Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn và các yếu tố liên quan đến hiệu quả lâm sàng tại bệnh viện nhân dân gia định

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGƠ NGỌC HÂN

ĐÁNH GIÁ TN THỦ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
VIÊM PHỔI DO NHIỄM NẤM XÂM LẤN VÀ
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGƠ NGỌC HÂN

ĐÁNH GIÁ TN THỦ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
VIÊM PHỔI DO NHIỄM NẤM XÂM LẤN VÀ
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG
TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN TÚ ANH
TS. TRẦN QUỐC VIỆT

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
trong luận văn là trung thực và chưa từng công bố ở bất kỳ cơng trình nghiên cứu
nào khác.
Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 6 tháng 12 năm 2022
Tác giả

Ngơ Ngọc Hân

.


.

ii

Luận văn thạc sĩ khóa 2020 – 2022
Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng
ĐÁNH GIÁ TUÂN THỦ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI DO
NHIỄM NẤM XÂM LẤN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN
HIỆU QUẢ LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH
Ngô Ngọc Hân
GVHD: PGS.TS. Nguyễn Tú Anh
TS. Trần Quốc Việt
TỐM TẮT
Đặt vấn đề: viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn có xu hướng gia tăng, đồng thời điều
trị kháng nấm gặp nhiều thách thức do tăng tỉ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân Covid-19.
Vì vậy, việc tuân thủ phác đồ điều trị trở nên cần thiết trong lâm sàng nhằm cải
thiện hiệu quả điều trị tốt hơn.
Mục tiêu: khảo sát tình hình sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị viêm phổi do
nhiễm nấm xâm lấn, phân tích tình hình tn thủ phác đồ điều trị và xác định các
yếu tố liên quan hiệu quả lâm sàng tại bệnh viện Nhân dân Gia Định.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang mô tả được thực
hiện trên hồ sơ bệnh án của bệnh nhân viêm phổi nhiễm nấm giai đoạn 6/2021 –
6/2022 tại bệnh viện Nhân dân Gia Định. Sự tuân thủ phác đồ điều trị được đánh giá
dựa trên hướng dẫn của quyết định 3429/QĐ-BYT và phác đồ điều trị nhiễm
Candida xâm lấn của bệnh viện Nhân dân Gia Định.

Kết quả: 88 hồ sơ bệnh án được chọn vào mẫu nghiên cứu. Tuổi trung bình là 67,8
± 12,9 tuổi, tỉ lệ nhiễm C. non-albicans cao hơn (55,7%) so với C. albicans
(44,3%), tỉ lệ nhiễm Candida cao nhất ở bệnh nhân SARS-CoV2 (38,6%). Tỉ lệ
tuân thủ phác đồ điều trị theo hướng dẫn của quyết định 3429/QĐ-BYT là 66,2%,
thấp hơn tỉ lệ tuân thủ theo hướng dẫn điều trị của bệnh viện (75,4%). Lý do không
tuân thủ là sử dụng kháng nấm không cần thiết, sử dụng amphotericin B
deoxycholat không nằm trong hướng dẫn điều trị, dùng liều fluconazol không đúng
theo khuyến cáo, ngưng điều trị thuốc kháng nấm khi chưa có kết quả cấy nấm âm

.


.

iii

tính. Tuân thủ phác đồ điều trị của bệnh viện có liên quan đến hiệu quả lâm sàng có
ý nghĩa thống kê (p = 0,007; OR = 0,172; 95%CI: 0,048 – 0,614).
Kết luận: cần xây dựng phác đồ điều trị mới cho bệnh viện dựa trên hướng dẫn của
quyết định 3429/QĐ-BYT và đẩy mạnh hoạt động dược lâm sàng trong giám sát
tuân thủ phác đồ điều trị viêm phổi do Candida. Xây dựng hướng dẫn chẩn đoán,
điều trị viêm phổi do nhiễm nấm cho bệnh nhân Covid-19.

.


.

iv

Master's thesis - Academic course 2020 – 2022
Speciality: Pharmacology and Clinical Pharmacy
ASSESSMENT OF ADHERENCE FOR PNEUMONIA INVASIVE FUNGAL
GUIDELINE AND FACTORS RELATED TO CLINICAL EFFECTIVENESS
AT NHAN DAN GIA DINH HOSPITAL
Ngo Ngoc Han
Supervisor: Assoc. Prof. Nguyen Tu Anh, PhD
Tran Quoc Viet, PhD
ABSTRACT
Introduction: pneumonia due to invasive fungal infections is increasing, and
antifungal therapy is challenging because of the increased rate of drug resistance in
Covid-19 patients. Therefore, adherence to invasive fungal guideline becomes
necessary in clinical practice to improve the effectiveness of treatment.
Objectives: investigative on characteristics of antifungal therapy in the treatment of
pneumonia invasive fungal disease, analyze guideline adherence and identify
factors related to clinical effectiveness at Nhan dan Gia Dinh Hospital.
Materials and methods: a retrospective descriptive cross-sectional study based on
medical records of medical reports with pneumonia invasive fungal disease from
6/2021 to 6/2022. The adherence was assessed based on Decision 3429/QD-BYT,
and Guideline for the treatment of candidiasis at Nhan dan Gia Dinh Hospital.
Result: 88 medical reports were collected into research sample. The mean age of
the patients was 67,8 ± 12,9 years. The proportion of C. non-albicans is higher C.
albicans (44,3%). The highest proportion of Candida in SARS-CoV2 patients
(38,6%). The proportion of guideline adherence according to the guideline of the
Decision 3429/QD-BYT is 66,2%, lower than the prortition of hospital’s guideline
adherence (75,4%). The inadherence reasons: unnecessary antifungal use, use
amphotericin B deoxycholat without in the treatment guideline and incorrect dose of
fluconazol, discontinue antifungal therapy without available negative culture result.

.

.

v

Adherence to the hospital’s treatment guideline is factor related to the clinical
effectiveness (p = 0,007; OR = 0,172; 95% CI = 0,048 – 0,614).
Conclusion: it is necessary to develop a new hospital’s treatment guideline based
on Decision 3429/QD-BYT and improve clinical pharmacology activities in
monitoring guideline adherence for Candida pneumonia. Develop guidelines for
diagnosis, treatment of pneumonia invasive fungal disease for Covid-19 patients.

.


.

i

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ....................................................................... iii
DANH MỤC BẢNG ...................................................................................................v
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................. vii
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3
1.1. Nấm Candida spp. và nấm Aspergillus spp. ....................................................3
1.2. Viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn ...................................................................4
1.3. Các yếu tố nguy cơ của viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn .............................6
1.4. Chẩn đoán .........................................................................................................7

1.5. Điều trị viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn .......................................................9
1.6. Các nghiên cứu liên quan ...............................................................................22
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................27
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................27
2.2. Phương pháp nghiên cứu................................................................................27
2.3. Các biến số trong nghiên cứu .........................................................................28
2.4. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................33
2.5. Bố trí nghiên cứu ............................................................................................36
2.6. Một số quy ước trong nghiên cứu ..................................................................37
2.7. Phân tích dữ liệu .............................................................................................39
2.8. Đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................................39
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ...........................................................................................40
3.1. Tình hình viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn .................................................40
3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm ..............................................................48
3.3. Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị ................................................................54
3.4. Hiệu quả điều trị trên lâm sàng và các yếu tố liên quan ................................62
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................66
4.1 Tình hình viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn ..................................................66
4.2. Đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm ..............................................................73

.


.

ii

4.3. Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị .................................................................74
4.4. Các yếu tố liên quan hiệu quả điều trị trên lâm sàng .....................................80
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................83

5.1. Kết luận ..........................................................................................................83
5.2. Kiến nghị ........................................................................................................84
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 01
PHỤ LỤC 02

.


.

iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Tên Tiếng Anh

5-FC

Flucytosine

ABLC

Amphotericin B Lipid Complex

Tên Tiếng Việt
Amphotericin B dạng công thức
lipid

AmB

Amphotericin B

AmB-d

Amphotericin B deoxycholate

Amphotericin B dạng cổ điển

ARDS

Acute Respiratory Distress

Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển

Syndrome
Dịch rửa phế quản/phế nang

BALF

Bronchoalveolar lavage fluid

BDG

1,3-β- d -glucan

BID

Twice a day

Dùng 2 lần mỗi ngày

CI

Colonization Index

Mức độ nhiễm nấm xâm thực

ClCr

Creatinin Clearance

Độ thanh thải creatinin

COPD

Chronic Obstructive Pulmonary

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Disease
CVC

Central Venous Catheter

Catheter tĩnh mạch trung tâm

Covid-19

Coronavirus disease 2019

Bệnh viêm đường hô hấp cấp do
virus Corona 2019

ESCMID

European Society of Clinical

Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh

Microbiology and Infectious

nhiễm trùng Châu Âu

Diseases
FDA

Food and Drug Administration

Cục quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa Kỳ

GM

Galactomannan

Xét nghiệm galactomannan

ICU

Intensive Care Unit

Khoa hồi sức tích cực – chống độc

IDSA

Infectious Diseases Society of

Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa

America

Kỳ

.


.

iv

Viết tắt

Tên Tiếng Anh

Tên Tiếng Việt

IV

Intravenous

Đường tiêm truyền tĩnh mạch

NEUT

Neutrophil

Bạch cầu trung tính

NDGĐ

Bệnh viện Nhân dân Gia Định

PD

Pharmacodynamics

Dược lực học

PK

Pharmacokinetics

Dược động học

PO

By mouth or Orally

Đường uống

PPI

Proton Pump Inhibitors

Thuốc ức chế bơm proton

SARS-

Severe Scute Respiratory

Virus Corona gây hội chứng hô hấp

CoV2

Syndrome Coronavirus 2

cấp tính nặng 2

TID

Three Times a Day

Dùng 3 lần mỗi ngày

TPN

Total Parenteral Nutrition

Dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần

WBC

White Blood Cell

Bạch cầu

.


.

v

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ của viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn. .......................6
Bảng 2.1. Các biến số trong nghiên cứu ...................................................................28
Bảng 2.2. Tiêu chí đánh giá tuân thủ về chỉ định dùng thuốc kháng nấm ................34
Bảng 2.3. Thang điểm Candida ................................................................................38
Bảng 2.4. Quy tắc Ostrosky – Zeichner ....................................................................38
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu .......................................................40
Bảng 3.2. Các yếu tố nguy cơ viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn .................................42
Bảng 3.3. Tình trạng nhiễm khuẩn kèm theo ............................................................43
Bảng 3.4. Vi khuẩn đồng nhiễm................................................................................44
Bảng 3.5. Kháng sinh sử dụng trước – sau thời điểm cấy nấm dương tính ..............45
Bảng 3.6. Phân bố vi nấm gây bệnh theo khoa lâm sàng ..........................................46
Bảng 3.7. Phân bố loài Candida theo mẫu bệnh phẩm ............................................47
Bảng 3.8. Tỉ lệ nhạy của Candida với thuốc kháng nấm ..........................................47
Bảng 3.9. Đặc điểm lựa chọn thuốc kháng nấm .......................................................48

Bảng 3.10. Đặc điểm chỉ định thay đổi thuốc kháng nấm ........................................49
Bảng 3.11. Các trường hợp thay đổi thuốc kháng nấm .............................................50
Bảng 3.12. Đặc điểm thời gian điều trị kháng nấm ..................................................53
Bảng 3.13. Đánh giá tuân thủ về chỉ định theo hướng dẫn điều trị của quyết định
3429/QĐ-BYT...........................................................................................................54
Bảng 3.14. Đánh giá tuân thủ về chỉ định theo phác đồ của bệnh viện NDGĐ........54
Bảng 3.15. Tuân thủ về chỉ định kháng nấm theo hướng dẫn điều trị của quyết định
3429/QĐ-BYT và phác đồ của bệnh viện NDGĐ ....................................................55
Bảng 3.16. Tuân thủ về lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo quyết định
3429/QĐ-BYT...........................................................................................................55
Bảng 3.17. Tuân thủ về lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo phác đồ của bệnh
viện NDGĐ ...............................................................................................................56
Bảng 3.18. Tuân thủ về lựa chọn thuốc kháng nấm khởi đầu theo quyết định
3429/QĐ-BYT và phác đồ của bệnh viện NDGĐ ....................................................56

.


.

vi

Bảng 3.19. Tuân thủ về lựa chọn thuốc kháng nấm thay thế theo quyết định
3429/QĐ-BYT và phác đồ của bệnh viện NDGĐ ....................................................57
Bảng 3.20. Tuân thủ về liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo quyết định
3429/QĐ-BYT...........................................................................................................57
Bảng 3.21. Tuân thủ về liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo phác đồ của bệnh
viện NDGĐ ...............................................................................................................58
Bảng 3.22. Tuân thủ về liều dùng thuốc kháng nấm khởi đầu theo quyết định
3429/QĐ-BYT và phác đồ của bệnh viện NDGĐ ....................................................58

Bảng 3.23. Tuân thủ về liều dùng thuốc kháng nấm thay thế theo quyết định
3429/QĐ-BYT và phác đồ của bệnh viện NDGĐ ....................................................59
Bảng 3.24. Thời gian điều trị sau khi có kết quả cấy nấm âm tính ...........................59
Bảng 3.25. Tuân thủ thời gian điều trị theo quyết định 3429/QĐ-BYT và phác đồ
của bệnh viện NDGĐ ................................................................................................60
Bảng 3.26. Tuân thủ chung theo quyết định 3429/QĐ-BYT và phác đồ của bệnh
viện NDGĐ ...............................................................................................................60
Bảng 3.27. Các yếu tố liên quan đến tuân thủ phác đồ khởi trị kháng nấm theo
hướng dẫn của bệnh viện NDGĐ ..............................................................................61
Bảng 3.28. Hiệu quả điều trị khi ngưng thuốc kháng nấm .......................................62
Bảng 3.29. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến hiệu quả điều trị ...............................63
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa đặc điểm điều trị đến hiệu quả điều trị ....................64
Bảng 3.31. Mối liên quan giữa vi nấm gây bệnh đến tình trạng tử vong..................65
Bảng 3.32. Mối liên quan giữa đặc điểm nhạy cảm của vi nấm đối với thuốc kháng
nấm đến tình trạng tử vong .......................................................................................65

.


.

vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1. Các bước tiến hành nghiên cứu .................................................................37
Hình 3.1. Bệnh lý mắc kèm ......................................................................................41

.

.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm phổi là bệnh lý nhiễm trùng thường gặp trên thế giới, nhiều nghiên cứu cho
thấy tỉ lệ mắc viêm phổi tại bệnh viện chiếm khoảng 27%, có thể lên đến 70% khi
bệnh nhân mắc phải các chủng vi sinh đa kháng thuốc. Nhiễm nấm xâm lấn là một
trong các nguyên nhân gây bệnh lý viêm phổi, trong đó nấm Candida và nấm
Aspergillus là tác nhân thường gặp nhất. Nếu được điều trị kháng nấm đúng phác đồ
và nhanh chóng thì viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn được kiểm soát và cải thiện
hiệu quả, tuy nhiên chẩn đốn sớm viêm phổi nhiễm nấm xâm lấn vẫn cịn là một
thách thức, dẫn đến thời gian bắt đầu điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm vẫn chưa
kịp thời1,2. Viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn thường xảy ra ở bệnh nhân đang sử
dụng liệu pháp ức chế miễn dịch, bệnh nhân cấy ghép tạng rắn và tủy xương, bệnh
nhân ung thư. Bên cạnh đó, trong tình hình dịch bệnh Covid-19 diễn tiến căng
thẳng, nhiễm virus SARS-CoV2 là yếu tố thuận lợi cho sự phát triển nhiễm nấm
xâm lấn phổi. Ngoài ra, các liệu pháp điều trị xâm lấn như đặt catheter tĩnh mạch
trung tâm, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch và một số các thuốc kháng sinh phổ
rộng cũng là nguyên nhân gây tăng tỉ lệ nhiễm nấm3. Phần lớn các trường hợp viêm
phổi do nhiễm nấm xâm lấn bị nhầm lẫn do vi khuẩn, gây ra sự chậm trễ trong chẩn
đoán, điều trị và hệ quả làm nặng lên tình trạng bệnh và tăng tỉ lệ tử vong 4.
Hiện nay ở Việt Nam, nhiễm nấm xâm lấn có xu hướng gia tăng, điều trị nhiễm nấm
xâm lấn gặp nhiều thách thức do tình trạng giảm đáp ứng với thuốc kháng nấm của
mầm bệnh, gây kéo dài thời gian nằm viện và tăng gánh nặng chi phí đối với bệnh
nhân. Vào tháng 7/2021, Bộ Y Tế đã ban hành quyết định 3429/QĐ-BYT “Hướng
dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn” nhằm cải thiện sự hợp lý trong sử
dụng thuốc và hiệu quả điều trị trên lâm sàng. Tại bệnh viện Nhân dân Gia Định,
trước tháng 7/2021, việc điều trị nhiễm nấm xâm lấn chủ yếu dựa trên hướng dẫn
điều trị của bệnh viện năm 2016 và IDSA 2016. Tuy nhiên, sự không hợp lý trong

sử dụng thuốc kháng nấm vẫn được báo cáo trong một số nghiên cứu.
Vì vậy, đề tài tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá tuân thủ phác đồ điều trị viêm phổi
do nhiễm nấm xâm lấn và các yếu tố liên quan đến hiệu quả lâm sàng tại bệnh viện

.


.

2

Nhân dân Gia Định” nhằm đánh giá sự tuân thủ trong điều trị theo hướng dẫn của
Bộ Y Tế 2021 và so sánh với phác đồ của bệnh viện, với 3 mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm trong điều trị viêm phổi do
nhiễm nấm xâm lấn tại bệnh viện Nhân dân Gia Định.
2. Đánh giá sự tuân thủ phác đồ điều trị viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn tại
bệnh viện Nhân dân Gia Định.
3. Đánh giá các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị viêm phổi do nhiễm
nấm xâm lấn.

.


.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Nấm Candida spp. và nấm Aspergillus spp.
Từ đầu những năm 1980, nấm đã được biết đến như một nguyên nhân gây bệnh cho

người, đặc biệt ở những người bị suy giảm miễn dịch và những người bệnh đang
được điều trị ở khoa Hồi sức tích cực (Intensive Care Unit - ICU) 5. Tỉ lệ mắc bệnh
và tử vong liên quan đến các bệnh nhiễm trùng do nấm tăng lên đáng kể. Mcneil và
cộng sự đã cơng bố một phân tích về xu hướng tử vong do bệnh truyền nhiễm ở Hoa
Kỳ và nhận thấy sự gia tăng tử vong do nấm, từ 1.557 trường hợp tử vong năm
1980 lên 6.534 trường hợp tử vong năm 1997. Phần lớn các trường hợp tử vong liên
quan đến các loài nấm Candida spp. và Aspergillus spp., chiếm khoảng 95% 6.
Nấm Candida spp.
Candida là tác nhân gây nhiễm nghiêm trọng, chiếm khoảng 85% nguyên nhân gây
nhiễm do nấm. Nấm men Candida gồm khoảng 150 lồi, trong đó có 15 loài sống
ký sinh trên cơ thể người 7. Cơ chế gây bệnh của Candida chủ yếu do sự gắn kết đặc
hiệu với tế bào người nhờ các protein ở thành tế bào nấm và sự điều hòa phản ứng
miễn dịch của thành phần mannoprotein có trên bề mặt thành tế bào nấm 8. Có 5
lồi Candida phổ biến (chiếm 90% tỉ lệ nhiễm ở người) được phân thành 2 nhóm C.
albicans và C. nonalbicans, gồm C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis và C.
tropicalis. Trong đó 65 – 70% nguyên nhân gây bệnh là do nấm C. albicans, nhưng
các loài nấm C. nonalbicans đang có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây.
Mỗi lồi có độc tính, tính nhạy cảm với thuốc kháng nấm và dịch tễ học khác nhau9.
Nấm Aspergillus spp.
Aspergillus là một trong những loài nấm gây nhiều bệnh lý ở người, bao gồm các
phản ứng quá mẫn, viêm phổi và nhiễm trùng cấp tính

10

. Trong hơn 250 loài nấm

Aspergillus, khoảng 19 loài gây nhiễm ở người, trong đó phần lớn nhiễm A.
fumigatus, A. flavus, A. niger và A. terreus. Trong số này, A. fumigatus là nguyên
nhân phổ biến nhất gây nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn 11. Aspergillus có thể xâm
nhập qua đường mũi xoang, hơ hấp và gây viêm phổi1.

.


.

4

1.2. Viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn
Viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn do các chi Candida, Aspergillus, Cryptococcus
spp., trong đó, Aspergillus và Candida là tác nhân thường gặp. Bệnh nhân viêm
phổi do nhiễm nấm có các triệu chứng như: ho ra máu kéo dài không rõ lý do, sốt
kéo dài kèm đau ngực, ho khạc đờm kéo dài kèm khó thở như hen hoặc được chẩn
đốn viêm phổi nhưng điều trị kháng sinh kéo dài không khỏi. Trường hợp diễn
biến cấp, bệnh nhân có khó thở nhanh, ho khan, đau ngực, sốt cao, phổi có tiếng ran
rít, ran ngáy. Các biến chứng tại chỗ của viêm phổi do nấm như: nấm ăn thủng vách
khí quản, thực quản, gây tình trạng rị khí quản và thực quản, xơ phổi gây biến
chứng mạn tính đường thở, trường hợp viêm phổi cấp tính do nấm có thể xảy ra suy
hơ hấp và suy đa tạng 12.
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn
Trong viêm phổi do Candida nguyên phát, nguyên nhân do nhiễm Candida khu trú
ở thực quản và ở đường hô hấp trên. Tuy nhiên thường ít gặp, bởi phổi có cơ chế tự
bảo vệ chống lại sự xâm nhiễm của Candida từ đường hô hấp trên. Trong khi đó,
nhiễm Candida phổi thứ phát, nguyên nhân gây bệnh do sự xâm nhiễm Candida từ
máu ở các vị trí mơ, cơ quan như da, đường tiêu hóa, hoặc từ các ổ viêm nhiễm diện
rộng trên biểu mô tế bào. Viêm phổi hình thành do sự xâm nhiễm của nấm cơ hội
qua các tiểu động mạch và mao mạch xung quanh mơ phổi 13. Do đó trên X-quang,
nhiễm nấm Candida thường có tổn thương lan tỏa, nhiều ổ nhiễm trùng ở nhu mô
phổi, CT ngực thấy nhiều nốt sần trên phổi.
Trong viêm phổi do Aspergillus, khi hệ thống miễn dịch suy yếu, bào tử nấm dễ

dàng xâm nhập, khu trú trong nhu mơ phổi nhờ chất kết dính hydrophobin và thụ
thể laminin ở thành tế bào nấm, sau đó hình thành ống mầm trưởng thành và tạo sợi
nấm. Sau khi khu trú, sợi nấm xâm chiếm tế bào phổi, gây chết tế bào, ly giải tế bào
máu bằng cách tiết ra một loạt các chất chuyển hóa thứ cấp. Trong đó, gliotoxin là
chất chuyển hóa có độc tính cấp, gây ức chế miễn dịch mạnh, tiêu diệt đại thực bào
phế nang, ngăn chặn sự kích hoạt tế bào lympho T và lympho B, do đó dễ dàng gây
độc và phá hủy nhu mơ phổi. Các chất chuyển hóa thứ cấp khác làm giảm hoạt tính

.


.

5

của tế bào biểu mô phổi, tạo điều kiện cho nấm khu trú và phát triển, ngăn chặn tiết
các peptid kháng khuẩn, vì vậy hình thành quá trình viêm cục bộ tại phổi. Trường
hợp cấp tính, Aspergillus xâm lấn mạch máu gây suy hô hấp và ho ra máu ồ ạt 14.
1.2.2. Dịch tễ học bệnh viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn
Trên thế giới
Trên thế giới, số lượng bệnh nhân mắc bệnh phổi do nhiễm nấm xâm lấn là 14,6
triệu ca/năm, số lượng tử vong là 1,6 triệu ca/năm (tương đương số ca tử vong do
lao, gấp 3 lần tử vong do sốt rét), tỉ suất tử vong thô sau 12 tuần là 34% 15.
Theo Felix B. và cộng sự (2017), nhiễm Aspergillus xâm lấn trên toàn cầu theo các
số liệu báo cáo gần đây cho thấy số ca nhiễm gia tăng với hơn 300.000 trường
hợp/năm 16.
Hàng năm, có hơn 250.000 ca nhiễm Candida xâm lấn trên thế giới 17. Tỉ lệ tử vong
do nhiễm Candida xâm lấn tại khoa ICU dao động từ 40 – 60%, có thể lên đến 80 −
90% ở bệnh nhân có sốc nhiễm trùng 9. Ở bệnh nhân u hạt mạn tính, viêm phổi do
Candida ít phổ biến hơn so với nhiễm Aspergillus xâm lấn, tỉ lệ viêm phổi do

Candida là 2% ở nhóm bệnh nhân này. Ở bệnh nhân ghép phổi, Candida xâm nhập
và khu trú trong các mô hoại tử và lỗ rò phế quản 18.
Tại Việt Nam
Tại Việt Nam, dữ liệu dịch tễ học viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn vẫn chưa có
nhiều. Tuy nhiên, báo cáo từ Bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỉ lệ nhiễm nấm xâm lấn
tăng từ 7% năm 2013 lên 10,6% năm 2016

19

. Trong một nghiên cứu khác ở khoa

Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, Candida là tác nhân gây nhiễm nấm xâm
lấn thường gặp nhất, trong đó phổ biến là C. albicans và C. tropicalis (39%), tiếp
theo là C. parapsilosis và C. glabrata (7,8%)

20

. Ở khoa Hô hấp, Aspergillus là

nguyên nhân chính gây nhiễm nấm xâm lấn (72%), trong đó A. fumigatus có tỉ lệ
gây bệnh cao nhất (92,3%), thấp hơn là A. flavus (7,7%) 21.

.


.

6

1.3. Các yếu tố nguy cơ của viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn

Bảng 1.1. Các yếu tố nguy cơ của viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn 22-35.
Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân

Các yếu tố liên quan đến điều trị

Tuổi cao.
- Sử dụng corticosteroid hoặc liệu pháp
Nhiễm virus SARS-CoV-2.
suy giảm miễn dịch.
Đái tháo đường.
- Sử dụng liệu pháp hóa trị hoặc xạ trị
Bệnh lý máu ác tính.
- Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm và
Nhiễm trùng máu.
các thiết bị xâm lấn khác.
Sốc nhiễm trùng.
- Sử dụng truyền dinh dưỡng tồn phần
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).
qua đường tĩnh mạch.
Xơ gan.
- Thở máy.
Suy thận cấp.
- Lọc máu.
Giảm bạch cầu trung tính (nhất là khi - Sử dụng kháng sinh phổ rộng (phối
kéo dài trên 10 ngày).
hợp hoặc kéo dài).
- Viêm tụy cấp, viêm tụy hoại tử.
- Rò miệng nối đường tiêu hóa.
- Ghép tủy, tế bào gốc hoặc ghép tạng rắn. - Thực hiện các phẫu thuật lớn.
Trong nghiên cứu của Alessandro C. (2009), tỉ lệ Candida khu trú trong khoang

-

miệng tăng gấp 4 lần bình thường ở bệnh nhân đái tháo đường, tỉ lệ nhiễm Candida
phổi ở bệnh nhân điều trị steroid và kháng sinh lâu dài cao hơn so với nhóm bệnh
nhân khơng dùng các thuốc này. Ngồi ra, đặt nội khí quản là yếu tố nguy cơ gây
nhiễm Candida lan tỏa ở bệnh nhân nhi viêm phổi liên quan thở máy, do sự hình
thành màng sinh học của Candida trên thiết bị này tạo thuận lợi cho sự xâm nhiễm,
tỉ lệ Candida khu trú ở khí quản tăng theo thời gian thở máy lần lượt là 20%, 31%
và 34% sau 5, 15 và 30 ngày 22. Garnacho và cộng sự tiến hành nghiên cứu tiến cứu
đa trung tâm ở những bệnh nhân mắc viêm phổi do nấm xâm lấn tại ICU, cho thấy
viêm phổi do Aspergillus gia tăng ở bệnh nhân mắc COPD sử dụng corticoid kéo
dài 23. Nghiên cứu của Herbrecht và cộng sự cho thấy có mối liên quan giữa nhiễm
Aspergillus xâm lấn với bệnh nhân viêm phổi do nhiễm khuẩn và viêm tụy cấp 24.
Ở bệnh nhân Covid-19, khi virus SARS-CoV2 nhân lên sẽ làm tăng đột ngột lượng
lớn các cytokin được sản xuất từ hệ thống miễn dịch. Do đó dẫn tới những tổn
thương phổi nghiêm trọng và tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm lấn của nấm gây
bệnh. Trong nghiên cứu của Bartoletti M. và cộng sự, trong vòng 30 ngày sau khi

.


.

7

bệnh nhân Covid-19 tiến triển nặng, tỉ lệ nhiễm nấm Aspergillus phổi xâm lấn từ
27,7 – 35% và tỉ lệ tử vong cao từ 44 – 59,1%. Tương tự theo nghiên cứu của Bhatt
K., tỉ lệ nhiễm nấm Candida xâm lấn là 17% và tỉ lệ tử vong là 40% 25,26 (Bảng 1.1).
1.4. Chẩn đoán
1.4.1.Phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn cần dựa vào xét nghiệm vi sinh, chẩn
đốn hình ảnh, sinh thiết hoặc giải phẫu mô bệnh học kết hợp với triệu chứng và
thăm khám lâm sàng. Tuy nhiên, biểu hiện lâm sàng của bệnh đa dạng, không đặc
hiệu, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân khơng giảm bạch cầu trung tính, dẫn đến
khó khăn trong chẩn đoán 27.
Một số xét nghiệm chẩn đoán viêm phổi do nhiễm nấm Aspergillus và nấm Candida
xâm lấn:
- Xét nghiệm soi đờm và dùng potassium hydroxid, tuy nhiên kết quả cấy Candida
dương tính từ đờm hoặc dịch rửa phế quản không đủ để kết luận viêm phổi do
nhiễm nấm xâm lấn, do ở điều kiện bình thường vẫn có Candida khu trú ở đường
hơ hấp trên 28.
- Ni cấy bệnh phẩm máu cho phép xác định viêm phổi do nấm Candida lan
tỏa28.
- Xét nghiệm galactomannan hiệu quả trong xác định nhiễm nấm Aspergillus xâm
lấn, độ đặc hiệu cao 97,5%, độ nhạy 92,1%, giá trị tiên đoán dương 87,5% và giá
trị tiên đoán âm 98,5%, đặc biệt trong dịch rửa phế quản galactomannan nhạy
hơn so với trong máu 71 – 100% 29.
- Kỹ thuật PCR có độ nhạy cao nhất (100%), mẫu bệnh phẩm là dịch rửa phế quản
ở bệnh nhân viêm phổi mắc phải do nhiễm nấm Aspergillus 29.
- Chẩn đốn hình ảnh gồm X-quang và CT. X-quang ngực cho thấy sự thâm
nhiễm, các nốt, đông đặc hoặc tạo hang trên nhu mô phổi, các hạch trung thất
hoặc hạch phì đại có thể ở 1 hoặc 2 bên phổi. Ở bệnh nhân giảm bạch cầu nhiễm
Aspergillus (60%) thường gặp các nốt phổi bao quanh bởi quầng sáng mờ cịn
được gọi là dấu hiệu “halo” hoặc hình lưỡi liềm như trăng khuyết30.

.


.

8

- Kỹ thuật nội soi phế quản cho hiệu quả 50% các trường hợp nhiễm nấm
Aspergillus và Candida xâm lấn. Theo nghiên cứu của Saito và cộng sự, nội soi
phế quản cho độ nhạy là 75% và độ đặc hiệu là 100% trong chẩn đoán viêm phổi
do nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nghiêm
trọng 31.
- Sinh thiết xuyên thành ngực rất có giá trị trong việc phân lập nấm Aspergillus và
nấm Candida. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn đều
diễn biến trên bệnh nhân nặng, cơ địa bệnh nhân yếu và có nhiều bệnh cảnh phối
hợp, do đó sinh thiết xuyên thành ngực chỉ được cân nhắc sử dụng khi thể trạng
bệnh nhân ổn, đáp ứng đủ điều kiện cho việc sinh thiết, cũng như khơng cịn
phương pháp nào khác để chẩn đoán được nguyên nhân 32.
- Sinh thiết phổi mở chỉ được dùng trong trường hợp bệnh nhân khơng cịn lựa
chọn để chẩn đốn nhiễm nấm Aspergillus và nấm Candida xâm lấn, bởi độ nặng
của phương pháp cao hơn so với phương pháp sinh thiết xuyên thành ngực, bắt
buộc bệnh nhân phải gây mê toàn thân, phẫu thuật để lấy được mẫu
sinh thiết 33.
1.4.2.Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm nấm Candida và nấm Aspergillus xâm lấn
Theo quyết định “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn” – QĐ
3429/BYT 2021, tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn tùy thuộc vào yếu tố
nguy cơ, lâm sàng và mức độ chắc chắn của các bằng chứng về nấm, chia thành 3
mức độ 34:
- Chắc chắn (Proven) nhiễm nấm xâm lấn: có tiêu chuẩn vàng bằng chứng nấm
trong mô bệnh học, hoặc cấy dịch vô khuẩn (dịch màng phổi, dịch phế quản/ phế
nang, dịch não tủy,..) dương tính hoặc cấy máu dương với Candida hoặc
Aspergillus.
- Nhiều khả năng (Probable) nhiễm nấm xâm lấn:
• Có yếu tố nguy cơ.
• Tiêu chuẩn lâm sàng (sốt kéo dài hoặc sốt trở lại trong khi dùng kháng sinh

phổ rộng).

.


.

9

• Có xét nghiệm huyết thanh hoặc PCR dương.
- Có thể (Possible) nhiễm nấm xâm lấn:
• Có yếu tố nguy cơ.
• Tiêu chuẩn lâm sàng.
Nhiễm nấm Candida xâm lấn đường hơ hấp có thể xảy ra ở thanh quản, khí - phế
quản hoặc phổi. Viêm phổi do nấm Candida thường nằm trong bệnh cảnh
nhiễm Candida máu. Bệnh nhân được chẩn đốn nhiễm nấm phổi Aspergillus khi
có kết quả xét nghiệm trực tiếp (tế bào học, soi trực tiếp, nuôi cấy) trên đờm, dịch
rửa phế quản, dịch chải phế quản có mặt sợi nấm hoặc nuối cấy dương tính với nấm
Aspergillus 34.
1.5. Điều trị viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn
1.5.1. Các nhóm thuốc kháng nấm
Các thuốc kháng nấm tồn thân điều trị viêm phổi do nhiễm nấm xâm lấn gồm 4
nhóm chính: polyen (amphotericin B [AmB] deoxycholat, liposomal AmB, AmB
dạng phức hợp lipid [ABLC] và AmB phân tán dạng keo [ABCD]); azol
(ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol); echinocandin
(caspofungin, anidulafungin và micafungin) và flucytosin 35.
Nhóm polyen
Amphotericin B là kháng sinh kháng nấm do gắn vào ergosterol ở màng tế bào nấm,
làm tăng tính thấm và gây chết tế bào vi nấm

36

. Amphotericin B cũng gắn vào

cholesterol, nên có thể gây độc tính. Do đó, để hạn chế độc tính của amphotericin B
dạng deoxycholat, thuốc đã được bào chế dạng liposom hoặc dạng cơng thức lipid,
các dạng này có hoạt tính kháng nấm tốt, đề kháng thấp và đặc biệt ít gây độc tính
trên thận hơn amphotericin B deoxycholat 37.
Amphotericin B là thuốc kháng nấm phổ rộng, có hiệu quả với hầu hết các loại nấm
như: Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsulatum . Nồng độ ức chế tối thiểu khoảng 0,03 – 1 µg/ml. Chưa có báo cáo
kháng thuốc trên in vivo và trên lâm sàng, trừ một số ngoại lệ như C. lusitaniae, C.
guilliermondii và A. terreus 38.

.


.

10

Amphotericin B có tốc độ diệt nấm nhanh trong thời gian ngắn và tác dụng hậu
kháng nấm kéo dài, đồng thời hiệu quả kháng nấm tăng theo nồng độ và đạt được
nồng độ diệt nấm tối ưu trong các khoang khó tiếp cận như màng phổi, phúc mạc,
thủy dịch, dịch thủy tinh thể và màng tim

39

. Mặc dù amphotericin B đạt hiệu quả

điều trị cao, nhưng Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh nhiễm trùng Châu Âu
(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases - ESCMID)
2019 và Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of
America - IDSA) 2016 không khuyến cáo amphotericin B là lựa chọn khởi đầu
trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn, do tỉ lệ tử vong có ý nghĩa liên quan đến độc thận
và sự ra đời của các nhóm thuốc kháng nấm mới hiệu quả và an toàn hơn

35,40

.

Amphotericin B được khuyến cáo là lựa chọn thay thế trong trường hợp các thuốc
khác bị đề kháng, có độc tính hoặc tương tác thuốc 41.
Nhóm azol
Các azol ức chế enzym cytochrom P450 của nấm, lanosterol 14-α-demethylase, ức
chế quá trình tổng hợp ergosterol, tích lũy các sterol methyl hóa làm thay đổi cấu
trúc và chức năng màng tế bào nấm. Do đó, azol làm biến đổi màng tế bào, làm tăng
tính thấm màng tế bào, tăng tiết các yếu tố cần thiết (ví dụ acid amin, kali) và giảm
vận chuyển các tiền chất (ví dụ purin và pyrimidin là thành phần cấu tạo của DNA),
gây chết tế bào nấm

42

. Các triazol thế hệ 1 bao gồm fluconazol và itraconazol;

triazol thế hệ 2 có phổ rộng hơn gồm voriconazol và posaconazol; và ketoconazol
của nhóm imidazol 43. Hầu hết các azol đều có tính kháng nấm mạnh và phổ tương
đối rộng đối với nấm men và nấm sợi, tuy nhiên ái lực với cytochrom P450 khác
nhau giữa các thuốc trong nhóm, do đó hiệu lực và phổ tác dụng của các thuốc này
cũng khác nhau . Tác dụng phụ điển hình của nhóm triazol gồm nôn, buồn nôn, tiêu

chảy, nhiễm độc gan và kéo dài khoảng QT . So với fluconazol và posaconazol,
itraconazol và voriconazol có tỉ lệ tác dụng phụ thường gặp hơn. Ngồi việc gia
tăng tỉ lệ gây độc gan, voriconazol có liên quan đến các trường hợp rối loạn thị giác
thoáng qua, phản ứng quá mẫn trên da hoặc rối loạn tâm thần. Itraconazol chống chỉ
định đối với bệnh nhân bị suy tim sung huyết 44.

.


.

11

Fluconazol được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, khơng bị ảnh
hưởng bởi thức ăn hoặc pH dạ dày. Sinh khả dụng đường uống tương đương 90%
so với đường tiêm truyền tĩnh mạch, nồng độ tối đa trong máu đạt được trong 1 − 2
giờ, nồng độ ổn định đạt được trong vòng 5 – 7 ngày

45

. Hiện nay, fluconazol

thường được sử dụng trong điều trị dự phịng ở bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm
nấm Candida. Bên cạnh đó, fluconazol được dùng như liệu pháp thay thế trong điều
trị theo kinh nghiệm ở bệnh nhân mắc bệnh nấm Candida mức độ nhẹ − trung bình,
hoặc ở những bệnh nhân nhiễm nấm Candida không giảm bạch cầu trung tính 46.
Itraconazol có sinh khả dụng thấp hơn so với fluconazol, sinh khả dụng tuyệt đối là
55%, sự hấp thu bị ảnh hưởng bởi thức ăn và pH dạ dày. Các thuốc ức chế tiết acid
như thuốc ức chế histamin H2 và PPI làm giảm 30 – 60% sự hấp thu của viên nang
itraconazol 47. Itraconazol có tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương là 99%, chủ yếu

là albumin, thuốc đạt nồng độ cao trong mô, được chuyển hóa ở gan thành
hydroxylitraconazol có tác dụng kháng nấm, đạt nồng độ trong máu gấp đôi nồng
độ của itraconazol ở trạng thái ổn định 48. Itraconazol có phổ hoạt động rộng hơn so
với fluconazol, do đó có thể cải thiện được sự đề kháng fluconazol của các chủng
nấm Candida nhạy cảm.
Voriconazol là một triazol thế hệ 2 có phổ mở rộng, được khuyến cáo là liệu pháp
ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, ngồi ra voriconazol có hoạt
tính in vitro mạnh và chống lại hầu hết các chủng nấm Candida. Một số thử nghiệm
lâm sàng cho thấy hiệu lực của voriconazol có thể tương đương với amphotericin B
trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn ở bệnh nhân khơng giảm bạch cầu trung
tính

49

. Tuy nhiên, voriconazol khơng được khuyến cáo dùng trong trường hợp

nhiễm nấm Candida đã đề kháng với fluconazol do đề kháng chéo có thể xảy ra36,50.
Posaconazol có phổ hoạt động rộng nhất trong tất cả các triazol, được phê duyệt sử
dụng trong điều trị dự phòng nhiễm trùng nấm Aspergillus và Candida xâm lấn ở
bệnh nhân suy giảm miễn dịch 51.
Ketoconazol đã được Cục quản lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ 2013 (Food
and Drug Administration – FDA) công bố hạn chế sử dụng như liệu pháp kháng

.