Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ THÚY

MÃ SINH VIÊN: 1101518

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ
ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ THÚY
MÃ SINH VIÊN: 1101518

TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ
ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
ThS. Lê Đình Quang
Nơi thực hiện:
1. Viện Công nghệ dược phẩm Quốc Gia

2. Bộ môn Hóa Phân Tích và Độc Chất
3. Bộ môn Công nghiệp dược
4. Bộ môn Hóa Đại cương - Vô cơ

HÀ NỘI – 2016


LỜI CÁM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
ThS. Lê Đình Quang
Ngoài ra, em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá
trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện công
nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Đại cương Vô cơ, Bộ môn Hóa Phân tích và Độc Chất đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho
em trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu Nhà Trường, cùng toàn thể
các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ
bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè những người đã luôn
luôn ở bên khuyến khích, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016
Sinh viên
Trần Thị Thúy


MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2
1.1.

Đại cương về amoxicilin ...................................................................................2

1.1.1.

Công thức hóa học .........................................................................................2

1.1.2.

Tính chất lý hóa của amoxicilin ....................................................................2

1.1.3.

Dược động học ..............................................................................................3

1.1.4.

Cơ chế tác dụng .............................................................................................3

1.1.5.

Phổ tác dụng ..................................................................................................4

1.1.6.

Chỉ định .........................................................................................................4

1.1.7.

Chống chỉ định...............................................................................................4

1.1.8.

Tác dụng không mong muốn .........................................................................4

1.1.9.

Liều dùng, cách dùng.....................................................................................5

1.1.10.

Thận trọng ..................................................................................................5

1.1.11.

Tương tác thuốc..........................................................................................5

1.2.

Kali clavulanat ..................................................................................................5

1.2.1.

Công thức hóa học .........................................................................................5

1.2.2.

Tính chất lý hóa .............................................................................................5

1.2.3.

Dược động học ..............................................................................................6

1.2.4.

Cơ chế tác dụng .............................................................................................6

1.3.

Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat ...................................................6

1.4.

Thuốc giải phóng kéo dài ..................................................................................7

1.4.1.

Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài .................................................................7

1.4.2.

Ưu điểm, nhược điểm ....................................................................................7

1.4.3.

Phân loại các hệ tác dụng kéo dài ..................................................................8

1.4.4.

Phương pháp bào chế.....................................................................................9


1.4.5. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài .....................9
1.5.

Một vài chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trong nước ................14

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .........................................................................................................15
2.1.

Nguyên liệu, thiết bị ........................................................................................15

2.1.1.

Nguyên liệu..................................................................................................15

2.1.2.

Thiết bị nghiên cứu ......................................................................................16

2.2.

Nội dung ..........................................................................................................16

2.3.

Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................16

2.4.

Phương pháp nghiên cứu ................................................................................16

2.4.1.

Phương pháp bào chế...................................................................................16

2.4.2.

Phương pháp đánh giá chất lượng viên hai lớp chứa amoxicilin ................18

CHƯƠNG III. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................23
3.1. Thẩm định phương pháp định lượng amoxicilin bằng phương pháp đo
quang. ........................................................................................................................23
3.1.1.

Xác định bước sóng hấp thụ cực đại ...........................................................23

3.1.2.

Độ tuyến tính ...............................................................................................23

3.1.3.

Độ đúng, độ lặp lại ......................................................................................24

3.2. Khảo sát giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu Augmentin SR
1000mg/62,5mg ........................................................................................................25
3.3.

Khảo sát ảnh hưởng của công thức bào chế đến GP dược chất ......................27

3.3.1.

Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat lên giải phóng dược chất ....27

3.3.2.

Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100LV và HPMC K4M ................30

3.3.3.

Khảo sát ảnh hưởng của acid citric lên GP amoxicilin ...............................32

3.3.4.

Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH 102 rã trong, rã ngoài .................34

3.4.
3.4.1.
3.5.

Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố quy trình đến % GP dược chất……..36
Khảo sát ảnh hưởng của kích thước lưới rây ...............................................36

Khảo sát %GP dược chất từ viên nén 2 lớp amoxicilin và kali clavulanat.....38

TÀI LIỆU THAM KHẢO ..........................................................................................


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu/ chữ viết tắt

Nội dung

% GP

Phần trăm giải phóng

AIBN

2,2′-azobisisobutyronitril

C

Nồng độ

CMC

Carboxy methyl cellulose

CP

Cổ phần

CT

Công thức

D

Mật độ quang

DC

Dược chất

EC

Ethyl cellulose

EGDMA

Ethylen glycol dimethacrylat

GP

Giải phóng

GPDC

Giải phóng dược chất

GPKD

Giải phóng kéo dài

GPN

Giải phóng ngay

GSK

GlaxoSmithKline

HL

Hàm lượng

HP

Helicobacter pylori

HPLC

High performance liquid chromatography

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HSTN

Hiệu suất tạo nang

MAA

Acid methacrylic

MC

Methylcellulose

MCC

Microcrystalline cellulose

NA CMC

Natri carboxy methyl cellulose

PEG

Polyethylen glycol


PMAA

Acid polymethacrylic

SKD

Sinh khả dụng

SSG

Sodium starch glycolat

TB

Trung bình

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TD

Tá dược

TDKD

Tác dụng kéo dài

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

VĐC

Viên đối chiếu

VN

Việt Nam

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường VN14
Bảng 2.1: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế

15

Bảng 2.2: Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm

15

Bảng 3.1: Nồng độ amoxicilin và mật độ quang tại bước sóng 272nm

23

Bảng 3.2: Kết quả khảo sát độ đúng

23

Bảng 3.3: Kết quả khảo sát độ lặp lại

25

Bảng 3.4: % GP của amoxicilin và kali clavulanat từ viên đối chiếu

26

Bảng 3.5: CT khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat

28

Bảng 3.6: % GP amoxicilin từ các CT M1, M2, M3

28

Bảng 3.7: CT khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100LV và HPMC K4M

30

Bảng 3.8: % GP amoxicilin từ các CT M2, M4, M5, M6

31

Bảng 3.9: CT khảo sát ảnh hưởng acid citric

32

Bảng 3.10: % GP amoxicilin từ các CT M6, M7, M8, M9

33

Bảng 3.11: Các CT khảo sát tỷ lệ Avicel rã trong và rã ngoài

34

Bảng 3.12: % GP amoxicilin trong các CT M8, M10, M11

35

Bảng 3.13: CT khảo sát ảnh hưởng của kích thước lưới rây

36

Bảng 3.14: % GP amoxicilin trong các mẫu M8, M12

37

Bảng 3.15: CT M8 viên nén amoxicilin và kali clavulanat

38

Bảng 3.16: % GP amoxicilin và % GP kali clavulanat trong mẫu

39

Bảng 4.1: Công thức dập viên tính cho một viên

41


DANH MỤC HÌNH, ĐỒ THỊ
Hình 2.1: Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD

17

Hình 3.1: Phổ hấp thụ UV-VIS của dung dịch amoxicilin

23

Hình 3.2: Mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ

24

Hình 3.3: Đồ thị % GP amoxicilin theo thời gian của VĐC

26

Hình 3.4: Đồ thị % GP kali clavulanat theo thời gian của VĐC

27

Hình 3.5: Đồ thị % GP amoxicilin từ CT M1, M2, M3

29

Hình 3.6: Đồ thi % GP amoxicilin từ CT M2, M4, M5, M6

31

Hình 3.7: Đồ thi % GP amoxicilin từ CT M6, M7, M8, M9

33

Hình 3.8: Đồ thị % GP amoxicilin từ CT M8, M10, M11

35

Hình 3.9: Đồ thị % GP amoxicilin từ M8, M12

37

Hình 3.10: Đồ thị % GP amoxicilin từ mẫu M8

39

Hình 3.11: Đồ thị % GP kali clavulanat từ mẫu M8

40


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Việc sử dụng rộng rãi, lạm dụng kháng sinh làm cho các vi khuẩn kháng
thuốc, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và gây tốn kém cho bệnh nhân. Hiện nay,
thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu và đặc biệt nổi trội ở các nước
đang phát triển như Việt Nam.
Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng, tác dụng trên cả 2 loại vi khuẩn gram âm
và gram dương nhưng không bền với -lactamase. Để amoxicilin bền với lactamase, đồng thời mở rộng phổ kháng khuẩn một cách hiệu quả đối với nhiều vi
khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin
với các chất ức chế -lactamase là acid clavulanic [4], [10].
Amoxicilin thuộc nhóm -lactama, là kháng sinh phụ thuộc thời gian, không
có tác dụng hậu kháng sinh, thời gian bán thải ngắn (1-1,5 giờ) [4]. Vì vậy, để đảm
bảo điều trị cần duy trì nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu. Đối
với các dạng bào chế quy ước cần tăng số lần sử dụng trong ngày [12]. Điều này có
thể làm cho bệnh nhân khó tuân thủ điều trị, nồng độ trong huyết tương không đều
dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Để khác phục những nhược điểm trên amoxicilin
được bào chế dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài [1].
Hiện nay, chế phẩm thuốc TDKD amoxicilin/acid clavulanic do các công ty

trong nước sản xuất chưa thấy xuất hiện trên thị trường.
Các nghiên cứu bào chế trên quy mô phòng thí nghiệm trước đây do không
có thiết bị nên được tiến hành thủ công trên máy dập viên một lớp [6] vì vậy khó
khăn trong việc tiến hành bào chế viên cũng như kiểm soát các thông số quy trình.
Với ý nghĩa trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế
viên nén hai lớp chứa amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài” với mục
tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali
clavulanat GPKD trên máy dập viên hai lớp có đồ thị GP tương đương với viên đối
chiếu.


2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
Đại cương về amoxicilin

1.1.

Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm
aminobenzylpenicilin.
Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và
nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact [3].
1.1.1. Công thức hóa học
Amoxicilin trihydrat
- Công thức phân tử:
C16H19N3O5S. 3H2O.
- Khối lượng phân tử:
419, 45.
-

-

Tên khoa học: 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylic acid, 6[[amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-, trihydrat [2S[2α,5α,6β(S*)]] [31].

Natri amoxicilin
-

Công thức phân tử:
C16H18N3NaO5S.

-

Khối lượng phân tử:
387, 4.

-

Tên khoa học: Sodium (2S,5R,6R) – 6 – [[(2R) – 2 amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetyl] amino] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 carboxylate [13].

1.1.2. Tính chất lý hóa của amoxicilin
1.1.2.1. Tính chất vật lý
Amoxicilin trihydrat
-

Dạng bột tinh thể màu trắng hoặc gần trắng, vị đắng.


3

Khó tan trong nước (1/370), alcol (1/2000), thực tế không tan trong ether,

-

carbon tetrachlorid, chloroform, dầu, tan trong các dung dịch acid hoặc
hydroxyd kiềm loãng [3].
Điểm chảy: 194°C [3] [28].

-

Natri amoxicilin
-

Dạng bột màu trắng hoặc gần như trắng.

-

Tan tốt trong nước, ít tan trong cồn ethanol tuyệt đối và aceton [13].

1.1.2.2. Tính chất hóa học
-

Tính chất của amino acid.

-

Tan được trong dung dịch acid hay kiềm loãng.

-

Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling).

-

Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3].

-

Amoxicilin có ba giá trị pKa: 2,63; 7,55 và 9,64 ở 23°C [19].

-

Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/mL trong nước có pH: 3,5 - 5,5 dung
dịch natri amoxicilin 10% trong nước có pH: 8- 10 [13].

1.1.3. Dược động học
Hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong máu
đạt được sau 1-2 giờ uống thuốc. Sinh khả dụng (SKD) đường uống 70-90%.
Liên kết với protein huyết tương 17-20%, thể tích phân bố 0,26- 0,31
L/kg.Amoxicilin phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô
não và dịch não tủy, nhưng khi màng não bị viêm thì amoxicilin lại khuếch tán vào
dễ dàng.
Thời gian bán thải 1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người
suy thận (khoảng 7 - 20 giờ).
Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [2], [4] [28].
1.1.4. Cơ chế tác dụng
-

Acyl hóa các D-alanin tranpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp
peptidoglycan của vách tế bào vi khuẩn không thực hiện được. Sinh tổng

hợp vách tế bào bị ngừng lại.


4

-

Hoạt hóa enzyme tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách
tế bào vi khuẩn. Kết quả là vi khuẩn bị tiêu diệt [2].

1.1.5. Phổ tác dụng
-

Với vi khuẩn Gram (+): liên cầu khuẩn (Streptococcus), tụ cầu vàng
(Staphylococcus aureus) không sinh β- lactamase.

-

Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori,
Streptococcus pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilus influenzae,
E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp.

-

Bị bất hoạt bởi β-lactamase, tính đến năm 2000, các chủng đã kháng
amoxicilin: Pseudomonas, một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, Salmonella
typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus…) [4], [26], [28].

1.1.6. Chỉ định
-

Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên. Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do liên
cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tiết penicilinase và H.
influenzae.

-

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.

-

Bệnh lậu.

-

Nhiễm khuẩn đường mật.

-

Nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E. coli nhạy cảm với
amoxicilin [2], [4].

1.1.7. Chống chỉ định
-

Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [4].

1.1.8. Tác dụng không mong muốn
-

Thường gặp: Ngoại ban (3 – 10%).

-

Ít gặp: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, ban đỏ, ban dát sần và mày đay, đặc biệt là
hội chứng Stevens - Johnson.

-

Hiếm gặp: Tăng nhẹ SGOT, kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn, thay
đổi ứng xử và/hoặc chóng mặt, thiếu máu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết
giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt [4].


5

1.1.9. Liều dùng, cách dùng
-

Người lớn uống 250-500mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x
2-3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày.

-

Trẻ em uống 125-250mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100mg/kg thể
trọng/ngày, chia 3-4 lần [2].

1.1.10. Thận trọng
-

Theo dõi định kỳ chức năng gan thận trong suốt quá trình trị dài ngày.

-

Kiểm tra tiền sử dị ứng, phát hiện và xử lý các phản ứng quá mẫn.

-

Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú [4].

1.1.11. Tương tác thuốc
-

Nifedipin làm tăng hấp thu amoxicilin.

-

Alopurinol làm tăng khả năng phát ban của amoxicilin.

-

Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin.

-

Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin.

-

Làm giảm thải trừ methotrexat qua thận, gây độc hoặc gây suy thận.

-

Tỷ lệ xuất hiện viêm gan và vàng da ứ mật cao hơn khi dùng amoxicilin phối
hợp với acid clavulanic [4], [28].

1.2.

Kali clavulanat

1.2.1. Công thức hóa học
-

Công thức phân tử:
C8H8KNO5.

-

Khối lượng phân tử:
237,25.

-

Tên khoa học: Kali (2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat [5].

1.2.2. Tính chất lý hóa
-

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước,
khó tan trong ethanol 96%, rất khó tan trong aceton [5].

-

Acid clavulanic là một acid yếu với pKa là 2,7 [21].


6

1.2.3. Dược động học
Dễ hấp thu qua đường uống, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, tốt nhất là
uống sau khi ăn. Nồng độ acid clavulanic trong huyết thanh đạt tối đa sau 1-2 giờ
uống thuốc. SKD của acid clavulanic qua đường uống là 75% [4], [11].
Acid clavulanic phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng qua
nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp. Thuốc ít phân bố vào đờm, nước bọt.
Khả năng liên kết với protein trong huyết tương từ 22-30% ở nồng độ 1-100g/mL
[4], [11].
Chuyển hóa của acid clavulanic trên cơ thể người chưa được nghiên cứu đầy
đủ. Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là
1-amino-4-hydroxybutan-2-on. Chất chuyển hóa này cũng được tìm thấy trong nước
tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [10].
Thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua cầu thận. Khoảng 3040% thuốc được thải dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian bán thải của kali clavulanat
khoảng 1giờ. Probenecid không ảnh hưởng đến thải trừ của kali clavulanat [4], [10].
1.2.4. Cơ chế tác dụng
Bản thân kali clavulanat có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu trúc lactam gần giống với penicilin nên thuốc ái lực cao và liên kết mạnh với lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì vậy, enzym
không còn khả năng hoạt động [3], [4], [10].
1.3.

Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat
Amoxicilin dễ bị phân hủy ở độ ẩm cao và nhiệt độ > 37oC [3].
Amoxicilin trihydrat ổn định nhất trong môi trường axid, ở khoảng pH 5,8-

6,5. Khi tăng pH độ ổn định của amoxicilin giảm đi. Các muối trong môi trường
đệm phosphat và citrat cũng là chất xúc tác cho phản ứng phân hủy amoxicilin [15],
[21].
Amoxicilin kém ổn định dễ bị thủy phân trong môi trường acid dạ dày pH
1,2 [29].
Kali clavulanat rất dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ và độ ẩm [18].


7

Clavulanat bị thủy phân trong dung dịch nước và ổn định nhất ở khoảng pH
trung tính và được chứng minh là 6,39, bị phân hủy mạnh ở vùng pH acid hoặc
kiềm [11] . Vì vậy, độ ổn định của hỗn hợp hai thành phần amoxicilin/clavulanat
chủ yếu phụ thuộc vào clavulanat. Các muối trong dung dịch đệm phosphat, acetat
và borat đều xúc tác cho phản ứng phân hủy clavulanat [16].
Amoxicilin và clavulanat đều giảm độ ổn định khi tăng độ cứng của nước
(tốc độ phân hủy của clavulanat cao hơn ở tất cả các độ cứng trong môi trường
trung tính không có kim loại). Tuy nhiên trong môi trường trung tính có kim loại thì
tốc độ phân hủy của amoxicilin cao hơn clavulanat [11].
1.4.

Thuốc giải phóng kéo dài

1.4.1. Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng
và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu,
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số
lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu
quả điều trị của thuốc [1].

1.4.2. Ưu điểm, nhược điểm
 Ưu điểm:
-

Duy trì nồng độ DC trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ
thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) giảm tác dụng không mong
muốn (TDKMM).

-

Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân, nâng cao hiệu
quả điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân mãn tính, phải điều trị dài ngày.

-

Nâng cao SKD do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để [1]

 Nhược điểm:
-

Nếu có hiện tượng ngộ độc, TDKMM hay không chịu thuốc thì không thải
trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.

-

Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình GPDC trong
đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố, nên sự sai sót trong kỹ thuật bào chế


8

và sự thay đổi sinh học của bệnh nhân có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng
lâm sàng.
-

Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng GPKD [1].

1.4.3. Phân loại các hệ tác dụng kéo dài
Có nhiều dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế
giải phóng khác nhau [1], [23]:
 Hệ khuếch tán:
-

Hệ màng bao khuếch tán.

-

Hệ cốt trơ cốt khuếch tán.

 Hệ hòa tan:
-

Hệ màng bao hòa tan.

-

Cốt thân nước và cốt ăn mòn.

 Hệ thẩm thấu
 Hệ trao đổi ion

 Một vài nét về hệ cốt thân nước HPMC

 Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với HPMC (một cốt mang thuốc).
Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan trong đường tiêu hóa để GPDC.
 Cơ chế GP dược chất từ cốt hòa tan:
-

Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.

-

HPMC trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình GP dược chất.

-

Môi trường hòa tan khuyếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt, hòa tan
dược chất và cốt.

-

Dung dịch dược chất khuyếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài [1].

 Một số đặc điểm của HPMC [17]:
-

Là polyme bán tổng hợp, dẫn xuất không ion hóa của ether cellulose, ổn định
trong khoảng pH từ 3 – 11.

-

Là một hỗn hợp của alkyl hydroxyalkyl ether cellulose, trong đó có chứa
nhóm thế methoxy và hydroxypropyl. Bản chất và tỷ lệ các nhóm thế trên


9

khung polyme sẽ quyết định tỷ lệ hydrat hóa HPMC và loại HPMC (khả
năng hydat hóa và tạo gel tăng theo chiều loại F < loại E < loại K).
-

Mỗi loại HPMC lại được chia ra thành nhiều loại nhỏ hơn phụ thuộc vào độ
nhớt của dung dịch tạo ra. Ví dụ: HPMC loại K được chia ra K100LV, K4M,
K15M, K100M, theo chiều độ nhớt tăng dần.

-

Tan trong nước lạnh, trương nở tạo dung dịch nhớt, khó tan trong nước nóng.

-

HPMC thường được sử dụng làm TD tạo cốt trong viên nén, TD tạo màng
bao phim và TD dính [22].

1.4.4. Phương pháp bào chế
 Dập thẳng.
 Tạo hạt ướt.
 Tạo hạt khô [1].
1.4.5. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài
Trần Văn Đạt (2013) [7] đã nghiên cứu về hệ giải phóng thuốc tại dạ dày
triển khai ở qui mô phòng thí nghiệm. Đây là viên amoxicilin 500mg nổi trong dạ

dày theo cơ chế sinh khí. Tá dược sinh carbonic là natri hydrocarbonat, kiểm soát
giải phóng là hỗn hợp ba loại HPMC. Viên được bào chế theo phương pháp dập
thẳng. Tác giả đã khảo sát được ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải
phóng, khả năng nổi, tiền nổi của viên. Công thức bào chế viên nén nổi bao gồm
amoxicilin 500mg, HPMC K100LV 120mg, HPMC K4M 120mg. HPMC K15M
40mg, natri hydrocarbonat 50mg, magnesi stearat 5mg, talc 5mg. Viên nén bào chế
nổi được trong 8 giờ trên mô hình thử nghiệm.
Trương Hồng Hạnh [8] và Nguyễn Thị Hoài Thương (2015) [9] bước đầu
triển khai nghiên cứu vi cầu kết dính niêm mạc dạ dày ở qui mô phòng thí nghiệm.
Vi cầu được bào chế theo phương pháp trao đổi ion cố định gel. Tác giả đã khảo sát
được các yếu tố thuộc về công thức và qui trình bào chế ảnh hưởng tới chất lượng vi
cầu. Vi cầu bào chế được thử kết dính sinh học in vitro, đóng nang với hàm lượng
250mg. Công thức vi cầu được lựa chọn amoxicilin trihydrat 5g, natri alginat 1,3g,
HPMC K100 M 0,1g, PEO 0,05g, Aerosil 0,4g, nước vừa đủ 100mL, môi trường


10

nhỏ giọt là dung dịch calci clorid 10% phối hợp chitosan 0,1% với các thông số thời
gian ngâm vi cầu 15 phút, nhiệt độ sấy 45oC, sấy đến độ ẩm ≤ 3%.
Wardrop J. và cộng sự (1998) [32] đã nghiên cứu, xây dựng CT viên nhai đa
lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat, khảo sát độ ổn định về ẩm khi so sánh với
viên Augmentin. Có 3 công thức được khảo sát: CT 1 gồm hai lớp với nhân là kali
clavulanat và lớp ngoài là amoxicilin, CT 2 gồm 3 lớp với lớp nhân là kali
clavulanat, lớp ở giữa là Avicel và lớp ở ngoài cùng là amoxicilin, CT 3 tương tự
như CT 2 nhưng lớp giữa là Avicel và 20% acid stearic. Viên nén được sản xuất với
quy mô phòng thí nghiệm theo phương pháp dập thẳng. Kết quả cho thấy, độ ổn
định về hàm ẩm của amoxicilin trong các viên dập đa lớp tương đương viên đối
chiếu (VĐC), trong khi độ ổn định của kali clavulanat tăng lên. CT 3 gồm 3 lớp
nhân là kali clavulanat, lớp ở giữa là Avicel và 20% acid stearic và lớp ở ngoài cùng

là amoxicilin với cho kết quả tốt nhất.
Storm K.H. và cộng sự (2006) đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp
amoxicilin/kali clavulanat có màng bao. Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/kali
clavulanat trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, lựa chọn các tá dược và tỷ lệ
thích hợp cho CT. Tác giả đề xuất một số CT đã nghiên cứu, trong đó có công thức
chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng lần lượt là 1000mg và 62,5mg. Lớp
GPN có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5mg acid
clavulanic) và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5mg amoxicilin), TD siêu rã
SSG với tỷ lệ 2%. Lớp GPKD có khối lượng 700mg chứa amoxicilin ở dạng muối
natri (tương đương 437,5mg amoxicilin), sử dụng gôm xanthan (2%) và acid citric
(11%) giúp kéo dài GP dược chất. Cả hai lớp được bào chế bằng phương pháp tạo
hạt khô. Viên sau đó được bao, với TD tạo màng là HPMC phối hợp loại 6 cps và
15 cps, chất hóa dẻo polyethylen glycol (PEG) [30].
Sahasathian T. và cộng sự (2010) đã khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố
đến hiệu suất tạo nang (HSTN), khả năng nổi, kết dính, % giải phóng DC của nang
alginat nổi, kết dính, GPKD chứa amoxicilin. Nghiên cứu chỉ ra tạo nang bằng dung
dịch amoxicilin trong alginat cho HSTN cao hơn dạng hỗn dịch, nang được bao với


11

chitosan cho HSTN cao hơn khi không bao. Sự có mặt của gelatin trong nang và
nồng độ chitosan cao (1%) cũng làm tăng HSTN tuy nhiên làm cho nang không cầu.
Nang được bao chitosan thì nổi tốt, tốt nhất khi nồng độ chitosan là 0,5%. Gelatin
làm giảm khả năng nổi. Tăng lượng amoxicilin không ảnh hưởng đến khả năng nổi
nhưng làm giảm độ kết dính của nang. CT tốt nhất dùng chitosan 0,5 %, không có
gelatin có thể kéo dài GP dược chất tới 6 giờ trong dịch vị [27].
Patil D.M. và cộng sự (2011) đã nghiên cứu và đánh giá viên nổi hai lớp
chứa amoxicilin trihydrat. Lớp GPN chứa amoxicilin hàm lượng 50 mg, được khảo
sát tỷ lệ SSG. Kết quả cho thấy với hàm lượng cao của SSG, amoxicilin GP nhanh

hơn, với tỷ lệ 8% SSG, 99% hoạt chất GP sau 1 giờ. Lớp GPN ngay sau đó được sử
dụng để kết hợp với lớp GPKD để xây dựng viên nén nổi hai lớp. Trong đó, lớp
GPKD chứa 200mg amoxicilin, sử dụng tá dược sủi bọt là NaHCO3, được khảo sát
ảnh hưởng của các loại polyme là HPMC K4M và HPMC K15M và Na CMC. Kết
quả cho thấy khi tỷ lệ của tá dược sủi bọt tăng thì thời gian tiền nổi, thời gian nổi
giảm và ngược lại. Công thức tối ưu chứa 32% HPMC K4M kết hợp với 16%
NaCMC cho thời gian nổi dài nhất và GP hoạt chất tốt nhất [24].
Songsurang K. và cộng sự (2011) đã nghiên cứu và đánh giá ảnh hưởng của
tá dược EC, chitosan và β-cyclodextrin đến viên nén giải phóng kéo dài chứa
amoxicilin. Amoxicilin được tạo hạt với EC, rây chọn kích thước phù hợp, sau đó
trộn với các tá được lactose, magnesi stearat, chitosan, cyclodextrin rồi tiến hành
dập viên. Kết quả cho thấy khi sử dụng EC, dược chất GPKD nhưng sử dụng hạt có
kích thước 75-100µm giúp dược chất GPKD hơn. Viên nén qui ước giải phóng
100% hoạt chất trong vòng 1 giờ trong khi viên nén sử dụng tá dược EC, chitosan
cho mức độ giải phóng hoạt chất khoảng 23%, 50% và 93% sau 1, 3, 6 giờ. Ba tỷ lệ
DC và EC được khảo sát là 1:2, 1:1 và 2:1 cho độ hòa tan khác biệt không lớn, tuy
nhiên tỷ lệ 1:1 cho GP dược chất tốt nhất được sử dụng để tiếp tục khảo sát. Khảo
sát chitosan dùng riêng hoặc phối hợp với β-cyclodextrin với các tỷ lệ khác nhau
cho kết quả β-cyclodextrin không giúp kéo dài GP đối với amoxicilin [29].


12

Ranade và cộng sự (2012) đã nghiên cứu ảnh hưởng của polyme và TD sủi
bọt đến thời gian tiền nổi, thời gian nổi, khả năng GPDC và một số đặc tính lý hóa
khác của viên nổi hai lớp chứa amoxicilin và bột Aloe vera. Lớp chứa Aloe vera
được giữ cố định và khảo sát ảnh hưởng của TD lên lớp amoxicilin. Hai polyme
HPMC K4M và HPMC K100M được khảo sát ở các tỷ lệ 90:10, 85:15, 80:20,
70:30. Tá dược sủi bọt gồm natri hydrocarbonat và acid citric được khảo sát ở các tỷ
lệ 3:1 và 4:1. Ngoài ra, tỷ lệ giữa polyme và TD sủi bọt cũng được nghiên cứu. Kết

quả cho thấy viên chứa tỷ lệ 85:15 của HPMC K4M và HPMC K100M cùng với tỷ
lệ các TD sủi bọt là 4:1 cho viên có thời gian tiền nổi là 25 ± 2 giây, thời gian nổi
trên 8 giờ và amoxicilin giải phóng được 97% sau 8 giờ là CT tốt nhất [25].
Deep Mala và cộng sự (2014) đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp
chứa amoxicilin và kali clavulanat GPN. Lớp thứ nhất chứa amoxicilin (575mg),
lớp thứ hai chứa kali clavulanat (340mg). Cả hai lớp đều được bào chế bằng phương
pháp tạo hạt khô. Tá dược siêu rã cros povidon được thêm vào lớp thứ nhất và
cellulose vi tinh thể (MCC) được thêm vào lớp thứ hai để đảm bảo cả hai hoạt chất
GP cùng thời điểm. Khảo sát ảnh hưởng của hai tá dược này lên GP hoạt chất cho
thấy viên chứa MCC và cros povidon ở tỷ lệ 2:9 cho viên % GPDC tốt nhất
(99,09% đối với amoxicilin và 99,18% với kali clavulanat) [14].
Liu T. và cộng sự (2014) đã nghiên cứu bào chế nanogel gắn amoxicilin.
Nanogel poly (methacrylic acid) (PMAA) được bào chế theo phương pháp kết tủa
polyme. Cho acid methacrylic (MAA) phản ứng với ethylen glycol dimethacrylat
(EGDMA) với chất xúc tác 2,2′-azobisisobutyronitril (AIBN) trong môi trường
CH3CN. Nanogel tạo thành sau đó được gắn amoxicilin bằng phương pháp ngâm
trong dung dịch nước muối sinh lý. Kết quả cho thấy, trong môi trường đệm pH 7,4,
hệ nano kéo dài giải phóng dược chất. Tốc độ giải phóng hoạt chất phụ thuộc vào tỷ
lệ EGDMA. Khi tăng tỷ lệ này, lớp gel bên ngoài nano trở nên đặc hơn, tốc độ giải
phóng hoạt chất giảm đi. Nanogel cũng có tác dụng có tác dụng bảo vệ hoạt chất:
amoxicilin khi gắn trong nano bền vững hơn sơ với amoxicilin nguyên liệu ở tất cả
các giá trị pH từ 1-13 [20].


13

Wu Z. và cộng sự (2015) đã nghiên cứu bào chế nano amoxicilin gắn màng
HP. Một amino acid có tên là NQA (một thành phần nằm trên màng HP) kết hợp
với acid myristic tạo thành sản phẩm có tên: MNQA. Polyme hóa hỗn hợp
amoxicilin và MNQA để tạo thành nano có chứa amoxicilin và MNQA, rửa sạch

nano tạo thành với ethanol loại bỏ hoàn toàn amoxicilin và MNQA để tạo ra nano
đánh dấu đôi (không còn amoxicilin và MNQA). Nano đánh dấu đôi sau đó được
gắn trở lại với amoxicilin để tạo thành nano amoxicilin gắn được với màng HP
thông qua các vị trí đánh dấu (vị trí trống trên nano). Kết quả cho thấy, nano đánh
dấu đôi lưu tại dạ dày kéo dài hơn 3 giờ, trong khi nano không đánh dầu chỉ nằm tai
dạ dày 30 phút, nano amoxicilin giải phóng hoạt chất kéo dài hơn 8 giờ (khoảng
70%) và không phụ thuộc pH môi trường (mẫu amoxicilin thường giải phóng 90%
sau 1 giờ) [33]


14

Một vài chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trong nước

1.5.

Tại Việt Nam, nhiều công ty nghiên cứu bào chế sản phẩm thuốc phối hợp
chứa hai thành phần amoxicilin và kali clavulanat. Dạng bào chế chủ yếu là viên
nén, thuốc bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm. Một số chế phẩm chứa amoxicilin và kali
clavulanat được trình bày trong bảng 1.1:
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường VN
HL
STT

Tên biệt dược

Nhà sản xuất

(Amoxicilin/Acid
Clavulanic)

1

2

Klamentin

Công ty CP Dược

875/125mg

Hậu Giang, VN

Ofmantine

Công ty cổ phần

500mg/62,5mg

xuất nhập khẩu Y

875/125

500/62,5mg

tế Domesco – VN
3
Augmentin Inj

GlaxoSmithKline,

UK

4

5

6

7

Augmentin

GlaxoSmithKline,

625mg

UK

Augmentin

GlaxoSmithKline,

500/62,5mg

UK

Augmentin

GlaxoSmithKline,

825/125mg

UK

Augmentin SR

GlaxoSmithKline,

1000/62,5mg

UK

Dạng bào
chế

Viên nén

Thuốc bột
uống

1000/200

Thuốc tiêm

500/125

Viên nén

500/62,5

Thuốc bột

825/125

Viên nén

1000/62,5

Viên nén


15

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1.

Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 1.1: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Amoxicilin trihydrat 86,26% (dạng compact)

Trung Quốc

TCNSX

2

Natri amoxicilin 95,1%

Đức

TCNSX

3

Kali clavulanat 40,6% (dạng compact hỗn

Trung Quốc

TCNSX

hợp với MCC tỉ lệ 1:1)
4

HPMC K100LV

Mỹ

USP

5

HPMC K4M

Mỹ

USP

6

Acid citric

Trung Quốc

TCNSX

7

Avicel PH 102

Trung Quốc

TCNSX

8

Magnesi stearat

Trung Quốc

TCNSX

9

Aerosil

Trung Quốc

TCNSX

10

Talc

Trung Quốc

TCNSX

11

Natri hydroxyd

Trung Quốc

TCNSX

12

Augmentin SR 1000/62,5mg

Anh

TCNSX

Bảng 2.2: Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Natri hydroxyd

Trung Quốc

TCNSX

2

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

TCNSX

3

Methanol

Merck (Đức)

Dùng cho HPLC

4

Acid phosphoric đặc

Merck (Đức)

Dùng cho HPLC

5

Kali dihydrophosphat

Merck (Đức)

Dùng cho HPLC


16

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Máy dập viên hai lớp SHAKTI (Ấn Độ),

Cân phân tích Sartorius TE 3102S (Đức).
Cân kĩ thuật Sartorius TE 3102S (Đức).
Máy đo độ cứng Pharma - Test (Đức).
Hệ thống máy HPLC Agilent Technologies 1260 Infinitive (Mỹ).
Máy thử độ hòa tan Pharma – Test (Đức).
Máy đo quang Hitachi U-1900 (Nhật Bản).
Máy đo pH Metler Toledo 412 (Đức).
Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H.
Bình định mức, chày, cối sứ, rây, pipet.
2.2.

Nội dung

 Xây dựng phương pháp định lượng amoxicilin bằng phương pháp đo quang.
 Khảo sát đồ thị GP của viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg.
 Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố công thức đến GP amoxicilin.
 Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố quy trình đến GP amoxicilin.
 Khảo sát GP amoxicilin và acid clavulanic từ viên nén 2 lớp bào chế được.
2.3.

Đối tượng nghiên cứu

 Viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg viên phóng thích chậm
amoxicilin/acid clavulanic, số lô sản xuất 1865, hạn sử dụng 05/01/2017.
 Viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài.
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Phương pháp bào chế
Tiến hành bào chế 200 viên đối với mỗi công thức theo quy trình như sau:
 Lớp giải phóng nhanh:
-

Tá dược: talc, magnesi stearat.

-

Dược chất: amoxicilin trihydrat, kali clavulanat (hạt compact).

-

Các TD được rây qua rây 0,15mm, cân, trộn rồi trộn đều (trộn
đồng lượng) với dược chất.