Khảo sát kết quả việc theo dõi nồng độ vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện đa khoa quốc tế đồng nai giai đoạn 2020 2022

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN THANH NGỌC

KHẢO SÁT KẾT QUẢ VIỆC THEO DÕI NỒNG ĐỘ
VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ ĐỒNG NAI
GIAI ĐOẠN 2020-2022

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHAN THANH NGỌC

KHẢO SÁT KẾT QUẢ VIỆC THEO DÕI NỒNG ĐỘ
VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ ĐỒNG NAI
GIAI ĐOẠN 2020 - 2022

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. HUỲNH NGỌC TRINH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong báo cáo này là trung thực và
chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Người cam đoan

Phan Thanh Ngọc

.


i

.

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................. IV
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................... VI
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................. VIII
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................3
1.1 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH VANCOMYCIN .......................................3
1.1.1.ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LỰC HỌC ...............................................................................3
1.1.2. ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC ...........................................................................5
1.1.3. CHỈ SỐ PK/PD ................................................................................................7
1.1.4. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN .............................................................10
1.1.5. CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH .....................................................................11
1.1.6. LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG ......................................................................11
1.1.7. CÁC PHƯƠNG PHÁP GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG ĐIỀU TRỊ .....13
1.2. THÁCH THỨC SỬ DỤNG VANCOMYCIN TRONG THỰC HÀNH
LÂM SÀNG .............................................................................................................15
1.2.1. THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG VANCOMYCIN .......................................................15
1.2.2. THỰC TRẠNG TRIỂN KHAI TDM VANCOMYCIN THEO PHƯƠNG PHÁP
BAYESIAN...............................................................................................................17
1.3. CÁC HƯỚNG DẪN VỀ THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG
TRỊ LIỆU TRÊN THẾ GIỚI .................................................................................18
1.3.1.HƯỚNG DẪN ĐỒNG THUẬN NĂM 2009 TỪ CÁC HIỆP HỘI ASHP, IDSA, VÀ
SIDP .......................................................................................................................18
1.3.2. HƯỚNG DẪN ĐỒNG THUẬN CẬP NHẬT NĂM 2020 TỪ CÁC HIỆP HỘI ASHP,
IDSA, VÀ SIDP VÀ PIDS .......................................................................................19

.

.

ii

1.3.3. MỘT SỐ ĐIỂM KHÁC BIỆT TRONG NỘI DUNG HƯỚNG DẪN TDM
VANCOMYCIN NĂM 2009 VÀ 2020 CỦA IDSA ........................................................23

1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI. ................................24
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................26
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .........................................................................26
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................26
2.2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU VÀ THU THẬP DỮ LIỆU .............................................26
2.2.2. CÁCH TIẾN HÀNH ..........................................................................................28
2.2.3. CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU VÀ TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ ......................................30
2.3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ THỐNG KÊ..........................................................33
2.3.1. TRÌNH BÀY SỐ LIỆU ......................................................................................33
2.3.2 CÁC PHÉP KIỂM ĐƯỢC SỬ DỤNG ....................................................................33
2.4. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU. .............................................................34
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................35
3.1. MỤC TIÊU 1: SO SÁNH PHƯƠNG PHÁP TDM VANCOMYCIN THEO
NỒNG ĐỘ ĐÁY VỚI PHƯƠNG PHÁP TDM VANCOMYCIN THEO
AUC/MIC .................................................................................................................36
3.1.1. ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU ........................................................................36
3.1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHIỄM KHUẨN CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ....................38
3.1.3. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG VANCOMYCIN ...............................................................42
3.1.4. THỜI GIAN TRUYỀN, LIỀU DÙNG VÀ KHOẢNG CÁCH LIỀU .............................45
3.1.5. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ .......................................................................................49
3.1.6. ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN...................................................................................52

3.1.7. YẾU TỐ NGUY CƠ LÀM TĂNG ĐỘC TÍNH THẬN ..............................................53
3.2. MỤC TIÊU 2: KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MỤC TIÊU
CĐÁY VÀ MỤC TIÊU AUC/MIC, KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
ĐẾN TỶ LỆ ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC............................................................54

.


.

iii

3.2.1. KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MỤC TIÊU CĐÁY VÀ MỤC TIÊU AUC/MIC
...............................................................................................................................54
3.2.2. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỶ LỆ ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC ...56
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................59
4.1 MỤC TIÊU 1: KHẢO SÁT KẾT QUẢ THEO DÕI NỒNG ĐỘ
VANCOMYCIN DỰA THEO HAI THÔNG SỐ PK/PD LÀ CĐÁYVÀ
AUC/MIC .................................................................................................................60
4.1.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .....................................................60
4.1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHIỄM KHUẨN....................................................................61
4.1.3 ĐẶC ĐIỂM VỀ KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ..............................................................63
4.1.4. ĐẶC ĐIỂM SỪ DỤNG VANCOMYCIN ...............................................................64
4.1.5. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ .......................................................................................66
4.1.6. ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN, CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LÀM TĂNG ĐỘC
TÍNH TRÊN THẬN.....................................................................................................68

4.2. MỤC TIÊU 2: MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA CĐÁY VÀ AUC/MIC..............69
4.3. HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ....................................................................72
CHƯƠNG V KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................73

5.1. KẾT LUẬN .......................................................................................................73
5.1.1. ĐẶC ĐIỂM NHIỄM KHUẨN .............................................................................73
5.1.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............73
5.1.3. ĐẶC ĐIỂM HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.......................73
5.1.4. ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN ..................................................................73
5.1.5. KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA MỤC TIÊU CĐÁY VÀ AUC/MIC .............74
5.1.6. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỶ LỆ ĐẠT MỤC TIÊU AUC/MIC ...74
5.2. KIẾN NGHỊ ......................................................................................................74
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................75
PHỤ LỤC 1 ........................................................................................................88

.


.

iv

PHỤ LỤC 2 ........................................................................................................90
PHỤ LỤC 3 ........................................................................................................93
PHỤ LỤC 4 ........................................................................................................95
PHỤ LỤC 5 ........................................................................................................98
PHỤ LỤC 6 ......................................................................................................100
PHỤ LỤC 7 ......................................................................................................101
PHỤ LỤC 8 ......................................................................................................102
PHỤ LỤC 9 ......................................................................................................104

.

.

iv

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết
tắt
ADR

Tiếng Anh
Adverse drug reaction

Tiếng Việt
Phản ứng có hại của thuốc

AKI

American Society of Health-System Hội Dược sĩ trong hệ thống
Pharmacists
chăm sóc y tế Hoa Kỳ
Acute Kidney Injury
Tổn thương thận cấp

AUC

Area under the curve

AHSP

AUC/MIC

BMD
CĐỉnh

Diện tích dưới đường cong
Tỷ số giữa diện tích dưới
Area under the curve/Minimum
đường cong 24 giờ và nồng độ
inhibitory Concentration
ức chế tối thiểu
Phương pháp canh thang vi
Broth microdilution
pha loãng
Nồng độ đỉnh

CĐáy
CDC

Centers of Disease Control and
Prevention

Nồng độ đáy
Trung tâm kiểm soát nhiễm
khuẩn Hoa kỳ

CrCl

Creatinine Clearance

Độ thanh thải Creatinin

CLSI

Clinical and Laboratory Standards
Institute

Viện chuẩn thức lâm sàng và
xét nghiệm Hoa Kỳ

CRP

C-reactive protein

Protein phản ứng C

ĐLC
eGFR
FDA
f
HSBA
HICPAC
hVISA
IDSA
MIC

Độ lệch chuẩn
Estimated Glomerular filtration rate Tốc độ lọc cầu thận ước tính
Cục quản lý Thực phẩm và
Food and Drug Administration
Dược phẩm Hoa Kỳ
Tiền tố đứng trước các chỉ số

PK/PD của kháng sinh thể hiện
nồng độ được xét ở dạng tự do
Hồ sơ bệnh án
Uỷ ban tư vấn thực hành kiểm
The Healthcare Infection Control
sốt nhiễm trùng chăm sóc sức
Practices Advisory Committee
khoẻ
hetero Vancomycin intermediate Tụ cầu vàng dị kháng trung
Staphylococcus aureus
gian với vancomycin
Infectious Diseaces Society of
Hiệp hội bệnh nhiễm Hoa Kỳ
America
Minimum inhibitory Concentration Nồng độ ức chế tối thiểu

.


.

v

PD

Tụ cầu vàng đề kháng
methicillin
Tụ cầu vàng nhạy cảm
Methicillin sensitive S.aureus
methicillin

Non- steroidal anti-inflammatory Các thuốc kháng viêm không
drugs
Steroid
Pharmacodynamics
Dược động học

PK

Pharmacokinetics

MRSA
MSSA
NSAIDs

Methicillin resistant S.aureus

TDM

Dược lực học
Chỉ số dược động học-dược
Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
lực học
Pediatric Infectious Disease Society Hiệp hội bệnh nhiễm nhi khoa
Society of Infectious Diseases Hiệp hội dược sỹ và các bệnh
Pharmacists
nhiễm Hoa Kỳ
Therapeutic Drug Monitoring
Theo dõi nồng độ thuốc trị liệu

WHO

World Health Organization

PK/PD
PIDS
SIDP

.

Tổ chức Y tế thế giới


.

vi

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Nồng độ ức chế tối thiểu của vancomycin với một số vi khuẩn….……..05
Bảng 1.2. Chỉ số PK/PD của các nhóm kháng sinh ………………………..……...08
Bảng 1.3. Cách xác định liều và tần suất sử dụng vancomycin dựa trên
CrCl……...……………………………………………………………………...…12
Bảng 1.4. Các thơng số dược động học trong ước tính AUC bằng phương trình động
học bậc một..............................................................................................................22
Bảng 1.5. So sánh một số nội dung hướng dẫn TDM vancomycin năm 2009 và
2020 của IDSA .......................................................................................................23
Bảng 1.6. Một số nghiên cứu liên quan đến đề tài...................................................24
Bảng 2.1. Phân loại RIFLE………………………………………………….…….32
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ..............................................................36
Bảng 3.2. Số bệnh nhân nhiễm khuẩn mắc phải cùng thời điểm sử dụng vancomycin

của bệnh nhân...........................................................................................................38
Bảng 3.3. Phân bố mẫu nghiên cứu theo loại nhiễm khuẩn.....................................39
Bảng 3.4. Phân loại mẫu bệnh phẩm........................................................................40
Bảng 3.5. Sự phân bố vi sinh của mẫu nghiên cứu..................................................41
Bảng 3.6. Kháng sinh dùng kết hợp với vancomycin trên bệnh nhân.....................42
Bảng 3.7. Phân loại kháng sinh dùng phối hợp với vancomycin.............................43
Bảng 3.8. Đặc điểm số ngày điều trị kháng sinh cho bệnh nhân.............................44
Bảng 3.9. Đặc điểm hiệu chỉnh liều.........................................................................45
Bảng 3.10. Đặc điểm liều nạp vancomycin điều trị bệnh nhân................................45
Bảng 3.11. Đặc điểm liều duy trì vancomycin điều trị bệnh nhân...........................46
Bảng 3.12. Đặc điểm thời gian truyền liều duy trì vancomycin...............................47
Bảng 3.13. Đặc điểm khoảng cách liều của mẫu nghiên cứu...................................48
Bảng 3.14. Đặc điểm nồng độ đáy ở trạng thái ổn định và nồng độ đáy mục tiêu
..................................................................................................................................49
Bảng 3.15. Đặc điểm tính hợp lý chỉ định vancomycin.......................................... 50

.


.

vii

Bảng 3.16. Đặc điểm đáp ứng lâm sàng và cận lâm sàng........................................50
Bảng 3.17. Kết quả điều trị của bệnh nhân ………...........................................,......51
Bảng 3.18. Tỷ lệ và mức độ tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn RIFLE…….......52
Bảng 3.19. . Đặc điểm điều trị vancomycin > 3- 5 ngày..........................................53
Bảng 3.20. Thống kê các thuốc sử dụng trên bệnh nhân có khả năng gây độc thận
được dùng kết hợp với vancomycin..........................................................................53
Bảng 3.21. Tương quan giữa nồng độ đáy vancomycin đáy ổn định với tỷ số giữa

diện tích dưới đường cong 24 giờ và nồng độ ức chế tối thiểu................................55
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa đạt mục tiêu Cđáy và việc đạt mục tiêu AUC/MIC..55
Bảng 3.23. Sự phân bố giá trị AUC/MIC trên từng nhóm nồng độ đáy ………......56
Bảng 3.24. Hồi quy logistic đơn biến, các yếu tố liên quan đến AUC/MIC mục
tiêu............................................................................................................................57

.


.

viii

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của vancomycin........................................................... 03
Hình 1.2. Biểu diễn sự liên hệ giữa các chỉ số PK/PD vancomycin và hiệu
quả diệt khuẩn đối với MRSA trên mơ hình nhiễm khuẩn ở chuột........................09
Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt quy trình TDM vancomycin tại Bệnh viện Quốc Tế Đồng
Nai ban hành tháng 1/08/2021, mã tài liệu: DNIH-SOP-PHA-GEN-006
…………………………………………………………..………………………..27
Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .......................................................................29
Hình 3.1: Trình bày quá trình chọn mẫu của nghiên cứu...................................... 35
Hình 3.2. Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa Cđáy và AUC/MIC.......................54

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin được khuyến cáo như lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm
khuẩn Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) và các vi khuẩn Gram
dương kháng kháng sinh nhóm beta-lactam 1. Những năm gần đây, việc lạm dụng
kháng sinh và sự gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn, tỷ lệ nhiễm MRSA gia
tăng dẫn đến việc điều trị trở nên khó khăn hơn 2,3. Theo Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa
Kỳ (ASHP), việc sử dụng vancomycin không đạt liều điều trị góp phần gây ra đề
kháng vancomycin và thất bại điều trị. Trong khi đó, quá liều vancomycin có thể gây
ra độc tính trên bệnh nhân, nhất là nguy cơ tổn thương thận cấp 4. Do đó, việc theo
dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) được khuyến cáo rộng rãi nhằm tối ưu hóa
nồng độ kháng sinh trong máu, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thời gian và chi phí
nằm viện cho bệnh nhân, hạn chế tác dụng không mong muốn và hạn chế đề kháng
kháng sinh.
Năm 2009, bản đồng thuận trong việc TDM vancomycin ở bệnh nhân người
lớn tại Hoa Kỳ đã được ban hành lần đầu tiên dưới sự phối hợp của Hiệp hội Dược sĩ
Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dược
sĩ về các bệnh truyền nhiễm (SIDP), trong đó khuyến cáo loại bỏ việc theo dõi nồng
độ đỉnh trong huyết thanh, xác định AUC24/MIC là ≥ 400 là yếu tố dự đoán PK/PD
chính của vancomycin; nồng độ đáy mục tiêu của vancomycin trong huyết thanh từ
15-20 mg/L có thể thay thế cho AUC/MIC tối ưu nếu MIC ≤ 1 mg/L ở bệnh nhân có
chức năng thận bình thường 4.
Mới đây, bản đồng thuận sửa đổi năm 2020 đã được công bố trên cơ sở cập
nhật, đánh giá các dữ liệu khoa học đã có những thay đổi rõ rệt trong việc TDM
vancomycin.Theo đó, việc theo dõi nồng độ đáy vancomycin khơng cịn được khuyến
cáo do không đủ bằng chứng về hiệu quả cũng như độc tính trên thận ở những bệnh
nhân nhiễm khuẩn nặng do MRSA như nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc nhiễm
khuẩn, viêm phổi, viêm tủy xương và viêm màng não 5.

.


.

2

Hiện tại Bệnh viện Quốc Tế Đồng Nai đã xây dựng và đang thực hiện quy
trình TDM vancomycin theo Bản đồng thuận mới năm 2020 của IDSA. Vì vậy, chúng
tơi tiến hành thực hiện đề tài “Đánh giá hiệu quả của việc theo dõi nồng độ
vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do MRSA tại Bệnh viện Quốc Tế
Đồng Nai giai đoạn 2020 - 2022 ” để so sánh các kết quả lâm sàng và dược động
học của các phương pháp tiếp cận TDM vancomycin với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát kết quả theo dõi nồng độ vancomycin dựa theo 2 thông số PK/PD
là Cđáy và AUC/MIC.
2. Khảo sát mối tương quan giữa mục tiêu Cđáy và mục tiêu AUC/MUC, khảo
sát các yếu tố liên quan đến tỷ lệ đạt mục tiêu AUC/MIC.

.


.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tổng quan về kháng sinh vancomycin
Vancomycin là kháng sinh được phân lập từ Streptomyces orientalis bởi nhà
hóa học E. C Kornefeld vào những năm 1950, là kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid
6

. Vancomycin có trọng lượng phân tử khoảng 1450 dalton, cấu trúc ba vòng phức

tạp với nhiều liên kết peptid nên là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng vào
khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể 7.
Năm 1958, thuốc được đưa vào sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn do tụ cầu
vàng kháng penicillin. Tuy nhiên, vancomycin sau đó khơng được ưu tiên sử dụng vì
có nguy cơ độc tính trên thận và thính giác, cùng với đó là sự ra đời của methicillin
và các penicillin kháng tụ cầu khác 6. Chỉ đến khi có tụ cầu vàng kháng methicillin
xuất hiện thì vai trị của vancomycin mới dần quay trở lại vào những năm 1990 và
tiếp tục được nghiên cứu rộng rãi hơn nhằm tối ưu hóa hiệu quả của thuốc và hạn chế
tính đề kháng thuốc 6,8.
1.1.1. Đặc điểm dược lực học
1.1.1.1. Cơ chế tác dụng

Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của vancomycin 9.

.


.

4

Vancomycin ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách
gắn với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do, từ đó
ngăn cản tạo thành petidoglycan và ức chế quá trình tổng hợp vách 10. Tuy nhiên với
vi khuẩn Gram âm, vancomycin khơng có tác dụng vì khó có thể xâm nhập được vào
vách tế bào của vi khuẩn do thuốc có trọng lượng phân tử lớn 7. Vancomycin có tác
dụng diệt khuẩn, với thông số phản ánh tốt nhất khả năng đạt hiệu quả điều trị là

AUC24h /MIC 5.
Vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế q trình tổng
hợp ARN của vi khuẩn. Do vị trí tác dụng khác nhau, không xảy ra kháng chéo của
vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin 10.
1.1.1.2. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với hầu hết các vi khuẩn Gram dương.
Các vi khuẩn gram âm thường đề kháng tự nhiên với vancomycin 11,12. Thuốc có tác
dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương hiếu khí và kỵ khí, bao gồm tụ cầu, đặc biệt
là Staphylococcus aureus (kể cả các chủng kháng methicilin), Staphylococcus
epidermidis (bao gồm các chủng đa kháng) 11. Với cầu khuẩn ruột, vancomycin có
tác dụng kìm khuẩn phần lớn ở các chủng Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất
định Enterococcus faecium 11. Các chủng Streptococcus pnemoniae và Streptococcus
pyogenes đều còn nhạy cảm với vancomycin 11. Clostridium difficile và hầu hết các
chủng Clostridium đều nhạy cảm cao với vancomycin. Tuy nhiên để tránh nguy cơ
kháng thuốc, vancomycin chỉ được dùng điều trị nhiễm khuẩn Clostridium difficile
khi các kháng sinh khác đã khơng cịn tác dụng; không dùng vancomycin cho các
trường hợp mà Clostridium difficile đã phát triển quá mức sau khi dùng kháng sinh
10

. Mycobacteria và nấm đều kháng tự nhiên với vancomycin 10.

1.1.1.3. Nồng độ ức chế tối thiểu
Nồng độ tối thiểu ức chế (MIC) của vancomycin đối với hầu hết các chủng
nhạy cảm từ 0,1-2,0 mg/L10( bảng 1.1). Nồng độ diệt khuẩn không cao hơn nhiều so
với MIC. Các chủng vi khuẩn có MIC dưới 4,0 mg/L được xem là nhạy cảm với
vancomycin, nhạy cảm vừa phải là các chủng có MIC từ 4,0-16,0 mg/L. Các chủng
vi khuẩn có MIC từ 16 mg/L trở lên được xếp là kháng thuốc 10.

.

.

5

Bảng 1.1. Nồng độ ức chế tối thiểu vancomycin với một số vi khuẩn 10.
Chủng vi khuẩn

MIC

Tỷ lệ

(μg/ml)

nhạy cảm (%)

Staphylococcus aureus
Nhạy cảm với oxacillin 1,0

100

Kháng oxacillin 1,5

100

Staphylococcus. spp
Nhạy cảm với

2,0

100

Kháng oxacillin 2,0

100

oxacillin

Enterococcus (Enterococcus casseliflavus, 256

> 75,3

faecalis, faecium và một số chủng chưa xác
định)
Streptococcus.spp

1,0

100

Streptococcus pneumoniae

0,75

100

Corynebacterium

0,75

100

Bacillus

4,0

90,5

1.1.2. Đặc điểm dược động học
1.1.2.1. Hấp thu
Vancomycin hấp thu kém qua đường tiêu hóa và chỉ khuyến cáo để điều trị
nhiễm khuẩn Clostridium difficile do đạt được nồng độ thuốc cao ở đại tràng. Các
báo cáo trước đây cho thấy việc sử dụng vancomycin đường uống có thể tạo ra nồng
độ đạt ngưỡng trị liệu trong huyết thanh và có khả năng gây nên độc tính ở những

.


.

6

bệnh nhân bị viêm đại tràng màng giả và suy thận 13,14. Để điều trị các bệnh nhiễm
khuẩn toàn thân do MRSA, vancomycin thường được dùng theo đường tiêm tĩnh
mạch do sinh khả dụng đường uống kém và gây đau khi tiêm bắp 13,14.
1.1.2.2. Phân bố
Vancomycin rất thân nước với thể tích phân bố ở trạng thái ổn định tương
đương với tổng lượng nước trong cơ thể. Thể tích phân bố nằm trong khoảng từ 0,39
đến 2,04 L/kg ở trạng thái ổn định và bị ảnh hưởng bởi tuổi tác, giới tính và trọng
lượng cơ thể. Do thể tích phân bố lớn, vancomycin dễ dàng phân bố vào dịch cổ

trướng, dịch màng trong tim, hoạt dịch và dịch màng phổi. Ngoài ra, nồng độ thuốc
trong dịch áp xe tương tự như trong huyết thanh. Vancomycin không đi qua hàng rào
máu não, trừ khi màng não bị viêm. Nồng độ vancomycin trong xương xấp xỉ 10%
nồng độ trong huyết thanh và có thể tăng lên 20-30% ở xương bị nhiễm khuẩn 13.
Tỷ lệ liên kết với protein huyết thanh dao động từ 50-55%, có thể giảm xuống
19-29% ở người giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Thuốc qua
được nhau thai, phân bố vào cuống rốn. Vancomycin có thể thải trừ vào sữa mẹ 13,15.
1.1.2.3. Chuyển hóa và thải trừ
Vancomycin hầu như khơng bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng
cịn hoạt tính 7. Sự thải trừ vancomycin chủ yếu xảy ra ở thận thông qua quá trình lọc
ở cầu thận. Khoảng 80-90% lượng thuốc được đào thải dưới dạng nguyên vẹn qua
nước tiểu trong vòng 24 giờ ở những bệnh nhân còn chức năng thận bình thường
16

.Trong các mơ hình dược động học ở người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin

được phát hiện có tương quan cao với độ thanh thải creatinin, cân nặng, và tuổi 13.
Do trọng lượng phân tử lớn, vancomycin hầu như không bị đào thải bằng phương
pháp thẩm phân máu hiệu suất thấp nhưng đối với thẩm phân máu hiệu suất cao, tỷ
lệ vancomycin bị loại bỏ tăng lên 16. Vancomycin có thời gian bán thải từ 4-6 giờ ở
người có chức năng thận bình thường và có thể kéo dài đáng kể ở bệnh nhân có rối
loạn chức năng thận, vì vậy cần có sự theo dõi chặt chẽ ở nhóm bệnh nhân này 17.
Vancomycin sau khi uống thải trừ chủ yếu qua phân

17

. Ở quần thể người trưởng

thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin,
tuổi và trọng lượng cơ thể của người bệnh 18. Do vậy cần thiết phải hiệu chỉnh liều

.


.

7

vancomycin trong trường hợp bệnh nhân có suy giảm chức năng thận nhằm hạn chế
nguy cơ gây độc tính cho bệnh nhân 19.
1.1.2.4. Mơ hình dược động học
Các mơ hình dược động học một, hai hoặc ba ngăn đều có thể sử dụng để miêu
tả dược động học của vancomycin. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng, mơ hình dược
động học ba ngăn ít được sử dụng do sự phức tạp về mặt tốn học. Trong mơ hình
dược động hai ngăn, pha phân bố (pha alpha) thường kéo dài khoảng từ 30-60 phút.
Sau đó, nồng độ vancomycin huyết thanh giảm từ từ và tốc độ thải trừ không đổi
trong pha thải trừ (pha beta) 20. Đối với mơ hình dược động học một ngăn, pha phân
bố được xem như rất ngắn và có thể bỏ qua. Thuốc thải trừ khỏi cơ thể theo một tỷ lệ
hằng định theo thời gian 21.
1.1.3. Chỉ số PK/PD
1.1.3.1. PK/PD kháng sinh
PK/PD là chỉ số đặc tính dược động học và dược lực học, được áp dụng để
nâng cao tính hiệu quả và an tồn khi sử dụng kháng sinh. Từ các nghiên cứu in vitro,
có ba chỉ số PK/PD liên quan đến tác dụng của kháng sinh là T/MIC, Cpeak/MIC và
AUC0-24/MIC 22,23.
Đến nay có nhiều kháng sinh đã được nghiên cứu trên cách tiếp cận PK/PD và
đề ra những điều chỉnh trong cách sử dụng để cải thiện hiệu quả điều trị: beta lactam
kéo dài thời gian truyền, sử dụng chế độ liều dùng 1lần trong ngày với
aminoglycoside, …Các chỉ số PK/PD liên quan đến hiệu quả điều trị của các nhóm
kháng sinh được thể hiện trong bảng 1.2.

.


.

8

Bảng 1.2. Chỉ số PK/PD của các nhóm kháng sinh 24
Kháng sinh

Kiểu diệt khuẩn

Mục tiêu

Chỉ số PK/PD

Beta lactam
Tối ưu hóa thời

Clindamycin
Oxazolidion

Phụ thuộc thời gian gian tiếp xúc với T >MIC

Erythromycin

thuốc

Clarithromycin

Tối đa hóa nồng AUC/MIC

Aminoglycosid
Phụ thuộc nồng độ

Fluoroquinolon

độ và lượng thuốc Cpeak/MIC
tiếp xúc

Tetracyclin
Tối ưu hóa lượng AUC/MIC

Glycopeptid
Azithromycin

Phụ thuộc thời gian thuốc tiếp xúc

Ketolid
1.1.3.2. PK/PD vancomycin
Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Vì vậy, theo dõi
nồng độ thuốc trong huyết tương tại từng thời điểm là rất quan trọng. Trong đó, có
rất ít bằng chứng cho thấy tác dụng của thuốc phụ thuộc vào nồng độ đỉnh Cpeak mục
tiêu 25. Nghiên cứu invitro và trên mơ hình chuột nhiễm khuẩn bắp đùi có giảm bạch
cầu trung tính cho thấy tỷ số diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trên nồng
độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) là chỉ số tốt nhất để dự đoán tác dụng của vancomycin
trên Staphylococcus aureus bao gồm MSSA và MRSA

26

(hình1.3). Trên hVISA,

Rose và cộng sự tiến hành nghiên cứu tác động của vancomycin lên sự đề kháng của
các chủng được lựa chọn là Mu3, chủng hVISA được xác định đầu tiên ở Nhật Bản
và 2 chủng hVISA khác phát hiện ở Anh. Vancomycin được thiết kế ở chế độ 2
lần/ngày và tạo fAUC/MIC = 24 -225. Kết quả cho thấy chỉ tỷ lệ fAUC/MIC ≥ 164
mới đạt hiệu quả diệt khuẩn đối với hVISA và fAUC/MIC = 225 đạt hiệu quả đến
99,9% khả năng tiêu diệt với cả 3 chủng hVISA 27.
Dựa trên cơ sở kết quả từ các thử nghiệm in vitro, các nghiên cứu lâm sàng
cũng chỉ ra mối liên hệ giữa AUC/MIC và hiệu quả của vancomycin. Trên bệnh nhân

.


.

9

viêm phổi dùng vancomycin, Suzuki và cộng sự đã tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa
của Cđáy và AUC/MIC giữa nhóm đáp ứng và khơng đáp ứng điều trị 28. Nghiên của
Moise và cộng sự nhấn mạnh vai trò dự đoán hiệu quả của chỉ số AUC/MIC, những
bệnh nhân đạt AUC/MIC ≥ 350 có khả năng điều trị thành công cao gấp 7 lần bệnh
nhân không đạt và nếu AUC/MIC ≥ 400 thì thời gian kể từ thời điểm cấy máu dương
tính lần đầu đến thời điểm cấy máu âm tính ngắn hơn rất nhiều. Thời gian trung bình
cấy máu âm tính với nhóm có AUC/MIC ≥ 400 là 10 ngày, so với nhóm có AUC/MIC
< 400 là hơn 30 ngày (p = 0,0402). Bên cạnh đó, tất cả các bệnh nhân trong nghiên
cứu đều có %T>MIC = 100% chứng tỏ T > MIC không phải là chỉ số dự báo hiệu
quả của vancomycin 29.
Từ các nghiên cứu in tro và in vivo, AUC/MIC là chỉ số PK/PD phù hợp nhất
để dự báo hiệu quả của vancomycin. Bản hướng dẫn đồng thuận năm 2020 của IDSA

khuyến cáo AUC/MIC cần đạt ít nhất là 400 để cải thiện hiệu quả điều trị của
vancomycin 30.

Hình 1.2. Biểu diễn sự liên hệ giữa các chỉ số PK/PD vancomycin và hiệu
quả diệt khuẩn đối với MRSA trên mơ hình nhiễm khuẩn ở chuột 31

.


.

10

1.1.4. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn liên quan đến việc sử dụng vancomycin đã được
báo cáo gồm: độc tính trên thận, độc tính trên tai, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung
tính, viêm tĩnh mạch, hội chứng người đỏ 32.
Độc tính xảy ra trên thận là mối quan tâm chính trong q trình sử dụng
vancomycin. Cơ chế chính xác gây độc tính trên thận của vancomycin vẫn chưa rõ
ràng, tuy nhiên dữ liệu hiện tại cho thấy việc sử dụng vancomycinmycin gây tình
trạng stress oxy hóa trên ống lượn gần, dẫn đến thiếu máu cục bộ ở ống thận. Thuốc
cũng đã được chứng minh là can thiệp vào chức năng tái hấp thu bình thường của
biểu mô ống thận gần và làm thay đổi chức năng ty thể của các tế bào này 33. Các yếu
tố nguy cơ liên quan đến biến cố này bao gồm tình trạng phơi nhiễm vancomycin
(nồng độ đáy ≥ 15 mg/L, AUC cao, thời gian điều trị kéo dài), yếu tố thuộc về bệnh
nhân (tiền sử tổn thương thận cấp, suy thận mạn, bệnh nặng, nhiễm trùng) và sử dụng
đồng thời với các thuốc độc thận khác (thuốc lợi tiểu quai, acyclovir, amphotericin
B, aminoglycosid,...). Để phịng ngừa độc tính trên thận cần chú ý đến các yếu tố
nguy cơ đi kèm và theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu ở những bệnh nhân dùng
vancomycin 33,34.

Độc tính trên tai do vancomycin là một tác dụng không mong muốn hiếm gặp
và thường có thể hồi phục. Độc tính trên tai thường xảy ra ở những bệnh nhân có vấn
đề về thính giác từ trước hoặc những người dùng đồng thời các loại thuốc gây độc
cho tai như aminoglycosid, những bệnh nhân cao tuổi và trung niên (>53 tuổi), sử
dụng các chế phẩm vancomycin có hàm lượng tạp chất cao. Mối liên hệ giữa độc tính
trên tai và nồng độ vancomycin trong máu vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ 35,36.
Hội chứng người đỏ là phản ứng có hại thường gặp nhất, xảy ra ở 4-50% bệnh
nhân dùng vancomycin đường tĩnh mạch, do vancomycin tác động trên tế bào mast
gây phóng thích histamin. Lượng histamin được phóng thích liên quan đến liều lượng
và tốc độ truyền vancomycin. Các triệu chứng bao gồm phát ban đỏ ở mặt, cổ và thân
trên, phù mạch, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, co thắt cơ và đau ngực hoặc lưng. Biện
pháp phòng ngừa tốt nhất để tránh tình trạng này là duy trì tốc độ dưới 10 mg/phút.

.


.

11

Ở những bệnh nhân cần truyền nhanh vancomycin, có thể điều trị dự phòng trước với
diphenhydramin và ranitidin 37.
Giảm bạch cầu trung tính xảy ra liên quan đến điều trị vancomycin kéo dài.
Lượng bạch cầu trung tính thường hồi phục sau khi ngừng vancomycin 38.
Viêm tĩnh mạch và kích ứng chỗ tiêm có thể được hạn chế bằng việc sử dụng
liệu pháp truyền tĩnh mạch ngoại vi để giảm thời gian truyền, kết hợp với truyền ngắt
quãng 39.
1.1.5. Chỉ định và chống chỉ định
1.1.5.1. Chỉ định
Vancomycin đường tiêm tĩnh mạch được chỉ định trong các trường hợp :

nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ hoặc có bằng chứng nhiễm MRSA; cấy ra vi khuẩn nhạy
cảm với vancomycin và kháng với các loại kháng sinh khác; bệnh nhân không thể sử
dụng hoặc không đáp ứng với kháng sinh khác như beta lactam 40.
Hiệu quả của vancomycin đã được ghi nhận trong các bệnh nhiễm khuẩn do
Staphylococcus aureus bao gồm viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn
xương khớp, nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm trùng da – mô mềm. Đối với
viêm nội tâm mạc do Enterococci, vancomycin đã được báo cáo là chỉ hiệu quả khi
kết hợp với aminoglycosid 40.
Đối với dạng đường uống, vancomycin thường được chỉ định trong điều trị
viêm ruột kết màng giả do Clostridium difficile và viêm ruột do Staphylococcus
aureus (kể cả các chủng MRSA) ở người lớn và bệnh nhi < 18 tuổi 41.
1.1.5. 2. Chống chỉ định
Bệnh nhân có tiền sử dị ứng vancomycin 40.
1.1.6. Liều lượng và cách dùng
1.1.6.1. Liều dùng
Vancomycin có thể được chỉ định với liều nạp và liều duy trì. Liều nạp được
khuyến cáo ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc có chẩn đốn xác định nhiễm khuẩn
MRSA nghiêm trọng nhằm nhanh chóng đưa nồng độ thuốc trong máu đến khoảng

.


.

12

mục tiêu, giảm nguy cơ nồng độ thuốc dưới ngưỡng trị liệu trong thời gian đầu điều
trị. Các loại nhiễm khuẩn nặng bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm
xương tủy xương, viêm phổi, viêm màng não 42.
Người lớn

Liều nạp: 25-30 mg/kg (tính theo cân nặng thực tế) truyền ngắt quãng và không
quá 3000mg/ngày đối với bệnh nhân béo phì 42.
Liều duy trì: 30-40 mg/kg/ngày (tối đa 60 mg/kg/ngày) và điều chỉnh theo chức
năng thận của bệnh nhân (bảng 1.2), không vượt quá 4500 mg/ngày đối với bệnh
nhân béo phì 42.
Bảng 1.3. Cách xác định liều và tần suất sử dụng vancomycinmycin dựa
trên CrCl 42.
CrCl

Liều và tần suất

Tổng liều hàng ngày

>90 mL/phút

15mg/kg mỗi 8-12 giờ

30-45 mg/kg/ngày

51-89 mL/phút

10-20mg/kg mỗi 12 giờ

20-40mg/kg/ngày

30-50 mL/phút

10-15mg/kg mỗi 12 giờ 20-30mg/kg/ngày
đến 20mg/kg mỗi 24 giờ

10-29 mL/phút

10-15mg/kg mỗi 24 giờ 7,5-15mg/kg/ngày
đến 15mg/kg mỗi 48 giờ

< 10 mL/phút hoặc AKI

15mg/kg x1, sau đó chỉnh Khơng áp dụng
liều theo nồng độ

1.1.6.2. Cách dùng
Vancomycin được truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn tồn thân.
Thuốc rất kích ứng và có thể gây hoại tử mơ nên khơng được tiêm bắp. Vancomycin
đường uống không hiệu quả đối với nhiễm khuẩn toàn thân 21.
Dạng bột pha tiêm cần phải được hồn ngun và pha lỗng trước khi sử dụng
bằng cách thêm nước cất vô khuẩn vào lọ chứa vancomycin sao cho đạt được dung
dịch có nồng độ 50 mg/mL, sau đó tiếp tục pha lỗng dung dịch hồn ngun này với
dung dịch tiêm truyền đến nồng độ cuối cùng là 5 mg/mL. Pha loãng vancomycin
bằng dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% có thể sử dụng trong vịng 14 ngày nếu bảo

.


.

13

quản trong tủ lạnh hoặc 4 ngày với một số dung dịch tiêm truyền như dextrose 5% và
natri clorid 0,9%, ringer lactat, ringer lactat và dextrose 5% 43.
Để giảm nguy cơ gặp phản ứng có hại liên quan đến tiêm truyền, nồng độ

vancomycin sau khi pha lỗng khơng nên vượt quá 5 mg/mL và nên truyền trong ít
nhất 60 phút. ở những bệnh nhân phải giới hạn thể tích dịch, có thể cân nhắc sử dụng
nồng độ 10 mg/mL 43.
Dung dịch vancomycin có độ pH thấp và có thể bị mất ổn định khi được trộn
với các hợp chất khác. Hỗn hợp dung dịch vancomycin và kháng sinh nhóm β –
lactam đã được chứng minh là tương kỵ về mặt vật lý, gây tình trạng kết tủa tỷ lệ
thuận với nồng độ vancomycin 43.
1.1.7. Các phương pháp giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị
1.1.7.1. Vai trò của việc giám sát nồng độ vancomycin trong máu
Các bản hướng dẫn giám sát nồng độ hiện nay khuyến cáo cần thực hiện TDM
trên các đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn, bệnh nhân suy
thận, hoặc chức năng thận không ổn định bệnh nhân béo phì, bệnh nhân đáp ứng lâm
sàng kém sau 3-5 ngày điều trị và có sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nguy cơ
độc tính trên thận nhằm đảm bảo khả năng đạt đích AUC/MIC 400-600 44,5.
Hướng dẫn đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc trong máu của vanomycin
năm 2009 khuyến cáo với Cđáy < 10 mg/L có thể xuất hiện và gia tăng chủng vi khuẩn
kháng thuốc và dẫn đến thất bại điều trị 45. Do đó cần duy trì đích Cđáy >10 mg/L để
phòng tránh sự gia tăng các chủng tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin.
Thêm vào đó, hướng dẫn đồng thuận 2020 khuyến cáo độc tính trên thận tăng lên khi
Cđáy > 15-20 mg/L và AUC > 600 mg.h/L

46

. Vì vậy, việc giám sát nồng độ

vancomycin trong máu rất cần thiết và được khuyến cáo rộng rãi 25.
1.1.7.2. TDM vancomycin dựa trên Cđáy
Có nhiều thơng số PK/PD được đề xuất, nhưng cho đến nay xác định tỉ lệ
AUC/MICBMD vẫn là chỉ số phù hợp nhất đánh giá hiệu quả điều trị của vancomycin
với đích AUC/MICBMD ≥ 400 5. Tuy nhiên, việc tính tốn AUC bằng nhiều nồng độ

thuốc trong máu rất phức tạp và không phù hợp để áp dụng trên lâm sàng. Vì vậy,

.