Lê thị oanh nghiên cứu bào chế viên nén hai thành phần telmisartan amlodipin khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ OANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
HAI THÀNH PHẦN
TELMISARTAN - AMLODIPIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2023


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ OANH
Mã sinh viên: 1801538

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
HAI THÀNH PHẦN
TELMISARTAN - AMLODIPIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
GS. TS Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện:
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI - 2023

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới
người thầy hướng dẫn:
GS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
TS. Trần Ngọc Bảo
người đã luôn đồng hành cùng em vượt qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên,
tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt nhất để em hồn thành khóa luận này.
Em cũng xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phịng ban, các thầy cơ giáo
và các cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và
giúp đỡ em trong suốt 5 năm học tại trường.
Chân thành cảm ơn các anh chị, các bạn và các em trong nhóm nghiên cứu tại
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã luôn sát cánh đồng hành cùng em trên con
đường học hỏi và nghiên cứu đề tài.
Cuối cùng, con xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất tới bố mẹ và gia đình thân u.
Cảm ơn gia đình vì đã ln bên con, yêu thương, ủng hộ con đến ngày hôm nay và cả
mai sau.
Mặc dù đã cố gắng hết sức cũng như được tạo mọi điều kiện, song do thời gian
nghiên cứu có hạn, kiến thức bản thân cịn hạn chế nên chắc chắn khóa luận này cịn
nhiều thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp q báu của thầy cơ và các bạn
để khóa luận được hồn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023
Sinh viên

Lê Thị Oanh


MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Đại cương về Telmisartan - Amlodipin ............................................................ 2
1.1.1. Công thức cấu tạo ...........................................................................................2
1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học.................................................................................2
1.1.3. Dược lý – Dược động học...............................................................................3
1.1.4. Chỉ định điều trị .............................................................................................. 5
1.1.5. Phương pháp định lượng đồng thời Telmisartan và Amlodipin .....................5
1.2. Tổng quan về các chế phẩm phối hợp liều cố định (FDC) của dạng bào chế
thuốc uống ...................................................................................................................5
1.2.1. Định nghĩa.......................................................................................................5
1.2.2. Ưu – nhược điểm của FDC .............................................................................6
1.2.3. Những thách thức trong nghiên cứu phát triển FDC ......................................6
1.2.4. Các dạng bào chế phổ biến cho FDC ............................................................. 7
1.3. Một số khó khăn trong q trình bào chế viên nén hai thành phần
Telmisartan – Amlodipin ...........................................................................................9
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................14
2.1. Nguyên liệu, thiết bị .......................................................................................... 14
2.1.1. Nguyên liệu ...................................................................................................14
2.1.2. Thiết bị ..........................................................................................................15
2.2. Nội dung nghiên cứu .........................................................................................15
2.3. Phương pháp nghiên cứu..................................................................................15
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén hai thành phần TEL – AML .......................15
2.3.1.1. Phương pháp bào chế viên nhân chứa TEL ...........................................15
2.3.1.2. Phương pháp bào chế lớp bồi chứa AMB ..............................................16
2.3.2. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng đồng thời TEL và AMB 18

2.3.3. Đánh giá sự tạo muối và tương tác dược chất – tá dược .............................. 19
2.3.4. Đánh giá chỉ tiêu chất lượng viên nén .......................................................... 20
2.3.4.1. Hình thức. .............................................................................................. 20
2.3.4.2. Xác định độ bền cơ học .........................................................................20
2.3.4.3. Xác định độ ẩm ......................................................................................21
2.3.4.4. Đo tốc độ trơn chảy ...............................................................................21


2.3.4.5. Đánh giá độ rã của viên nhân ................................................................ 21
2.3.4.6. Xác định độ dày lớp bồi chứa AMB ......................................................21
2.3.4.7. Xác định độ đồng đều khối lượng và đồng đều hàm lượng của lớp bồi
chứa AMB ...........................................................................................................21
2.3.4.8. Định lượng hàm lượng dược chất trong viên nén ..................................21
2.3.4.9. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên nén ............................ 22
2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu .........................................................................23
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 24
3.1. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng đồng thời Telmisartan và
Amlodipin..................................................................................................................24
3.2. Kết quả đánh giá viên đối chiếu ......................................................................24
3.3. Kết quả nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân Telmisartan ................25
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của quá trình tạo muối của TEL và NaOH ..................25
3.3.2. Khảo sát thời gian tạo muối tối ưu ............................................................... 27
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi nhào ẩm .................................................29
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã .......................................................31
3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn và tá dược hút ....................................33
3.4. Kết quả nghiên cứu xây dựng lớp bồi chứa AMB ........................................35
3.4.1. Kết quả đánh giá tương kỵ của AMB với một số tá dược ............................ 35
3.4.2. Đánh giá độ đồng đều khối lượng và đồng đều hàm lượng của lớp bồi chứa
AMB trên viên nhân placebo ..................................................................................36
3.4.3. Khảo sát bề dày lớp bồi chứa AMB ............................................................. 37

3.5. Đề xuất và đánh giá một số chỉ tiêu cho viên nén hai thành phần ..............41
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACN

Acetonitril

AMB

Amlodipin Besylat

API

Thành phần có hoạt tính (active pharmaceutical ingredient)

BCS

Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutical
Classification System)

BP

Dược điển Anh (British Pharmacopoeia)

CHP

Dược điển Trung Quốc (Chinese Pharmacopoeia)

DC

Dược chất

EP

Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia)

EtOH

Ethanol

FDC

Phối hợp liều cố định (Fixed dose combination)

FI - IR

Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performace Liquid
Chromatography)

HPMC

Hydropropyl methyl cellulose

HPTR

Hệ phân tán rắn

JP

Dược điển Nhật Bản ( Japanese Pharmacopoeia)

MCC

Cellulose vi tinh thể (microcrystalline cellulose)

MeOH

Methanol

NaOH

Natri hydroxyd

PVP

Polyvinyl pyrolidon

QbD

Chất lượng theo thiết kế (Quality by Design)

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TEL

Telmisartan

TKHH

Tinh khiết hóa học

TLC

Sắc ký lớp mỏng (Thin - layer chromatography)

USP 44

Dược điển Mỹ năm 2021 (United States Pharmacopeia)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Độ tan của TEL trong một số dung môi 25°C (mg/ml). .................................3
Bảng 1.2: Một số chế phẩm trên thị trường ...................................................................12
Bảng 2.1: Nguyên liệu và hóa chất dùng trong nghiên cứu...........................................14
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu .......................................................................................15
Bảng 2.3: Thành phần công thức viên nhân chứa TEL .................................................16
Bảng 2.4: Thông số bồi .................................................................................................17
Bảng 2.5: Nồng độ các dung dịch chuẩn hỗn hợp .........................................................18
Bảng 3.1: Kết quả thẩm định phương pháp định lượng đồng thời TEL – AMB………24
Bảng 3.2: Độ hòa tan theo thời gian của viên đối chiếu Twynsta 40/5mg ...................25

Bảng 3.3: Thành phần công thức trong viên nhân chứa 40mg TEL với tỷ lệ tá dược
kiềm khác nhau (cỡ mẫu 100 viên) ...............................................................................26
Bảng 3.4: Độ hịa tan của TEL từ viên nén trong các mơi trường với tỷ lệ NaOH và PVP
K30 khác nhau ...............................................................................................................26
Bảng 3.5: Thành phần công thức trong viên nhân chứa 40mg TEL với dung môi nhào
ẩm khác nhau .................................................................................................................29
Bảng 3.6: Độ hịa tan của TEL từ viên nén trong các mơi trường với dung môi nhào ẩm
khác nhau .......................................................................................................................30
Bảng 3.7: Thành phần công thức trong viên nhân chứa 40mg TEL với tỷ lệ tá dược siêu
rã khác nhau ...................................................................................................................31
Bảng 3.8: Độ hịa tan của TEL từ viên nén trong mơi trường HCl 0,01N với tỷ lệ tá dược
siêu rã khác nhau ...........................................................................................................32
Bảng 3.9: Độ hòa tan của TEL từ viên nén trong môi trường pH 7,5 với tỷ lệ tá dược
siêu rã khác nhau ...........................................................................................................32
Bảng 3.10: Thành phần công thức trong viên nhân chứa 40mg TEL với tỷ lệ tá dược độn
và tá dược hút khác nhau ............................................................................................... 33
Bảng 3.11: Độ hịa tan của TEL từ viên nén trong mơi trường HCl 0,01N với tỷ lệ tá
dược độn và tá dược hút khác nhau ...............................................................................34
Bảng 3.12: Độ hòa tan của TEL từ viên nén trong môi trường pH 7,5 với tỷ lệ tá dược
độn và tá dược hút khác nhau ........................................................................................34
Bảng 3.13: Ảnh hưởng của TEL và các tá dược lên hàm lượng AMB .........................35
Bảng 3.14: Ảnh hưởng của nồng độ EtOH lên nồng độ AMB trong dung dịch ...........36
Bảng 3.15: Thành phần công thức lớp bồi A1 (80 viên /mẻ) ........................................36
Bảng 3.16: Công thức lớp bồi chứa AMB cho 80 viên/mẻ với các bề dày khác nhau .38
Bảng 3.17: Độ hòa tan theo thời gian của AMB từ lớp bồi với độ dày khác nhau trong
các môi trường ...............................................................................................................38
Bảng 3.18: Độ hòa tan theo thời gian của TEL từ viên nhân có độ dày lớp bồi AMB
khác nhau trong các môi trường ....................................................................................39

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo của Telmisartan .................................................................2
Hình 1.2: Cơng thức cấu tạo của Amlodipin besylat ......................................................2
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của viên đối chiếu Twynsta 40/5mg trong các mơi
trường ............................................................................................................................ 25
Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn độ hịa tan theo thời gian của các công thức viên nhân TEL
thay đổi tỷ lệ NaOH và PVP K30 ..................................................................................27
Hình 3.3: Phổ IR của nguyên liệu và hỗn hợp phản ứng trong mơi trường nước .........28
Hình 3.4: Kết quả TLC của mẫu nguyên liệu/MeOH và hỗn hợp phản ứng ................28
Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của các cơng thức viên nhân ......30
Hình 3.6: Phổ IR của nguyên liệu và hỗn hợp phản ứng trong môi trường EtOH 50%30
Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn độ hịa tan theo thời gian của các công thức viên nhân TEL
với tỷ lệ tá dược siêu rã khác nhau ................................................................................32
Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của các công thức viên nhân TEL
với tỷ lệ tá dược độn, tá dược hấp phụ khác nhau .........................................................34
Hình 3.9: Độ tăng khối lượng lớp bồi và hàm lượng của AMB theo thời gian bồi (n=6
viên/ thời điểm)..............................................................................................................37
Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của AMB từ lớp bồi có độ dày khác nhau theo
thời gian trong các mơi trường ......................................................................................39
Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn độ hịa tan của TEL từ viên nhân có độ dày lớp bồi AMB
khác nhau theo thời gian trong các môi trường ............................................................ 40


ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo thống kê của WHO, khoảng 1,28 tỷ người trưởng thành từ 30 – 79 tuổi trên
thế giới bị tăng huyết áp [42]. Với số lượng bệnh nhân ngày càng gia tăng, việc địi hỏi
phải có những biện pháp điều trị hiệu quả là rất cần thiết. Trong đó vấn đề phối hợp liều
cố định (FDC) đang là một trong những xu hướng điều trị hiệu quả với tỷ lệ kê đơn
chiếm 47,4%.
Phối hợp Telmisartan với Amlodipin cho phép kiểm sốt huyết áp tốt hơn đơn trị

liệu, ngồi ra còn cải thiện tỉ lệ tuân thủ điều trị và giảm tác dụng khơng mong muốn
[31]. Do đó ngày càng có nhiều mong muốn về sản phẩm phối hợp liều cố định
Telmisartan và Amlodipin.
Tuy nhiên, cả Telmisartan và Amlodipin đều là những dược chất khó xử lý. Một
cơng thức chứa TEL có sinh khả dụng in vitro chấp nhận được phải bao gồm các tác
nhân kiềm hóa như natri hydroxyd hoặc meglumin,… trong khi amlodipin không đủ ổn
định khi tiếp xúc trực tiếp với các tá dược này do các liên kết este trong phân tử AMB
bị thủy phân khi tiếp xúc với môi trường kiềm nên việc kết hợp hai loại dược chất này
thường gặp nhiều khó khăn hơn. Công nghệ lớp bồi chứa dược chất với việc đưa AMB
vào lớp bồi có thể là một phương pháp khả thi để tách AMB với các thành phần kiềm
hóa trong viên nhân TEL đồng thời có thể tạo một màng cách ẩm cho viên nhân TEL.
Với những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén
hai thành phần Telmisartan – Amlodipin” với mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức và bào chế được viên nhân chứa Telmisartan.
2. Xây dựng công thức và bào chế được lớp bồi chứa Amlodipin besylat trên viên
nhân Telmisartan.

1


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về Telmisartan - Amlodipin
1.1.1. Cơng thức cấu tạo
a) Telmisartan

Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo của Telmisartan
- Tên khoa học: 4’-{[4 – methyl – 6 - (1 – methyl - 2 - benzimidazolyl)-2-propyl1- benzimidazolyl]methyl}-2-biphenylcarboxylic acid.
- Công thức phân tử: C33H30N4O2.
- Khối lượng phân tử: 514,62 g/mol [18] [38].
b) Amlodipin Besylat

Hình 1.2: Cơng thức cấu tạo của Amlodipin besylat
- Tên khoa học: 3,5 - Pyridinedicarboxylic acid, 2 - [( 2 - aminoethoxy)methyl] -4 -

(2-chlorophenyl) - 1,4 – dihydro – 6 – methyl-, 3 - ethyl 5 – methylester, (±)-,
monobenzenesulfonate.
- Công thức phân tử: C20H25ClN2O5 . C6H6O3S
- Khối lượng phân tử: 567,05 g/mol [17] [38].
1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học
a) Telmisartan
2


- Hình thức: Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng, khơng mùi.
- Nhiệt độ nóng chảy: 261 - 263°C [18].
- Tinh thế TEL tồn tại ở ba trạng thái A và B và C. Cấu trúc tinh thể TEL ở trạng
thái C hiện chưa được xác định rõ ràng. Tinh thể ở trạng thái A và B có hai điểm chảy
khác nhau 269 ± 2°C và 183 ± 2°C. Dưới tác động của nhiệt và ẩm, trạng thái B có nhiệt
độ nóng chảy thấp hơn chuyển sang trạng thái A và khơng có sự chuyển trạng thái ngược
lại [16] [20] .
- Độ tan: Độ tan phụ thuộc vào pH, thực tế không tan trong khoảng pH từ 3 đến
9, không tan trong ethanol, aceton, không tan trong acid mạnh (trừ acid chlohydric), tan
trong base mạnh, chloroform, dichloromethan [14] [21].
- Log P = 3,2 [41].
Bảng 1.1: Độ tan của TEL trong một số dung môi 25°C (mg/ml) [21].
STT

Môi trường

Độ tan (mg/ml)

1

Nước cất

0,0067 ± 0,21

2

Dịch giả dạ dày (pH 1,2)

1,533 ± 0,11

3

Đệm acetate pH 4,5

0,00149 ± 0,3

4

Đệm phosphat pH 7,5

0,0148 ± 0,43

5

Methanol

1,4867 ± 0,32

6

Chloroform

541,67 ± 0,54

7

Ethanol

0,8367 ± 0,21

b) Amlodipin Besylat
- Amlodipin tồn tại ở trạng thái rắn, màu trắng hoăc gần trắng, khơng hút ẩm.
- Amlodipin có một C bất đối trong cấu trúc phân tử, tồn tại ở dạng hỗn hợp racemic
nhưng chỉ có đồng phân S (-) có tác dụng dược lý.
-

Độ tan: Ít tan trong nước, tan trong DMSO, methanol, cloroform, aceton.
Hằng số phân ly : pKa = 8,6 [29].
Log P = 3,00 [13].
Điểm nóng chảy: 199 – 201°C [17].

1.1.3. Dược lý – Dược động học
1.1.3.1. Dược lý và cơ chế tác dụng
a) Telmisartan
Cấu trúc hóa học của TEL thuộc dẫn chất benzimidazol, không peptid. Telmisartan
là một chất đối kháng đặc hiệu của thụ thể angiotensin II (typ AT1) ở cơ trơn thành
mạch và tuyến thượng thận.

3


Trong hệ thống renin-angiotensin, angiotensin II được tạo thành từ angiotensin I
nhờ xúc tác của enzym chuyển angiotensin (ACE). Angiotensin II là chất gây co mạch,
kích thích vỏ thượng thận tổng hợp và giải phóng aldosteron, kích thích tim. Aldosteron
làm giảm bài tiết natri và tăng bài tiết kali ở thận.
Telmisartan chủ yếu ngăn cản gắn angiotensin II vào thụ thể AT1 ở cơ trơn mạch
máu và tuyến thượng thận, gây giãn mạch và giảm tác dụng của aldosteron.
Ở người tăng huyết áp, telmisartan làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương mà
không thay đổi tần số tim. Tác dụng chống tăng huyết áp của telmisartan cũng tương
đương với các thuốc chống tăng huyết áp loại khác[3].
Khi ngừng đột ngột điều trị bằng telmisartan, huyết áp sẽ dần dần trở lại giá trị
như trước khi điều trị trong vòng vài ngày mà khơng có hiện tượng tăng huyết áp dội
ngược [5].
b) Amlodipin
Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn dòng vào calci qua
màng tế bào. Amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên
các cơ trơn mạch máu và tim. Amlodipin có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách
trực tiếp làm giãn cơ trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh
calci cơ tim. Amlodipin có tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong khi
làm việc. Vì amlodipin tác dụng chậm, nên ít có nguy cơ hạ huyết áp cấp hoặc nhịp
nhanh phản xạ [3].
Kết hợp của các hoạt chất này có hiệu quả chống tăng huyết áp hiệp đồng cộng,
giảm huyết áp ở mức độ mạnh hơn các hoạt chất đơn trị. Điều trị với kết hợp liều của
Telmisartan và Amlodipin làm giảm đáng kế cả huyết áp tâm trương và tâm thu và tỷ lệ
kiểm soát cao hơn so với các nhóm tương ứng đơn trị liệu [5].
1.3.1.2. Dược động học
Tỷ lệ và mức độ hấp thu của viên nén kết hợp Telmisartan – Amlodipin là tương
đương với sinh khả dụng của telmisartan và amlodipin khi dùng dưới dạng riêng lẻ [5].

- Hấp thu:
Telmisartan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng tuyệt đối
đường uống phụ thuộc liều dùng. Sự có mặt của thức ăn làm giảm nhẹ sinh khả dụng
của telmisartan (giảm khoảng 6% khi dùng liều 40 mg). Sau khi uống, nồng độ thuốc
cao nhất trong huyết tương đạt được sau 0,5 - 1 giờ [3].
Sinh khả dụng của amlodipin khi uống khoảng 60 - 80% và không bị ảnh hưởng
bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống liều khuyến cáo 6
đến 12 giờ [3].
- Phân bố:
Hơn 99% telmisartan gắn vào protein huyết tương, chủ yếu vào albumin và a 1- 14


acid glycoprotein. Sự gắn vào protein là hằng định, không bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi
liều. Vd khoảng 500L [3]
Amlodipin có thể tích phân bố xấp xỉ 21 L/kg thể trọng và thuốc liên kết với protein
huyết tương cao (trên 98%) [3].
- Chuyển hóa:
Sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống telmisartan được chuyển hóa thành dạng liên
hợp acylglucuronid khơng hoạt tính [3].
Amlodipin được chuyển hóa nhiều (khoảng 90%) qua gan thành các chất khơng
có hoạt tính.
- Thải trừ:
Hầu hết telmisartan (hơn 97%) được thải trừ dưới dạng không đổi theo đường mật
vào phân, chỉ lượng rất ít (dưới 1%) thải qua nước tiểu. Thời gian bán thải của
telmisartan khoảng 24 giờ [3].
Amlodipin được thải trừ từ huyết tương ở hai pha, với thời gian bán thải khoảng
từ 30 giờ tới 50 giờ. Khoảng 10% amlodipin dạng khơng chuyển hóa và 60% amlodipin
dưới dạng chuyền hóa được bài tiết qua nước tiểu [5].
1.1.4. Chỉ định điều trị
Điều trị tăng huyết áp vô căn.

Điều trị thay thế: Bệnh nhân đang dùng telmisartan và amlodipin dạng viên một
thành phần có thể dùng thay thế bằng viên hai thành phần có cùng hàm lượng.
Điều trị bổ sung: ở những bệnh nhân có huyết áp khơng kiểm sốt được hồn tồn
bằng telmisartan hoặc amlodipin đơn trị liệu [5].
1.1.5. Phương pháp định lượng đồng thời Telmisartan và Amlodipin
- Phương pháp HPLC
Với ưu điểm về tính chính xác, độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp được các dược
điển và tác giả sử dụng để định lượng đồng thời TEL và AMB trong các dạng bào chế
nhằm xác định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc các
thử nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học. Phần lớn các
nghiên cứu sử dụng sắc kí pha đảo với hệ dung môi pha động là acetonitril (ACN) hoặc
methanol (MeOH) và các dung dịch đệm ở các tỷ lệ khác nhau.
1.2. Tổng quan về các chế phẩm phối hợp liều cố định (FDC) của dạng bào chế thuốc
uống
1.2.1. Định nghĩa
FDC là sự kết hợp hai hay nhiều dược chất trong một dạng bào chế.
Các sản phẩm kết hợp theo tỷ lệ cố định chỉ được chấp nhận khi liều lượng của
từng thành phần đáp ứng yêu cầu điều trị và khi sự kết hợp đã được chứng minh là có
lợi so với khi sử dụng riêng lẻ về hiệu quả điều trị, an toàn hoặc tuân thủ điều trị.
5


1.2.2. Ưu – nhược điểm của FDC
a) Ưu điểm
- Hiệp đồng tác dụng điều trị của hai hoạt chất. Ví dụ: Biệt dược Twynsta kết hợp
hai hoạt chất TEL và AMB có tác dụng hạ huyết áp tốt hơn so với đơn trị liệu [15].
- Mở rộng phổ tác dụng: thuốc kết hợp hai thành phần amoxicillin và kali
clavulanat giúp tăng cường hiệu quả của amoxicillin, bởi vì kali clavulanat là một chất
ức chế β- lactamase, bảo vệ amoxicilin không bị phân huỷ bởi β-lactamase do nhiều vi
khuẩn tạo ra do đó mở rộng phổ kháng khuẩn của amoxicillin [15].

- Giảm thiểu khả năng lạm dụng, phụ thuộc vào thuốc [15].
- Kéo dài thời gian tác dụng của thuốc: Kết hợp một lớp giải phóng dược chất tức
thời và một lớp giải kéo dài [15].
- Giảm thiểu vi sinh vật kháng thuốc, đặc biệt là đối với các loại thuốc chống vi
rút và chống lao. Ví dụ: viên kết hợp 4 thành phần: rifampicin, isoniazid, pyrazinamide,
và ethambutol để điều trị lao [15].
- Đôi khi, một dược chất này được kết hợp với một dược chất khác để cải thiện
tính an tồn, khả năng dung nạp, giảm tác dụng khơng mong muốn. Ví dụ, trong viên
Arthrotec®, misoprostol - một chất tương tự prostaglandin, được kết hợp với diclofenac
- một thuốc chống viêm khơng steroid (NSAID). Misoprostol có đặc tính bảo vệ dạ dày
làm giảm kích ứng, lt đường tiêu hóa do natri diclofenac gây ra [15].
- Cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân nhờ chế độ liều đơn giản hơn. Sự tuân thử
của bệnh nhân là rất quan trọng để tránh sự phát triển của tình trạng kháng thuốc [15].
b) Nhược điểm
- Giảm tính linh hoạt khi dùng thuốc. Nhất là với các bệnh nhân phải điều chỉnh
liều thường xuyên [15].
- Khó để tìm ra ngun nhân gây tác dụng không mong muốn của viên kết hợp
nhiều thành phần hơn so với thuốc chỉ chứa một hoạt chất duy nhất [15].
- Các sản phẩm FDC có thể là thách thức đối với dược sĩ trong việc theo dõi quá
trình điều trị bằng thuốc của bệnh nhân. Các chống chỉ định có thể dễ dàng bị bỏ qua đối
với các sản phẩm FDC [15].
- Dược sĩ, bác sĩ dễ bỏ qua giới hạn liều tối đa của một số loại thuốc trong FDC.
Ví dụ: acetaminophen với liều tối đa là 4 g/ngày. Nhiều bệnh nhân, ngồi
acetaminophen, có thể dùng nhiều hơn một FDC của acetaminophen với codein,
oxycodon,... để kiểm soát cơn đau, giới hạn liều tối đa có thể bị bỏ qua [15].
- Vì viên kết hợp nhiều hoạt chất trong một viên nên đơi khi kích thước viên thuốc
có thể quá lớn để nuốt với bệnh nhân là trẻ em hoặc người cao tuổi [15].
1.2.3. Những thách thức trong nghiên cứu phát triển FDC
- Thiết kế công thức và phát triển quy trình bào chế thường khó khăn hơn chế phẩm
6

một thành phần: Khi liều thuốc kết hợp quá cao (1000-1500mg), kích thước viên nén
kết hợp hai thành phần sẽ khiến bệnh nhân gặp trở ngại trong việc sử dụng thuốc [15].
- Sự kết hợp liều lượng thuốc không cân đối sẽ rất khó khăn trong việc đồng nhất
trọng lượng các lớp của viên nén. Phổ biến nhất với viên nén hai lớp mà trong đó một
lớp chứa hàm lượng hoạt chất thấp. Ví dụ các loại thuốc chứa metformin có liều lượng
cao 1000 mg trong một lớp thường được kết hợp với sulfonylurea với liều thấp 2,5 mg
trong lớp thứ hai [15].
- Khả năng tương thích giữa các hoạt chất với nhau, cũng như với các loại tá dược
là bước thách thức đầu tiên trong thiết kế công thức và phát triển quy trình [15].
- Nguy cơ thất bại với các hoạt chất thuộc hệ thống phân loại BCS khác nhau, đặc
biệt là BCS nhóm 4 (thuốc có độ hịa tan thấp và tính thấm thấp), khi kết hợp vào cùng
một viên có thể làm sinh khả dụng của chúng bị thay đổi nhiều, có thể hạn chế bằng
cách bào chế viên nén hai lớp chứa hai thành phần để tăng tính ổn định hóa học và giảm
nguy cơ khơng tương thích giữa các hoạt chất. Ngồi ra đây cũng là một cách tối ưu để
bào chế viên nén 2 lớp chứa hai hoạt chất có mơ hình giải phóng khác nhau. Tuy nhiên
phải đảm bảo độ cứng của từng lớp, để hạn chế viên bị bở, tách lớp trong quá trình bao,
quá trình sử dụng [15].
- Sự khác biệt về khối lượng và/hoặc thành phần của hai lớp dẫn đến sự khác biệt
về tính chất vật lý của hạt/bột để dập viên như: kích thước hạt, độ trơn chảy, khối lượng
riêng của hạt… gây khó khăn cho sản xuất ở quy mô công nghiệp [15].
- Thời điểm sử dụng thuốc liên quan đến tương tác giữa các hoạt chất với thức ăn,
giữa thời điểm sử dụng thuốc trước và sau ăn [15].
1.2.4. Các dạng bào chế phổ biến cho FDC
1.2.4.1. Viên nén một lớp
Khi hai hoặc nhiều dược chất tương thích về mặt hóa học với nhau, viên nén một
lớp có thể được xem xét đầu tiên trong q trình phát triển cơng thức. Tuy nhiên, việc
có thể đạt được mục tiêu khi sử dụng một lớp cho tất cả các dược chất trong FDC hay
không phải được đánh giá cẩn thận. Ví dụ, khi kết hợp một dược chất thuộc BCS nhóm

II và một dược chất thuộc BCS nhóm III, do đặc điểm hịa tan và cơ chế hấp thụ khác
nhau, mặc dù chúng có thể tương thích về mặt hóa học, nhưng viên nén một lớp có thể
khơng phải là một lựa chọn phù hợp. Ví dụ: dược chất BCS nhóm III có thể làm giảm
khả năng thấm ướt và phân tán của dược chất BCS nhóm II, có thể làm cho sinh khả
dụng của từng dược chất thay đổi nhiều [15].
1.2.4.2. Viên nén đa lớp
Viên nén đa lớp cung cấp phác đồ điều trị đơn giản, thuận tiện hơn cho bệnh nhân
và dễ tuân thủ điều trị.
Ứng dụng
7


- Bào chế các loại dược chất khơng tương thích trong một viên duy nhất, cải thiện
sự ổn định hóa học thành phẩm thuốc.
- Bào chế viên viên nén có mơ hình giải phóng dược chất khác nhau của một hoặc
nhiều dược chất.
- Ngồi ra viên hai lớp cịn được dùng dể bào chế dạng viên nén nổi trong đó một
lớp chứa dược chất và một lớp nổi.
Tuy nhiên khi phát triển viên nén hai lớp thường gặp các khó khăn: khó kiểm sốt
khối lượng từng lớp, nhiễm chéo giữa hai lớp, năng suất sản xuất thấp và xu hướng tách
lớp, ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm khi bảo quản đến sự bám dính của hai lớp [9].
1.2.4.3. Hệ đa hạt (multiparticle system)
Về lý thuyết, một hệ đa hạt có thể là một lựa chọn tốt, phù hợp cho việc phát triển
và sản xuất các sản phẩm FDC. Các cách kết hợp nhiều API để có được các mơ hình
giải phóng khác nhau trong một dạng bào chế có ít hạn chế hơn từ góc độ nghiên cứu
phát triển. Dược chất tương kỵ hoặc từng dược chất được đưa vào các hạt khác nhau,
sau đó có thể đưa vào viên nang hoặc viên nén. Dạng bào chế phù hợp với hệ đa hạt:
 Pellet: Mỗi dược chất có thể được ép đùn/ tạo cầu để tạo pellet hoặc bồi một lớp
dung dịch/ hỗn dịch chứa dược chất lên viên nhân đường sau đó có thể bao một lớp
màng bảo vệ hoặc giải phóng có kiểm sốt.

 Tạo hạt rời: Các tá dược, dược chất tương kỵ có thể tạo hạt (tạo hạt khô - ướt)
riêng trước khi trộn.
 Viên nén mini-tablet.
Các hạt sau đó sẽ được đóng vào nang hoặc dập thành viên lớn hơn. Ví dụ: hạt giải
phóng kéo dài propranolol có thể được kết hợp với hạt hydrochlorothiazide giải phóng
tức thì trong viên nang [15].
1.2.4.4. Lớp bồi chứa dược chất
Công nghệ bồi dược chất thường được sử dụng để bào chế công thức viên nén
FDC. Trong đó mục tiêu chính là tách biệt hai hoạt chất để giảm thiểu tương tác hóa
học. Trong những trường hợp như vậy, một trong hai hoạt chất nằm trong viên nhân,
sau đó là lớp bồi có chứa một hoạt chất khác. Ngồi ra, cả hai hoạt chất có thể được bồi
lên nhân trơ bằng cách áp dụng hai lớp bồi riêng biệt được phân tách bằng một lớp màng
trơ.
Ưu điểm
- Lớp bồi chứa API cho phép phát triển FDC duy trì hai mơ hình giải phóng dược
chất khác nhau với việc giảm thiểu tương tác hóa học của liều giải phóng kéo dài trong
viên nhân và liều giải phóng ngay trong lớp bồi.
- Các loại thuốc nhạy cảm với môi trường như thuốc nhạy cảm với nén hoặc thuốc
không bền với acid/base có thể được bảo vệ bằng cách kết hợp vào lớp bồi trong công
8


thức FDC.
- Tỷ lệ dược chất/tá dược trong lớp bồi tương đối cao làm giảm khối lượng viên so
với viên nén hai lớp, thuận tiện hơn cho việc sử dụng.
- Hơn nữa, công nghệ bồi dược chất cho phép kết hợp 2 API có liều lượng chênh
lệch nhau dễ dàng hơn (ví dụ: viên nén chứa 2mg glimepirid giải phóng tức thời bao bên
ngồi nhân 500 mg metformin giải phóng kéo dài) [30].
Những thách thức đối lớp bồi:
- Thứ nhất, cách xác định điểm kết thúc quá trình bồi, viên đạt được hàm lượng

mong muốn. Đối với lớp màng bao thông thường, điểm kết thúc được xác định dựa trên
lượng dịch được phun hoặc khối lượng tăng lên của viên nhân. Cịn trong q trình bồi,
các mẫu viên nén phải được lấy định kỳ và được xác định mức tăng khối lượng và định
lượng hàm lượng API bám trên viên nhân.
- Thứ hai, với sự thay đổi trong các thông số quá trình bồi, làm thế nào để đảm bảo
rằng tất cả các viên đạt độ đồng đều hàm lượng. Kiểm sốt q trình phun là rất quan
trọng đối với tính đồng nhất về hàm lượng của sản phẩm [15] [30].
1.2.4.5. Dạng bào chế phù hợp cho sự phối hợp TEL và AMB
Theo kinh nghiệm, các dạng bào chế lỏng dùng qua đường uống phải là một
phương án được ưu tiên khi kết hợp TEL và AMB. Có thể bào chế dạng thuốc rắn đường
uống giải phóng tức thời chứa hai dược chất bằng cách tạo hỗn hợp bột hoặc tạo hạt
đồng thời hai hoạt chất với các tá dược cần thiết. Tuy nhiên, đối với sự kết hợp giữa
TEL và AMB, cách tiếp cận này không tạo ra dạng bào chế có đủ độ ổn định. Một cơng
thức TEL với sinh khả dụng in vitro chấp nhận được phải bao gồm các thành phần kiềm
hóa như natri hydroxyd hoặc meglumin, trong khi AMB không đủ ổn định khi tiếp xúc
trực tiếp với các tá dược trên. Các liên kết este trong phân tử AMB bị thủy phân khi tiếp
xúc với mơi trường kiềm. Do đó, cần có các kỹ thuật phức tạp hơn để tách các thành
phần công thức TEL AMB. Một phương pháp khác là sản xuất các pellet/mini-tablet
bao phim riêng biệt cho TEL và AMB với kích thước và hình dạng sao cho chúng có
thể được đóng vào nang. Tuy nhiên khi kết hợp liều cao cần kích thước viên nang lớn
như 0 hoặc lớn hơn nữa, gây khó nuốt, khơng thích hợp cho việc sử dụng thuốc khi phần
lớn bệnh nhân tăng huyết áp là người lớn tuổi. Do đó, dạng bào chế phù hợp nhất, tạo
ra sản phẩm có đủ độ ổn định nhất, giải phóng tối ưu cả hai dược chất, đảm bảo hiệu
quả điều trị và năng suất sản xuất cho sự kết hợp của TEL và AMB, là viên nén hai lớp
hoặc lớp bồi chứa dược chất trên viên nhân [20].
1.3. Một số khó khăn trong q trình bào chế viên nén hai thành phần Telmisartan
– Amlodipin
a) Telmisartan
- Độ tan: TEL thuộc nhóm có độ tan thấp trong phân loại BCS. Độ tan TEL phụ
9

thuộc vào pH, thực tế không tan trong khoảng pH từ 3 đến 9.
-

Một số biện pháp làm tăng độ tan của TEL

 Giảm kích thước tiểu phân
 Siêu mịn hóa: Có thể giảm kích thước hạt bằng bằng nhiều cách khác nhau chẳng
hạn như máy nghiền phản lực, máy nghiền keo, máy nghiền bi,… Việc giảm kích thước
tiểu phân sẽ làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân chất tan với mơi trường
hịa tan từ đó tăng về độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [1]. Nhưng hạn chế của
phương pháp này là áp lực vật lý và nhiệt độ làm cho dược chất bị hỏng. Ngồi ra phương
pháp này cũng rất khó kiểm sốt về hình dạng, kích thước, hình thái học, điện tích và dễ
bị tái kết tinh ở trong điều kiện nóng và ẩm.
 Cơng nghệ nano: Kích thước hạt nano thường nhỏ hơn một micro dao động từ
200 đến 600nm. Do đó có khả năng tăng độ tan và tốc độ hịa tan của dược chất ít tan.
Amrita Bajaj và cộng sự (2012) đã kết tinh nano TEL bằng phương pháp chống
bay hơi dung mơi. TEL được hịa tan trong dung mơi có độ hịa tan cao nhất. Các
polyme/chất hoạt động bề mặt được hòa tan riêng trong nước. Sau đó, cho từ từ dung
dịch TEL, khuấy liên tục 10000 vòng/phút trong 2h. Hỗn dịch chứa PVPK30 và
tocophersolan (1:1) cho thấy kích thước hạt trung bình nhỏ nhất là 82,63 nm và chỉ số
đa phân tán là 0,472. Hỗn dịch nano TEL sau đó được bồi lên viên nhân trơ cho thấy sự
giải phóng 85% trong nước, 95% trong HCl 0,1 N và 75% trong dung dịch đệm phosphat
trong 30 phút [11].
 Hệ phân tán rắn:
Trong hệ phân tán rắn độ tan của dược chất khó tan được cải thiện rõ rệt so với
dược chất ban đầu theo nhiều cơ chế như tạo hỗn hợp Eutectic, hệ phân tán rắn, dung
dịch rắn. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của HPTR do dược chất ở dạng kết
tinh chuyển sang vơ định hình, giảm kích thước tiểu phân đến mức độ rất mịn, tăng tính

thấm ướt nhờ sự có mặt của chất mang thân nước. Do đó HPTR cải thiện được độ tan
và tốc độ hịa tan của dược chất ít tan trong nước.
Lakshmi K và cộng sự (2012) đã nghiên cứu HPTR hấp phụ bề mặt của TEL bằng
cách sử dụng chất mang là PVP K30 và chất hấp phụ là Aerosil 200 với tỷ lệ TEL :
PVPK30 : Aerosil 200 là 1:1:1, 1:1:2, 1:2:1, 1:2:2. Kết quả thử hòa tan cho thấy với tỷ
lệ TEL : PVP K30 : Aerosil 200 = 1 : 2 : 2 cho kết quả thử hòa tan tăng gấp đôi so với
nguyên liệu trong môi trường đệm phosphat pH 7,5. Sự tăng độ hịa tan được giải thích
là do sự giảm kích thước của TEL khi bào chế HPTR và khi HPTR được hấp phụ lên bề
mặt chất hấp phụ Aerosil 200 dẫn đến sự tăng về bề mặt tiếp xúc của TEL với mơi
trường hịa tan từ đó làm tăng về độ hịa tan [34].
 Tạo muối
Muối được tạo thành từ hai thành phần: Dược chất có độ tan phụ thuộc vào pH và
10


một chất đối kháng mà điển hình là một chất acid hoặc base. Sự tạo thành muối dựa trên
sự chuyển proton giữa nhóm ion hóa của dược chất và đối ion. Dạng muối tạo thành sẽ
thay đổi pH của lớp khuếch tán bao quanh dược chất, dẫn đến tăng độ tan so với dạng
tự do tương ứng. Các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hóa của dược chất,
thay đổi độ tan, mức độ hòa tan từ đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Muối của
TEL có thể được tạo ra ngay trong q trình bào chế viên (in Situ) do bản thân các loại
muối này kém bền khi được tổng hợp ở dạng tinh khiết (dễ hút ẩm và kém ổn định) [27].
Vatsal A và cộng sự (2012) đã bào chế viên nén chứa 80 mg TEL bằng cách tạo
muối natri telmisartan in Situ sử dụng phương pháp phun sấy. Tác giả hòa tan NaOH
trong nước sau đó cho TEL, PVP K25, meglumin vào trong hỗn hợp này đến khi dung
dịch trong suốt. Làm khô dung dịch thu được bằng cách phun sấy vào hỗn hợp lactose
monohydrat (200M), crospovidon XL-10, natri croscarmelose. Kết quả thử hịa tan cho
thấy cơng thức chứa (80 mg TEL, 6,7 mg NaOH, 24 mg meglumin và 24 mg PVP K25)
cho kết quả thử hòa tan tốt nhất ở cả 3 mơi trường. Sau 30 phút thử hịa tan, ở mơi trường
đệm phosphat pH 7,5 độ hịa tan đạt 94,7%, ở mơi trường đệm phosphat pH 4,5 độ hịa

tan đạt 28,9%, ở mơi trường đệm hydrochorid pH 1,2 độ hịa tan đạt 60,9% [39].
b) Amlodipin
- Độ ổn định của Amlodipin
Khả năng phản ứng của amlodipin chủ yếu do sự có mặt của vịng dihydropyridin
và nhóm amino trong cấu trúc phân tử. Q trình oxy hố dihydropyridin thành pyridin
là một trong những con đường thối hố chính của amlodipin và hợp chất thuộc nhóm
1,4-dihydropyridin (ví dụ: nifedipin), xảy ra trong dung dịch, trạng thái rắn và dưới tác
động của ánh sáng [35], [44].
Nhóm amino trong cấu trúc của amlodipin ảnh hưởng đến sự thoái hoá của dược
chất qua phản ứng Maillard [8], đặc biệt khi có mặt của các tá dược đường khử và nước.
Amlodipin rất kém ổn định dưới tác động của ánh sáng và độ ẩm, dễ bị thuỷ phân
thành các tạp chất (A, B, D, E, F), trong đó, tạp D cần được kiểm sốt chặt chẽ [10].
- Một số biện pháp làm tăng độ ổn định của Amlodipin
 Dạng muối
Amlodipin trong các chế phẩm trên thị trường thường không dùng ở dạng base tự
do mà được kết hợp với các acid để tạo muối nhằm tăng độ ổn định và khả năng hoà tan
của dược chất.
Amlodipin tồn tại ở các dạng muối khác nhau như: besylat, mesylat hoăc maleat,…
Các dạng muối khác nhau ảnh hưởng khác nhau đến tính chất lý hố của thuốc.
amlodipin besylat (AMB) và amlodipin maleat tan tốt trong nước hơn dạng base tự do,
trong đó dạng maleat có độ tan cao hơn nhưng độ ổn định lại kém hơn. Vì vậy, dạng
besylat được sử dụng phổ biến nhất trong các chế phẩm dùng đường uống với liều lượng
11


khác nhau [36].
Bên cạnh đó, một số dạng muối mới như: adipat, camsylat và nicotinat đều tương
đương sinh học và có các đặc tính dược động học giống với AMB [36].
 Sử dụng kĩ thuật hóa lỏng
Amlodipin là chất nhạy cảm với ánh sáng, do vậy có thể bào chế viên nén chứa

amlodipin bằng hệ rắn lỏng kết hợp sử dụng các chất cản quang.
Ahmed Khames và cộng sự (2013) đã nghiên cứu phân tán amlodipin trong
propylen glycol theo tỉ lệ 1 : 1, sử dụng Avicel PH 102 làm chất mang; silic vơ định hình
(kích thước nano) kết hợp titan dioxyd tạo làm chất bao phủ. Những viên thuốc này được
tiếp xúc với các bức xạ khác nhau như VIS, UVA và UVB trong 8 giờ để đánh giá khả
năng tránh ánh sáng. Kết quả chỉ ra rằng kỹ thuật hóa lỏng khơng chỉ cải thiện tốc độ
hịa tan mà cịn ức chế đáng kể phản ứng quang hóa của các bước sóng ánh sáng khác
nhau trong tất cả các cơng thức hóa lỏng đã được điều chế. Tỷ lệ dược chất còn lại đạt
97,37% so với 73,8% của dược chất sau 8 giờ chiếu xạ [28].
c) Một số chế phẩm kết hợp TEL - AMB trên thị trường
Bảng 1.2: Một số chế phẩm trên thị trường
Biệt dược

Twynsta

Telmisartan
and
Amlodipin
Tablets

Dạng
bào chế

Hàm lượng

Viên nén
hai lớp

Telmisartan
/ Amlodipin

(40/5, 80/5,
40/10,
80/10mg)

NaOH, PVP K25, meglumin,
sorbitol, magnesi stearat,
Beohringer
cellulose vi tinh thể, tinh bột
-Đức
biến tính, tinh bột ngơ,
aerosil, tá dược màu

Telmisartan
/ Amlodipin

Manitol, NaOH, meglumin,
povidon,
natri
stearyl
fumarat, magnesi stearat,

Viên nén
hai lớp

(40/5, 80/5,
40/10,
80/10mg)

Tá dược

cellulose vi tinh thể, tinh bột
ngô, crospovidon, tá dược
màu

Hãng sản
xuất

Alembic Ấn Độ

d) Một số nghiên cứu về viên kết hợp hai thành phần TEL - AML
Soham Shukla và cộng sự (2013) đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp TEL và
AMB bằng phương pháp tạo hạt ướt cho cả hai dược chất. TEL được kiềm hóa bằng
NaOH và meglumin sau đó nhào ẩm tạo hạt với tá dược độn. Polylasdone XL được chọn
làm tá dược siêu rã trong lớp TEL. Phát triển công thức lớp AMB thông qua khảo sát
thay đổi tỷ lệ tá dược dính và tá dược siêu rã. Kết quả thử hịa tan cho thấy cơng thức
12


chứa (40 mg TEL, 3 mg NaOH, 16 mg meglumin và 12 mg polyplasdone XL) và ( 5 mg
AMB, 6 mg tinh bột ngô và 2 mg natri croscarmelose) giải phóng 98,13% TEL và
96,38% AMB sau 45 phút. Nghiên cứu độ ổn định sau 30 và 60 ngày cho thấy viên có
độ ổn định của viên tốt [37].
Kim Joo-Eun và cộng sự (2022) đã phát triển viên nén TA một lớp, chứa TEL và
AMB, bằng cách áp dụng phương pháp tiếp cận QbD trong sản xuất dược
phẩm. Telmisartan kali và aerosil, D-manitol, crospovidon, magnesi oxyd, và một phần
MCC được trộn đều, tạo hạt ướt với ethanol 99,5%. Sau đó, các hạt này được sấy trong
máy sấy tầng sôi ở 55°C trong 1-2 giờ sao cho hàm ẩm ≤2,0%. Amlodipin besylat và
aerosil được trộn bằng máy trộn. Các hạt TEL và hỗn hợp AMB được trộn với kali
clorid, natri croscarmellose, aerosil và MCC cịn lại, sau đó trộn với magnesi
stearat. Viên nén TA một lớp được sản xuất bằng cách sử dụng máy dập viên một lớp

quay tròn và bao film. Kết quả là đạt được năng suất sản phẩm cao hơn (95–100%) so
với viên nén hai lớp thông thường (90–95%). Viên nén TA một lớp được phát triển duy
trì hiệu quả và tương đương sinh học như viên đối chiếu hai lớp có sẵn trên thị trường Twynsta , đồng thời giải quyết các vấn đề liên quan đến chất lượng, tạp chất và phương
pháp sản xuất mà không cần sử dụng máy dập viên hai lớp [26].

13


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Nguyên liệu và hóa chất dùng trong nghiên cứu
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

1

Telmisartan

2

Amlodipin besylat

Amsal - Ấn Độ

BP, EP, USP

3

Natri hydroxyd

Trung Quốc

TKHH

4

Polyvinyl pyrolidon K30

Trung Quốc

TCCS

5

Starch 1500

Colorcon (Mỹ)

USP

6

Avicel PH 102

Ấn Độ

TCCS

7

Aerosil 200

Trung Quốc

TCCS

8

Natri croscarmelose

Trung Quốc

TCCS

9

Magnesi stearat

Hà Lan

EP, USP, NE, JPCHP

10

Talc

Hà Lan

11

Hydropropyl
methylcellulose E6

Nhật Bản

USP

12

Lactose

Đức

USP, JP, Ph.Eur

13

Acid chlohydric

Việt Nam

TKHH

14

Kali dihyrophosphat

Trung Quốc

TKHH

15

Natri dihydrophosphat
monohydrat

Đức

Dùng cho HPLC

16

Ethanol

Việt Nam

TKHH

17

Methanol dùng cho HPLC

Mỹ

Dùng cho HPLC

18

Acetonitril dùng cho HPLC

Mỹ

Dùng cho HPLC

19

Triethylamin

Mỹ

Dùng cho HPLC

20

Viên đối chiếu*

Đức

Zhejiang huahai Trung Quốc

*Viên đối chiếu Twynsta® 40/5 mg:
- Số lơ sản xuất: 201898
- Hạn sử dụng:05/10/2024
14

Tiêu chuẩn

BP, EP, USP

EP, USP, NE, JPCHP


- Tá dược: NaOH, PVP K25, meglumin, sorbitol, magnesi stearat, cellulose vi tinh
thể, tinh bột biến tính, tinh bột ngơ, aerosil, các tá dược màu.
2.1.2. Thiết bị
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu
STT

Dụng cụ, thiết bị

Xuất xứ

1

Cân kĩ thuật Sartorius TE 3102S

Đức

2

Cân phân tích Sartorius Ohaus PA4102

Đức

3

Cân xác định độ ẩm của hạt và bột AND MX-50

Nhật

4

Máy bao phim mini Caleva

Anh

5

Máy dập viên quay tròn Shakti LP2

6

Máy khuấy từ IKA

Đức

7

Máy trộn tạo hạt mini Caleva

Anh

8

Máy đo pH Mettler Toledo MP 220

9

Máy đo độ trơn chảy ERWEKA Granule Tester GTL

Đức

10

Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM 23

Đức

11

Máy đo độ cứng Pharma Test

Đức

12

Máy thử độ rã Pharma Test

Đức

13

Máy thử độ hòa tan Pharma Test

Đức

14

Máy thử độ mài mòn ERWEKA TAR 120

Đức

15

Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI U-5100

16

Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 infinity

Nhật

17

Máy quang phổ hồng ngoại biến đổi FT-IR

Nhật

18

Các dụng cụ thí nghiệm khác

Ấn Độ

Thụy Sỹ

Nhật bản

2.2. Nội dung nghiên cứu
- Nghiên cứu bào chế viên nhân chứa TEL bằng phương pháp tạo hạt ướt.
- Nghiên cứu bào chế lớp bồi chứa AMB trên viên nhân TEL.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén hai thành phần TEL – AML
2.3.1.1. Phương pháp bào chế viên nhân chứa TEL
Phương pháp bào chế: Tạo hạt ướt
Qua tham khảo và nghiên cứu tài liệu [7], viên nén TEL được bào chế sử dụng
công nghệ tạo muối in Situ với công thức cơ bản như bảng 2.3. Quy mô nghiên cứu là
100 viên/mẻ.
15


Bảng 2.3: Thành phần công thức viên nhân chứa TEL
Thành phần

STT

Vai trị

Hàm lượng
(mg)

Dược chất

40

1

Telmisartan

2

Natri hydroxyd

Tá dược kiềm

3,2

3

PVP K30

Tá dược dính

Thay đổi

4

Avicel PH 102, Starch 1500,
Tá dược độn, hấp phụ
Aerosil

5

Natri croscarmelose

6
7

Thay đổi

Tá dược siêu rã

Thay đổi

Talc

Tá dược trơn

3,2

Magnesi stearat

Tá dược trơn

1,6

Tổng

240

 Mơ tả quy dình bào chế
- Cân các ngun liệu theo cơng thức.
- Hịa tan NaOH trong dung mơi, hịa tan TEL trong 60°C / 30 phút.
- Hòa tan PVP K30 trong hỗn hợp trên.
- Rây các tá dược độn qua rây 0,25mm.
- Trộn bột kép hỗn hợp tá dược độn.
- Nhào ẩm hỗn hợp bột với hỗn hợp tá dược dính chứa TEL (thêm dung mơi nếu

cần).
- Xát hạt qua rây 1mm. Sấy se ở 60°C / 30 phút.
- Sửa hạt qua rây 0,85mm. Sấy hạt ở 60°C đến khi đạt hàm ẩm 2-4% (khoảng 2 giờ).
- Rây tá dược siêu rã, tá dược trơn qua rây 0,18mm.
- Trộn cốm khô với hỗn hợp tá dược trơn, tá dược rã ngồi trong 5 phút.
- Dập viên chày trịn đường kính 9mm, lực gây vỡ viên 4-6 kPs.
2.3.1.2. Phương pháp bào chế lớp bồi chứa AMB
Tiến hành khảo sát các yếu tố công thức lớp bồi chứa AMB trên viên nhân placebo
và viên nhân chứa TEL trên máy bao phim mini Caleva.
 Pha chế dịch bồi:
- Chuẩn bị dung môi, cân và rắc từ từ polyme vào dung môi, khuấy từ cho tan hết.
- Cân và thêm chất độn vào dung dịch trên, khuấy từ hịa tan hồn tồn.
- Nghiền mịn tá dược chống dính, rây qua rây 0,18mm, khuấy từ cho phân tán đều.
- Rây AMB qua rây 0,18 mm, phối hợp vào dịch bao, khuấy từ cho phân tán đều.
- Lọc dịch bao qua rây 0,18 mm và khuấy từ liên tục trong q trình bao.
Thơng số bồi được trình bày ở bảng 2.4.
16


Bảng 2.4: Thông số bồi
Thông số

Giá trị

Độ rung lắc (agitator)

4-5 %

Thổi gió (fan)

90-100%

Nhiệt độ khí sấy

40°C

Tốc độ cấp dịch

34-36%

Áp suất khí nén

1,0 – 1,2 atm

Sau khi phun hết lượng dịch, tiếp tục cho thổi gió 15 phút để khơ viên, lấy viên ra
và để ổn định viên trong 24 giờ ở điều kiện thường.
 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén hai thành phần TEL - AMB
Hòa tan lần lượt trong
dung môi

NaOH, TEL, PVP K30

Tá dược độn

Nhào ẩm

Rây 0,25mm ,
trộn

Xát hạt

Sấy hạt ( độ ẩm 2-4%)

Sửa hạt

Tá dược trơn, Tá dược rã

Rây 0,18 mm

Trộn hoàn tất

Dập viên nhân

Dịch bồi

Rây 0,18 mm

Bồi viên

Viên hai thành phần

17