Thiếu máu cục bộ cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và ứng dụng lâm sàng của tính chọn lọc trên mô ở các sulfonylurea

THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM Ở BỆNH
NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2
VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA TÍNH
CHỌN LỌC TRÊN MÔ Ở CÁC
SULFONYLUREA
PGS.TS. ĐẶNG VẠN PHƯỚC
ĐẠI HỌC Y – DƯC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


I.

Vai trò của kênh K+ - ATP: trong
cơ chế tự bảo vệ cơ tim với tổn
thương do thiếu máu cục bộ và tai
tươi máu – cơ tim thích nghi trước
(Preconditioning)

II.

Vai trò của kênh K+ - ATP trong cơ
chế tiết insulin.
Các đặc tính dược lý học của các
thuốc điều trị đái tháo đường
nhóm sulfonylurea
DIAMICRON MR


Initial state:
Initial state:
pump open to inside

pump open to inside

6

2 K+ expelled
2 K+ expelled
to inside;
to inside;
pump returns
pump returns
to initial state
to initial state

K+
K+

1

3 Na+ are
3 Na+ are
taken from
taken from
inside
inside

3 Na+
3 Na+

2 K+
2 K+

Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+

K+
K+

5

DephosDephosphorylation
phorylation
triggers
triggers
conformational
conformational
change
change

INSIDE
INSIDE
OF CELL
OF CELL

P
P

2

ATP

ATP phoATP phophorylates
phorylates
α subunits
α subunits

ADP

Na+
Na+
Na+
Na+

P
P

P
P

OUTSIDE
OUTSIDE
OF CELL
OF CELL

Na+
Na+ +
Na + +

Na +
Na
Na

P
P

3

4

Two K+ accepted
Two K+ accepted
from outside
from outside
2 K+
2 K+

3 Na+
3 Na+
Pump open to outside,
Pump open to outside,
ready to start second
ready to start second
half of cycle
half of cycle

A conformation change
A conformation change
following

following
phosphorylation expels
phosphorylation expels
3 Na+ to outside
3 Na+ to outside

A model of the
Na+, K+ pump,
formed by a α-β
subunit dimer. The
pump passes
through several
conformational
states during its
cycle of
transporting 3 Na+
out and 2 K+ into
the cell.

DIAMICRON MR


Source : L.H.Opie, 1997.

DIAMICRON MR


THIẾU MÁU CỤC BỘ

TỔN THƯƠNG HỒI PHỤC

TỔN THƯƠNG KHÔNG HỒI PHỤC

CHẾT TẾ BÀO

DIAMICRON MR


LV DYSFUNCTION
- SYSTOLIC
- DIASTOLIC

DURATION AND SEVERITY OF
DURATION AND SEVERITY OF
ISCHAEMIA
ISCHAEMIA

REVERSIBLE

IRREVERSIBLE

DEGREE OF MITOCHONDRIAL
DEGREE OF MITOCHONDRIAL
DAMAGE
DAMAGE

FUNCTIONAL RECOVERY
IMMEDIATE

DELAYED

(STUNNING)

FUNCTIONAL DETERIORATION

PERSISTENT
(HIBERNATION)

REPERFUSION DAMAGE

- ANGINA
- ANGINA

- THROMBOLYSIS
- THROMBOLYSIS

- ACUTE ISCHAEMIA
- ACUTE ISCHAEMIA

- FURTHER NECROSIS
- FURTHER NECROSIS

- ANGIOPLASTY
- ANGIOPLASTY

- INFARCTION
- INFARCTION

HYPOPERFUSION
HYPOPERFUSION

- VENTRICULAR EXPANSION
- VENTRICULAR EXPANSION

- SHORT ISCHAEMIA
- SHORT ISCHAEMIA

SURGERY
SURGERY

VIABILITY
VIABILITY

- REMODELLING - CHF
- REMODELLING - CHF

o2
2

ATP

MITOCHONDRIAL FUNCTION MAINTAINED
MITOCHONDRIAL FUNCTION MAINTAINED
OR SLIGHTLY ALTERED
OR SLIGHTLY ALTERED

o2
2

ATP

MITOCHONDRIAL FUNCTION ALTERED
MITOCHONDRIAL FUNCTION ALTERED
↑Ca+ ↑ O ↓ATP
↑Ca+ ↑ O ↓ATP

DIAMICRON MR


CƠ TIM CHOÁNG VÁNG
ĐỊNH NGHĨA:
“RỐI LOẠN CHỨC NĂNG SAU THIẾU MÁU
(Postischemic Dysfunction) hay CƠ TIM CHOÁNG
VÁNG ( Myocardial Stunning) là rối loạn chức năng
cơ học của cơ tim tồn tại sau khi tái tưới máu
(Reperfusion). Mặc dù không có tổn thương không
phục hồi và mặc dù lưu lượng dòng máu động
mạch vành đã khôi phục lại bình thường hoặc gần
bình thường.
Tài liệu: Bolli R. Mechanism of Myocardial “Stunning Circulation 1990: 82 - 723-738

DIAMICRON MR


Wall motion
abnormality

Clamp

Wall motion
abnormality

during
occlusion

Coronary occlusion

Coronary reperfusion

Persistent wall
motion abnormality
(despite reperfusion
and viable myocytes

Return of
function

Gradual return of
function (hours to days)

Source : Am.J.Med.86(Suppl.1A):14, 1986.

DIAMICRON MR


Percent wall thickening

120 90 -

Stunning

60 30 0-30 -

Ischemia

15min
5min

1h

30min

3h
2h

24h
4h

72h
48h

1w

DURATION OF REPERFUSION

DIAMICRON MR


CÁC CƠ CHẾ GÂY RA CƠ TIM CHOÁNG VÁNG
HP LÝ NHẤT
1. GIẢ THUYẾT GỐC TỰ DO: Sự hình thành các gốc
tự do có nguồn gốc từ oxygen.

2. GIẢ THUYẾT CALCIUM:
a. Mất sự kết hợp kích thích - co bóp do rối loạn
chức năng Sarcoplasmic Reticilum.
b. Quá tải Calcium
c. Giảm đáp ứng của sợi cơ tim đối với Calcium
DIAMICRON MR


H+↑
Na+/ H+
exchanger
Na+

Na+/ Ca++
exchanger

Ca++

Uncoupling of
glucose
metabolism due
to ischaemia

Na+

Ca++↑

Calcium overload
upon reperfusion

DIAMICRON MR


Source : Am.J.Physiol. 268:H100-H111, 1995.

DIAMICRON MR


Source : L.H.Opie, 1997.

DIAMICRON MR


CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ
TIM NGỦ ĐÔNG (Hibernating Myocardium)
Định nghóa - Lịch sử:
Cơ tim ngủ đông: chức năng cơ tim và thất trái bị tổn thương lúc
nghỉ, nhưng phục hồi toàn phần hay một phần khi lưu thông
mạch vành được cải thiện hay giảm nhu cầu oxy cơ tim
Shahbudin Rahimtoola, MD:
- 1980: Dưạ vào quan sát bệnh nhân sau mổ bắc cầu ĐMV
- 1984: Đặt từ: “Hibenating Myocardium”
- 1986: Braun Wald & Rutherford ủng hộ
Tài liệu: Rahimtoola: Dialogues in Cardiovascular Medicine, Vol.2, No.2, p.59-61

DIAMICRON MR


CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA CƠ TIM CHOÁNG VÁNG,
NGỦ ĐÔNG VÀ THIẾU MÁU

PARAMETER

STUNNING

HIBERNATION

TRUE
ISCHEMIA

Giảm

Giảm

Chức năng co bóp

Giảm

Lưu lượng mạch vành

Bình thường /cao Giảm vừa phải

Thời gian

Vài giờ – ngày

Vài ngày – tháng

Khả năng hồi phục

Hoàn toàn

Hoàn toàn nếu lưu lượng Nhồi máu nếu thiếu

Giảm nặng
Vài phút – giờ

được khôi phục
Chuyển hóa năng

Bình thường

máu tồn tại

Giảm

Giảm nặng

lượng của cơ tim

DIAMICRON MR


CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI
CƠ TIM NGỦ ĐÔNG

Cải thiện chức năng cơ tim sau phẫu thuật bắc cầu ĐMV ở
bệnh nhân con đau thắt ngực ổn định
PREOPERATIVE

Control

8 MONTHS POSTOPERATIVE

Post-NTG

DIAMICRON MR


CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:
CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC
LỊCH SỬ :
Mô tả lần đầu bởi Murry và c/s* 1986
Thực nghiệm trên chó: làm nghẽn ĐMV trong 40 phút. Nhóm
có từng đợt nghẽn 5 phút tái tưới máu -> vùng nhồi máu nhỏ
hơn
Thực nghiệm ở chuột, thỏ, heo, tế bào cơ tim người: kết qủa
tương tự **
Tài liệu: * Murry CE et al. Circulation 1986 ; 74: 1124 – 1136
** Ikonomidis JS et al. Am J Physiol 1997; 272 (3, pt 2) : H1220-H1230

DIAMICRON MR


CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:
CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

Infarctionn of ischemic zone (%)

Nghiên cứu mở đầu của Murry và cộng sự

40 30 -

40 min

Control
Preconditioned

20 10 0Control Preconditioned

Tài liệu: * Murry CE et al. Circulation 1986 ; 74: 1124 – 1136
** Ikonomidis JS et al. Am J Physiol 1997; 272 (3, pt 2) : H1220-H1230

DIAMICRON MR


CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:
CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC

Thích nghi trước: Từ thực nghiệm đến áp dụng trên BN
Repeat
ischemia
(prolonged)

REPERFUSION

PROTECTION

REPEAT
ISCHEMIA
Opie (1998)

EXPERIMENTAL PRECONDITIONING

REPEAT
ISCHEMIA

AMI

THROMBOLYSIS

Smaller than
expected infract

? Smaller than
expected infract

DIAMICRON MR


CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:
CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC
HAI HIỆN TƯNG THÍCH NGHI TRƯỚC

- Thích nghi trước “cổ điển” hay “sớm” ( Classic or early preconditioning)

Infarct size ( arbitray units)

- Thích nghi trước ở cửa sổ thứ 2
( Second Window of preconditioning - SWOP)

Second window

Classic
8

16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Time after preconditioning ( hours)

Preconditioning stimulus

Tài liệu: Downey & Cohen: Diagues in Cardiovascular Medicine. Vol 12. No.4 1997, p.181

DIAMICRON MR


CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:
CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC
CƠ CHẾ HIỆN TƯNG THÍCH NGHI TRƯỚC Ở NGƯỜI
Yellon và c/s* :
Sinh thiết vách trước thất trái khi mổ bắc cầu ĐMV
Tìm được thích nghi trước bằng 2 đợt thiếu máu kéo dài 3 phút
cách 2 phút (kẹp ĐMC)
Cả 2 nhóm điều có thiếu máu chung kéo dài 10 phút
Kq: lượng ATP ở cơ tim nhóm có thích nghi trước cao hơn nhóm
chứng (P<0.05)
Tài liệu: Yellon DM at al. Lancet 1993; 342: 276 - 277

DIAMICRON MR

CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:
CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC
HIỆN TƯNG THÍCH NGHI TRƯỚC CÓ GIẢM TỬ VONG Ở NGƯỜI ?

Kloner và c/s: Khảo sát n/c TIMI
(Thrombolysis in Myocardial Infarction)
Nhóm bệnh nhân có một hay nhiều CĐTN trước NMCT có tần
suất tử vong trong bệnh viện và suy tim ít hơn nhóm không có
CĐTN
Tài liệu: Kloner RA et al. Circulation 1995: 91 : 37-45

DIAMICRON MR


Prio ischemia
A1
M2

Gi

Protection
against
repeat
ischemia

cAMP
I Ca
I K(ATP)

PRECONDITIONING

Source : L.H.Opie, 1997.

DIAMICRON MR


CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI:
CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC
CÁC GIẢ THUYẾT CẮT NGHĨA THÍCH NGHI TRƯỚC:

PRECONDITIONING
(early)
A1
K+
M2

ISCHEMIA

PRECONDITIONING
SWOP (late)

Ca2+

Excess
Ca2+
A1
other

Ca2+
Phosphorylation
Cytocobic

and synthesis
PKC
Heat shock
?
pro. other

DIAMICRON MR


Source : L.H.Opie, 1997.

DIAMICRON MR