Tại Hoa Kỳ, Rittmaster [123] gián tiếp đo hoạt động 5α - reductase
bằng cách tính tỷ lệ DHT/Testosteron thấy hoạt động 5α - reductase cao nhất
ở người Mỹ da đen, trung bình ở nhóm da trắng và thấp nhất ở người Mỹ gốc
Trung Quốc và Nhật Bản [123], [164].
- Ở Châu Âu, nghiên cứu của Litman HY [99] cho thấy sự khác biệt
tương tự giữa nhóm nam giới da đen và nhóm da trắng gốc Tây Ban Nha - Bồ
Đào Nha, tỷ lệ DHT/Testosteron của nhóm Châu Á sinh ở Châu Á cũng thấp
hơn khi sinh ở Bắc Mỹ và Châu Âu. Các tác giả đều thống nhất sự khác biệt
trên phản ánh tỷ lệ mắc UTTTL khác nhau giữa các nhóm sắc tộc và chủng

tộc [98], [99], [123], [152].
Hiện nay, các nghiên cứu ức chế 5α - reductase đang tiếp tục phát triển
nhằm hạn chế nguy cơ mắc UTTTL [19], [123], [150]. Đi sâu vào nghiên cứu
ức chế 5α - reductase loại 1 và 2, Carter HB [32] sử dụng Dutasteride giảm
được 50% UT, đã mở ra một hướng điều trị dự phòng mới đối với UTTTL.


14
1.4. Mô bệnh học ung thư tuyến tiền liệt
Trong UTTTL, ngày nay đã có sự đồng thuận trong cách đánh giá tổn
thương và xếp loại giai đoạn bệnh, các cách phân loại về giai đoạn (stade),
hoặc đánh giá mức độ biến đổi tổ chức tế bào (grade), hoàn toàn khác nhau
nhưng lại bổ sung cho nhau, phân loại giai đoạn (phân loại về khối u, hạch, di
căn xa - TNM) có ý nghĩa quyết định trong chọn lựa phương pháp điều trị,
trong khi đó đánh giá mức độ tổn thương tế bào (biến đổi về nhân, cấu trúc
tuyến, phân chia tế bào…) lại có ý nghĩa tiên lượng khả năng đáp ứng điều trị,
di căn, tái phát của u. Mọi biến đổi về giai đoạn bệnh luôn liên quan chặt chẽ
với các biến đổi ở mức độ tổ chức tế bào, thậm chí ngay trong 1 giai đoạn của
bệnh cũng có nhiều mức độ biến đổi tế bào khác nhau, chính vì vậy, chẩn
đốn UTTTL phải đáp ứng được đầy đủ các yêu cầu đặt ra, từ đó góp phần
nâng cao hiệu quả điều trị.
1.4.1. Đại thể
Về đại thể, khối ung thư là một nhân rắn, chắc, màu hơi trắng hoặc màu
xám hoặc vàng nhạt, khơng có ranh giới rõ rệt, có khi là một nhân hoặc nhiều
nhân to, nhỏ khác nhau. Phát hiện thường khó khăn, ngay cả khi u đã to. Tổn
thương UT có nhiều dạng [27], [32], [49]:
- Lan toả.
- Xâm nhiễm.
- Hỗn hợp cả 2 loại.
Thể tích u thay đổi rất khác nhau: u nhỏ đường kính từ 2 - 4 mm có thể

phát hiện được bằng siêu âm qua đường trực tràng, tuy nhiên những trường
hợp u lớn, đặc biệt khi u phát triển lan toả, xâm nhiễm phá vỡ vỏ xơ, mật độ u
trở nên rất cứng, thăm trực tràng tổ chức tuyến gồ ghề, mất rãnh liên thuỳ, đôi
khi sờ được cả 2 túi tinh nếu có xâm lấn túi tinh.
1.4.2. Vi thể
Về mơ học thường, TTL gồm 2 thành phần chính: Biểu mô và tổ chức đệm.


15
Thành phần biểu mô tuyến tạo nên các chùm nang, có nhiều hình nhú.
Viền các chùm nang là 2 loại tế bào biểu mơ TTL:
+ Tế bào xuất tiết, có hình khối, nhân nằm sát màng đáy.
+ Lớp tế bào đáy dẹt và bé không thấy nhân chia.
Tổ chức đệm ngăn cách với lớp biểu mô bằng màng đáy, gồm các tế bào
xơ non, các sợi cơ trơn và tổ chức liên kết. Trong UTTTL, khối u thường khu
trú ở vùng ngoại vi và phát triển ra phía sau, bao xơ TTL dễ vỡ tại vị trí nơi
các bó mạch thần kinh chạy xuyên qua ở nền và mỏm TTL, Vùng xung quanh
niệu đạo tổn thương hay xảy ra tại nơi đổ của ống xuất tinh, tuy nhiên ít gặp
hơn do có lớp xơ - cơ chắc bao quanh niệu đạo [27], [32], [64].
3 tiêu chuẩn được sử dụng để đánh giá u :
- Giảm biệt hoá hoặc cấu trúc nhân khơng điển hình.
- Mức độ xâm lấn u.
- Cấu trúc u.
Trên hình ảnh vi thể của UTTTL có thể thấy các đám tế bào nham nhở,
không đều hợp lại thành các lớp tế bào nhân chồng lên nhau. Các nhân tế bào
rất to so với tế bào u lành tính hay tế bào bình thường, trong nhân nhiều hạch
nhân to. Hiếm gặp nhân chia, trừ khi u có độ biệt hố cao [27], [64], [108].
Trong UTTTL thường gặp hình ảnh tăng sinh mạch máu nhưng rất hiếm
gặp xâm nhiễm vào các mao mạch và bạch mạch, sự xâm lấn đầu tiên là đến tổ
chức đệm, phá vỡ lớp tế bào đáy của các nang tuyến, sau đó theo các bao sợi

thần kinh cạnh nang tuyến ra ngoài bao xơ TTL đến các vùng xung quanh TTL.
Ngồi ra, cịn có hình ảnh biến đổi cấu trúc tuyến cả về hình dạng lẫn
kích thước, bao phủ tuyến là lớp tế bào sáng hoặc lớp tế bào sẫm ít khi có
nhân chia, các tế bào tuyến sắp xếp thành từng mảng, từng bè hoặc hỗn hợp
kiểu mặt sàng, nhân phân chia rất nhiều, khơng thuần nhất [27], [32], [45].
Đó là những hình ảnh mô bệnh học thường gặp trong UTTTL. Dựa vào
các tiêu chuẩn đó có thể đánh giá được mức độ ác tính của UT, trong đó mức
độ giảm biệt hố là quan trọng nhất.


16
1.4.3. Một số thương tổn tiền ung thư
1.4.3.1. Tăng sản tuyến khơng điển hình (Atypical Adenomatous Hyperplasia AAH)
Tổn thương phổ biến tại vùng chuyển tiếp TTL (TZ): tăng sinh các nang
tuyến nhỏ, phân bố nang không đều, vùng tổ chức đệm chưa bị xâm lấn, các
tế bào đáy không bị phá vỡ. Đây là đặc điểm quan trọng để phân biệt giữa u
biểu mơ tuyến lành tính và UT biểu mơ tuyến.
Ngồi ra, có thể thấy các hình ảnh biến đổi tại nhân, các tế bào có hình
ảnh đa nhân hoặc có các hạt nhân to, khi xét nghiệm 2 dấu ấn PAP và PSA
thấy không đồng nhất [27], [64], [108].
1.4.3.2. Tân sản trong lớp biểu mơ TTL (Prostate Intrắpithelial Neoplasia
- PIN)
Tổn thương là sự tăng sinh tế bào biểu mơ trong lịng các ống tuyến và
các nang tuyến, chưa vượt qua màng đáy. Từ các đám tế bào xuất tiết, các
tuyến mới cũng được hình thành. Nhân tế bào thay đổi rõ nhưng lớp tế bào
đáy bao bọc tế bào UT lại không biến đổi.
Phần lớn các tác giả đều dùng thuật ngữ PIN biệt hoá thấp để chỉ PIN 2
và PIN 3. Nguy cơ mắc UTTTL của PIN 2 và PIN 3 giữa các lần sinh thiết là
như nhau. PIN biệt hố cao chỉ có ở PIN 1 [56], [64].
Tổn thương của PIN biệt hố thấp có thể phá huỷ lớp màng đáy nhưng

chưa xâm nhập mô đệm. PIN biệt hoá thấp là tổn thương ban đầu của UT biểu
mơ TTL [108].
Tại TTL có UT số lượng và thể tích các ổ PIN biệt hố thấp đều tăng so
với TTL không UT, 87% PIN 3 nằm cạnh các ổ UT biểu mô tuyến so với
11% PIN 1 và 38% có PIN đối với u phì đại lành tính TTL. Số lượng các ổ
PIN biệt hoá thấp tăng tỷ lệ với các UT biểu mô nhiều ổ [56], [64], [108].
PIN thường xuất hiện trung bình trước 5 năm hoặc hơn khi có UT. PIN
biệt hố thấp có tiên lượng xấu, tuy nhiên, PIN khơng có nghĩa là UT sẽ
khơng phát triển, PIN cần được theo dõi và sinh thiết lại sau 5 năm [56].


17
Ngày nay, với vai trò dự báo của PSA, việc theo dõi UTTTL tại một số
nước phát triển thường được thực hiện liên tục trong khoảng thời gian từ 15
đến 20 năm [55], [61], [63], [78].
1.4.4. Ung thư biểu mô tuyến
Trong UTTTL thì UT biểu mơ tuyến là loại mơ bệnh chủ yếu nhất,
chiếm phần lớn các tổn thương ác tính tại TTL. Một số loại khác hiếm gặp
hơn như UT tế bào thần kinh nội tiết, sarcome TTL, UT tế bào chuyển tiếp,
UT tế bào vảy...
Số lượng ổ ung thư: >50% UT biểu mô TTL biểu hiện nhiều ổ [56], [162].
1.4.4.1. Phân độ mô học (histological grade) ung thư TTL
Do tính chất phổ biến của UT tế bào biểu mô tuyến cho nên trong những
nghiên cứu về mô bệnh học, các tác giả chỉ đề cập đến loại mô bệnh này.
Việc phân độ mơ học rất quan trọng vì có sự liên quan mật thiết giữa độ
mơ học với giai đoạn bệnh, tiên lượng bệnh, điều trị, tình trạng di căn hạch, di
căn xương, nồng độ PSA và PAP... [32], [56], [162].
* Hệ thống Gleason
Hệ thống phân độ Gleason do Gleason DF và cộng sự công bố năm 1966.
Năm 1993 hệ thống này được Tổ chức y tế thế giới (WHO) giới thiệu làm hệ

thống phân loại cho ung thư TTL. Ngày nay, hệ thống này rất được ưa chuộng và
được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới. Nhiều nghiên cứu đã khẳng định hệ
thống phân độ Gleason rất có giá trị trong tiên lượng diễn biến tự nhiên của ung
thư TTL, cũng như đánh giá nguy cơ tái phát sau cắt TTL toàn bộ hoặc sau xạ trị
[16], [56], [162].
Không giống các hệ thống phân loại khác, hệ thống phân độ Gleason chỉ dựa
vào cấu trúc của tuyến, không dựa vào đặc điểm nhân, chủ yếu chỉ quan sát ở độ
phóng đại 40 và 100. Chính vì thế hệ thống này rất dễ áp dụng. Gleason chia 5 độ,
các u có độ biệt hóa rõ được xếp vào độ 1, các u có độ biệt hóa kém nhất được xếp
vào độ 5 [16], [32], [56], [162].


18

Hình 1.2: Phân độ mơ học ung thư biểu mơ tuyến tiền liệt theo Gleason
*Nguồn:theo Young R.H ( 2000) [162]

Gleason nhận thấy có nhiều độ mơ học trên cùng một u, từ nhận xét đó, tác
giả đưa ra hệ thống điểm Gleason bằng cách cộng độ mô học biến đổi cao nhất và
độ mơ học gặp nhiều nhất, ví dụ trên các mảnh cắt sinh thiết có 3 độ mơ học là:
10% độ 5, 60% độ 3, 30% độ 4, điểm số Gleason sẽ là 3 + 5 = 8 [162], [166].
Điểm Gleason được chia thành 3 nhóm ác tính thấp, vừa và cao
Bảng 1.1. Bảng phân chia nhóm điểm Gleason
Điểm Gleason

Độ ác tính

2 - 4 điểm

Ác tính thấp

5 - 7 điểm

Ác tính vừa

8 - 10 điểm

Ác tính cao

(*Nguồn:theo Young R.H ( 2000) [162]

1.4.4.2. Một số loại ung thư biểu mơ tuyến ít gặp
* Ung thư biểu mơ tuyến dạng nhầy (Adenocarcinomes mucineux)
UT biểu mô tuyến dạng nhầy ở TTL là một trong những loại UTTTL ít
phổ biến nhất [124]. Loại u này có đặc tính sinh học mạnh và cũng giống như


19
UTTTL dạng khơng nhầy, loại này có xu hướng di căn ra xương và tăng nồng
độ phosphatase alcaline và PSA trong huyết thanh.
* Ung thư tế bào thần kinh nội tiết (Neuroendocrine)
UT tế bào thần kinh thể dịch tồn tại dưới 2 dạng sau:
- UT tế bào nhỏ kém biệt hóa (giống ung thư phổi), rất hiếm chiếm từ 0,2
đến 1% trong UTTTL [108], đáp ứng kém với nội tiết tố nam, thường xuất hiện
kèm với UT biểu mô tuyến. Dạng UT này nhạy cảm với hóa chất giống UT phổi,
tiên lượng xấu, thời gian sống trung bình khơng q một năm [64], [108], [158].
- Dạng hỗn hợp gồm ung thư tế bào thần kinh nội tiết xen lẫn với ung thư
biểu mô tuyến, loại này tiến triển rất nhanh và di căn sớm, chiếm tỷ lệ dưới
10%. ung thư dạng này được phát hiện nếu làm các xét nghiệm về hóa miễn
dịch, hoặc được chẩn đốn thơng qua các tiêu bản giải phẫu bệnh lý. Về điều

trị, loại này cũng khơng đáp ứng với hormon và có tiên lượng xấu [64], [108].
* Ung thư biểu mô tuyến xuất phát từ các ống dẫn của TTL
(Adenocarcinomes ductulaires)
Ung thư biểu mô tuyến xuất phát từ các ống dẫn của TTL, chiếm từ 0,4%
đến 0,8% [64]. Khi ung thư biểu mô tuyến ở ống TTL phát triển rộng ra các
ống của TTL xung quanh niệu đạo, chúng sẽ có xu hướng xâm lấn vào niệu
đạo, phổ biến nhất là trong và xung quanh ụ núi, triệu chứng lâm sàng là gây
bí tiểu hoặc đái ra máu. Những khối u phát triển ở vùng xung quanh gần với
các ống TTL hơn có thể trơng giống như ung thư biểu mơ tuyến bình thường
và có thể chẩn đốn được bằng sinh thiết [56], [64].
* Ung thư tế bào vảy tiên phát TTL
Ung thư tế bào vảy tiên phát ở TTL hiếm khi xảy ra và thường chắc chắn
gây tử vong [32]. Những khối u này di căn ra xương nhanh, không đáp ứng
điều trị với hormon. Loại ung thư này cũng không làm tăng nồng độ
phosphatase acid trong huyết thanh khi di căn. Ung thư tế bào vảy xuất hiện
phổ biến ở những khối u tiên phát và di căn của ung thư biểu mô tuyến đã
được điều trị bằng estrogen [27], [32].


20
* Ung thư biểu mô tuyến kiểu nội mạc
Là một loại ung thư biểu mô xuất phát từ các ống tuyến đặc biệt của vùng
trung tâm, cạnh u núi, còn được gọi là u gai của túi bầu dục (utricule), nguồn
gốc từ ống Wolf.
Loại này có dạng nhú thường kết hợp với các ung thư biểu mơ tuyến điển
hình, hay xâm lấn vào niệu đạo, ít di căn, chịu tác dụng của Adrogène như các
ung thư biểu mô tuyến khác [27], [32], [64].
1.4.5. Ung thư tế bào chuyển tiếp
Ung thư tế bào chuyển tiếp ở TTL chưa xâm lấn đến bàng quang chiếm 1%
đến 4%, được coi là một ung thư nguyên phát, phát triển từ các tế bào chuyển

tiếp tại các ống của TTL và quanh niệu đạo. Loại này thường xâm lấn vùng tổ
chức đệm. Xương, phổi và gan là những bộ phận di căn thường gặp nhất.
Trường hợp phổ biến hơn là dạng ung thư tế bào chuyển tiếp phát triển
vào TTL từ các ung thư tại bàng quang, những BN này thường có thời gian
điều trị nhiều tháng đến nhiều năm bằng phương pháp bơm rửa hóa chất bàng
quang [64]. Thời gian gần đây đã có một vài nghiên cứu sử dụng cytokeratin
cao phân tử (34βE12) nhằm phát hiện ung thư tế bào chuyển tiếp, loại này cho
kết quả âm tính đối với ung thư biểu mô TTL. Ung thư tế bào chuyển tiếp
được nhận biết bằng xét nghiệm này từ 57% đến 70% [108].
1.4.6. Ung thư tế bào đáy
Loại ung thư này xuất phát từ tế bào đáy, gồm các tế bào chưa thật phát
triển (Immature), giống như tăng sản tế bào đáy, có nhân chia và hoại tử của
u.
Trong UTTTL, sự phát triển của u, sau khi vượt qua màng đáy, phát triển
đến lớp chorion, là nơi tập trung nhiều mạch máu, thần kinh và bạch huyết,
tạo ra các thể ung thư khác nhau như: Neuroendocrine, ung thư biểu mô dạng
lympho…, khi u đến lớp cơ nông (musculaire superficielle), và lớp cơ sâu
(musculaire profonde) của tổ chức đệm (stroma), tạo thành các thể ung thư