Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài từ polime HPMC

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



BÙI THỊ KIM ANH



TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP CHỨA
AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TỪ
POLIME HPMC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ



HÀ NỘI – 2015




BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ KIM ANH


TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU
BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP CHỨA
AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TỪ
POLIME HPMC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn
ThS. Lê Đình Quang
Nơi thực hiện đề tài
1. Bộ môn công nghiệp Dược
2. Viện công nghệ dược phẩm quốc gia





HÀ NỘI – 2015

LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS. TS Nguyễn Ngọc Chiến
ThS. Lê Đình Quang
Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá
trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện công
nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Đại cương -
Vô cơ đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm
tại bộ môn.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu Nhà Trường, cùng toàn thể
các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ
bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn
luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015
Sinh viên


Bùi Thị Kim Anh







MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1. Đại cương về amoxicilin 2

1.1.1. Công thức hóa học 2

1.1.2. Tính chất vật lý 2

1.1.3. Tính chất hóa học 3

1.1.4. Dược động học 3

1.1.5. Cơ chế tác dụng 3

1.1.6. Phổ tác dụng 3

1.1.7. Chỉ định 4

1.1.8. Chống chỉ định 4

1.1.9. Tác dụng không mong muốn 4

1.1.10. Liều dùng, cách dùng 4

1.1.11. Thận trọng 4

1.1.12. Tương tác thuốc 5

1.2. Đại cương về kali clavulanat 5

1.2.1.Công thức hóa học 5
1.2.2. Tính chất vật lý 5
1.2.3. Dược động học 5
1.2.4. Cơ chế tác dụng 6
1.2.5. Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat 6
1.3. Thuốc tác dụng kéo dài 6
1.3.1. Khái niệm 6

1.3.2. Ưu nhược điểm 7

1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài 7

1.4. Mô hình bào chế thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt hòa tan 9

1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo 9

1.4.2. Cơ chế giải phóng dược chất 9





1.4.3. Phương pháp bào chế 10

1.5. Một số nghiên cứu về thuốc kháng sinh giải phóng kéo dài 10

1.5.1. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài 10

1.5.2. Một vài chế phẩm chứa amoxicillin và acid clavulanic trong nước và
trên thế giới 13

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 15

2.1. Nguyên liệu, thiết bị 15

2.1.1. Nguyên liệu 15

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 16

2.2. Nội dung 16

2.3. Đối tượng nghiên cứu 16

2.4. Phương pháp nghiên cứu 16

2.4.1. Phương pháp bào chế 16

2.4.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên 18

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

3.1. Thẩm định phương pháp định lượng amoxicilin bằng phương pháp đo quang23

3.1.1. Xác định bước sóng hấp thụ cực đại 23

3.1.2. Độ tuyến tính 23

3.1.3. Độ đúng, độ lặp lại 24

3.2. Khảo sát giải phóng dược chất từ viên đối chiếu Augmentin SR
1000mg/62,5mg 25

3.3. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỉ lệ tá dược đến GP dược chất 27

3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược 27

3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ Avicel rã trong và rã ngoài 36

3.4. Khảo sát GP dược chất từ viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali
clavulanat

.38
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO







DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu / chữ viết tắt Nội dung
% GP Phần trăm giải phóng
C Nồng độ
CP Cổ phần
CT Công thức
CTCT Công thức cấu tạo
D Mật độ quang
DC Dược chất
EC Ethyl cellulose
GP Giải phóng
GPDC Giải phóng dược chất
GPKD Giải phóng kéo dài
GPN Giải phóng nhanh
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
HPC - L Hydroxypropyl cellulose - L
HPC - H Hydroxypropyl cellulose - H
HSTN Hiệu suất tạo nang
SKD Sinh khả dụng
TB Trung bình
TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất
TD Tá dược
TDKD Thuốc tác dụng kéo dài
TDKMM Tác dụng không mong muốn
VĐC Viên đối chiếu
VN Việt Nam

DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng Nội dung Trang

Bảng 1.1
Một số chế phẩm có chứa amoxicilin và kali clavulanat
trên thị trường Việt Nam
14
Bảng 2.1 Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế 15
Bảng 2.2 Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm 15
Bảng 3.1
Nồng độ amoxicilin và mật độ quang tại bước sóng 272
nm
23
Bảng 3.2
Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng
amoxicilin bằng đo quang
24
Bảng 3.3
Kết qủa khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng
amoxicilin bằng đo quang
25
Bảng 3.4 % GP amoxicilin và kali clavulanat từ viên đối chiếu 26
Bảng 3.5 CT lớp GPN, GPKD xây dựng ban đầu cho một viên 28
Bảng 3.6 Các CT khảo sát ảnh hưởng của loại amoxicilin 28
Bảng 3.7 % GP amoxicilin từ các CT K
0
, K
1
29

Bảng 3.8 Các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV 30
Bảng 3.9 % GP amoxicilin từ các CT K
1
, K
2
, K
3
31
Bảng 3.10
CT khảo sát sự ảnh hưởng giữa tỉ lệ HPMC K100LV và
HPMC K4M
32
Bảng 3.11 % GP amoxicilin từ các CT K
3
, K
4
, K
5
, K
6
33
Bảng 3.12 CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat 34
Bảng 3.13 % GP amoxicilin trong các CT K
5
, K
7
, K
8
35
Bảng 3.14 CT khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ Avicel rã trong và rã ngoài 36

Bảng 3.15 % GP amoxicilin trong các CT K
5
, K
9
, K
10
37
Bảng 3.16 CT viên nén chưa amoxicilin và kali clavulanat cho 1 viên 38
Bảng 3.17 % GP dược chất từ CT K
11
39






DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
Tên hình /
đồ thị
Nội dung Trang

Hình 1.1 CTCT của amoxicilin trihydrat (1), natri amoxicilin (2) 2
Hình 1.2 Mô hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan 9
Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPN 17
Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD 17
Hình 2.3 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GPN 18
Hình 3.1 Phổ UV – VIS của dung dịch amoxicilin 23
Hình 3.2
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ amoxicilin và

mật độ quang
24
Hình 3.3 Đồ thị GP amoxicilin từ viên đối chiếu 26
Hình 3.4 Đồ thị giải phóng acid clavulanic từ viên đối chiếu 27
Hình 3.5 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K
0
, K
1
29
Hình 3.6 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K
1
, K
2
, K
3
31
Hình 3.7 Đồ thị GP amoxicilin của các CT K
3
, K
4
, K
5
, K
6
33
Hình 3.8 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K
5
, K
7
, K

8
35
Hình 3.9 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K
5
, K
9
, K
10
37
Hình 3.10 Đồ thị GP amoxicilin của CT K
11
39
Hình 3.11 Đồ thị GP kali clavulanat của CT K
11
40


1



ĐẶT VẤN ĐỀ
Vấn đề kháng kháng sinh đang là một vấn đề ngày càng trở nên nghiêm trọng
đối với sức khỏe cộng đồng, đặc biệt là ở các nước đang phát triển như Việt Nam.
Nguyên nhân phổ biến là chế độ liều không hợp lý hoặc lạm dụng kháng sinh [21].
Amoxicilin là một kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm β – lactam. Hiện nay, do
sử dụng không hợp lý đã dẫn đến hiện tượng kháng amoxicilin, đặc biệt là ở nhóm
vi khuẩn sinh β – lactamase. Vì vậy, để lấy lại phổ và mở rộng phổ cho amoxicilin,
người ta thường phối hợp nó với các chất ức chế β – lactamase như acid clavulanic
[4], [7].

Amoxicilin là kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác dụng hậu kháng
sinh và có thời gian bán thải ngắn [4]. Chính vì vậy, để đảm bảo hiệu quả điều trị,
cần duy trì nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu. Đối với các dạng
bào chế quy ước cần phải tăng số lần dùng trong ngày [9], [21]. Điều này có thể làm
cho bệnh nhân khó tuân thủ điều trị, nồng độ thuốc trong huyết tương không đều và
thường có hiện tượng đáy - đỉnh dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Để khắc phục
những nhược điểm trên, amoxicilin được bào chế dưới dạng thuốc giải phóng kéo
dài [1].
Nguyên liệu amoxicilin thường có hai dạng: amoxicilin trihydrat, natri
amoxicilin. Theo một số nghiên cứu gần đây, dạng nguyên liệu thường sử dụng là
amoxicilin trihydrat. Tuy nhiên, amoxicilin trihydrat không bền với môi trường acid
[24]. Do đó viên nén bào chế được sẽ kém ổn định và sinh khả dụng không cao. Để
khắc phục nhược điểm này, khi bào chế viên giải phóng kéo dài, loại nguyên liệu
amoxicilin thường được sử dụng là natri amoxicilin [25]
Với ý nghĩa trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế
viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài” với mục
tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali
clavulanat giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm có đồ thị giải phóng dược
chất tương đương với viên đối chiếu (VĐC).
2



CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về amoxicilin
Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm
aminobenzylpenicilin.
Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả dạng
khan và dạng muối natri [3].
Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và

nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact.

(1) (2)
Hình 1.1: CTCT của amoxicilin trihydrat (1), natri amoxicilin (2)
1.1.1. Công thức hóa học
Amoxicilin trihydrat
- Công thức phân tử: C
16
H
19
N
3
O
5
S. 3H
2
O.
- Khối lượng phân tử: 419,4.
- Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –
azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [3].
Natri amoxicilin
- Công thức phân tử: C
16
H
18
N
3
NaO
5

S.
- Khối lượng phân tử: 387,4.
- Tên khoa học: Sodium (2S,5R,6R) – 6 – [[(2R) – 2 amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetyl] amino] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1-
azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 carboxylate [10].
1.1.2. Tính chất vật lý
Amoxicilin trihydrat
Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng.
3



Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế
không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm
loãng.
Điểm chảy: 194°C [3], [23].
Natri amoxicilin
Tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol tuyệt đối và aceton.
1.1.3.Tính chất hóa học
Tính chất của amino acid: Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd
kiềm loãng, phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling).
Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3].
Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/mL trong nước có pH: 3,5-5,5. Dung
dịch 10% trong nước của natri amoxicilin có pH 8-10 [23].
1.1.4. Dược động học
Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh
hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng (SKD) đường uống cao 70-90%.
Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26- 0,31 L/kg,
thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch
não tủy. Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch tán vào.

Thời gian bán thải 1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người
suy thận (khoảng 7 - 20 giờ).
Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [2], [4], [23].
1.1.5. Cơ chế tác dụng
Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp
peptidoglycan của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị
ngừng lại.
Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế
bào [2] .
1.1.6. Phổ tác dụng
Với vi khuẩn Gram dương: Các liên cầu, tụ cầu không sinh β-lactamase.
4



Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H. pylori, Streptococcus
pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E. coli, Proteus
mirabilis, Salmonella, Shigella spp.
Bị bất hoạt bởi β-lactamase, tính đến năm 2000, các chủng đã kháng
amoxicilin: Pseudomonas, một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, Salmonella typhi,
Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus…) [4], [20], [23].
1.1.7. Chỉ định
Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm không sinh β – lactamase.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, đường mật, bệnh lậu.
Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2], [4].
1.1.8. Chống chỉ định
Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [4].
1.1.9. Tác dụng không mong muốn
Thường gặp nhất là ngoại ban (3 – 10%).
Ít gặp hơn là tác dụng trên tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy; và phản ứng

quá mẫn như ban đỏ, mày đay, hội chứng Stevens - Johnson.
Hiếm gặp: Tăng nhẹ chỉ số SGOT của gan, kích động, vật vã, lo lắng, mất
ngủ, lú lẫn, thiếu máu, giảm tiểu cầu, bạch cầu [4].
1.1.10. Liều dùng, cách dùng
Người lớn uống 250-500mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x
2-3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày.
Trẻem uống 125-250mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100mg/kg thể trọng/ngày,
chia 3-4 lần [2].
Liều khuyến cáo của GlaxoSmithKline với dạng GPKD hàm lượng 1000mg
+ Viêm xoang cấp do vi khuẩn: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 10 ngày.
+ Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 7-10
ngày [12].
1.1.11. Thận trọng
Thận trọng với người có tiền sử dị ứng, PNCT và đang cho con bú [4].


1.1.12.
Tương tác thu
Alopurinol làm tăng kh
Probenecid làm gi
Đối kháng vớ
i các
Làm giảm thả
i tr
Tỷ lệ xuất hiệ
n viêm gan và vàng da
hợp vớ
i acid clavulanic
1.2. Đại cương về
kali clavulanat

1.2.1. Công thứ
c hóa h
Công th
ức phân tử:
Khối lư
ợng phân tử: 237,3
Tên khoa họ
c: Kali
azabicyclo [3.2.0] heptan
1.2.2. Tính chất vậ
t lý
Bột kết tinh m
àu tr
khó tan trong ethanol 96%, r
1.2.3. Dược động học

D
ễ hấp thu qua đ
đường uống là 75% [
4
Acid clavulanic phân b
nhau thai và th
ải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp. Khả năng li
huyết tương từ 22-
30%
Chuy
ển hóa của acid clavulanic tr
đủ. Trên động vât
, ngư
hydroxybutan-2-on

. Ch
dụng thuốc theo đư
ờng uốn
5
Tương tác thu
ốc
Alopurinol làm tăng kh
ả năng phát ban của amoxicilin.
Probenecid làm gi
ảm thải trừ amoxicilin.
i các
chất kìm khuẩ
n như cloramphenicol, tetracyclin.
i tr
ừ methotrexat qua thận, gây độc hoặ
c gây suy th
n viêm gan và vàng da
ứ mậ
t cao hơn khi dùng amoxicilin ph
i acid clavulanic
[4], [23].
kali clavulanat

c hóa h
ọc
ức phân tử:
C
8
H
8

KNO
5
.
ợng phân tử: 237,3
.
c: Kali
(2R,3Z,5R)-3-(2-
hydroxyethyliden)
azabicyclo [3.2.0] heptan
-2-carboxylat [5].
t lý

àu tr
ắng hoặc gần như tr
ắng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong n
khó tan trong ethanol 96%, r
ất khó tan trong aceton [5].

ễ hấp thu qua đ
ường uống, hấp thu không bị ảnh hư
ởng bởi thức ăn, SKD
4
].
Acid clavulanic phân b
ố vào ph
ổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ d
ải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp. Khả năng liên k
30%
ở nồng độ 1-100g/ml [4], [8].
ển hóa của acid clavulanic tr

ên cơ thể người ch
ưa đư
, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính l
. Ch
ất này cũng được tìm thấy trong nư
ớc tiểu của ng
ờng uốn
g [7].

n như cloramphenicol, tetracyclin.

c gây suy th
ận.
t cao hơn khi dùng amoxicilin ph
ối

hydroxyethyliden)
-7-oxo-4-oxa-1-
ắng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong n
ước,
ởng bởi thức ăn, SKD
ổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ d
àng qua
ên k
ết với protein trong
ưa đư
ợc nghiên cứu đầy
ời ta nhận thấy chất chuyển hóa chính l
à 1-amino-4-
ớc tiểu của ng

ười khi sử
6



Thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu. Thời gian bán thải của kali clavulanat
khoảng 1giờ. Probenecid không ảnh hưởng đến thải trừ của kali clavulanat [4], [7].
1.2.4. Cơ chế tác dụng
Bản thân kali clavulanat có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu trúc -
lactam gần giống với penicilin nên thuốc ái lực cao và liên kết mạnh với -
lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì vậy enzym
không còn khả năng hoạt động [3], [4], [7].
1.2.5. Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat
Amoxicilin dễ bị phân hủy ở độ ẩm cao và nhiệt độ > 37
0
C [3].
Độ ổn định của amoxicilin phụ thuộc vào độ cứng của nước: khi tăng độ
cứng của nước cả amoxicilin và clavulanat đều giảm độ ổn định (amoxicilin thường
ổn định hơn clavulanat). Amoxicilin trihydrat ổn định nhất trong khoảng pH từ 5,8-
6,5 [8], ngoài khoảng pH trên đều làm giảm độ ổn định của amoxicilin.
Khi phối hợp amoxicilin và clavulanat làm gia tăng sự phân hủy amoxicilin
trong cả hai môi trường đệm phosphat và acetat [15].Error! Reference source not
found.
Amoxicilin kém ổn định dễ bị thủy phân trong môi trường acid dạ dày pH
1,2 [24].
Clavulanat ổn định nhất ở vùng pH trung tính (6,39) và bị phân hủy rất nhiều
ở vùng pH acid hoặc kiềm. Vì vậy, độ ổn định của amoxicilin-clavulanat phụ thuộc
chủ yếu vào sự kém ổn định của clavulanat [8].
Kali clavulanat rất dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ và độ ẩm [14].
1.3. Thuốc tác dụng kéo dài

1.3.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].
7



1.3.2. Ưu nhược điểm
1.3.2.1.Ưu điểm
Duy trì nồng độ dược chất (DC) trong máu trong vùng điều trị, giảm dao
động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) giảm TDKMM.
Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân, nâng cao hiệu
quả điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân mãn tính, phải điều trị dài ngày.
Nâng cao SKD do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để [1].
1.3.2.2. Nhược điểm
Nếu có hiện tượng ngộ độc, TDKMM hay không chịu thuốc thì không thải
trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình GPDC trong
đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố, nên sự sai sót trong kỹ thuật bào chế và sự
thay đổi sinh học của bệnh nhân có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng.
Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng GPKD [1].
1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài
Có nhiều dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế
giải phóng khác nhau [1], [17]:
Hệ khuếch tán:
 Hệ màng bao khuếch tán.
 Hệ cốt trơ cốt khuếch tán.

Hệ hòa tan:
 Hệ màng bao hòa tan.
 Cốt thân nước và cốt ăn mòn.
Hệ thẩm thấu
Hệ trao đổi ion
 Một vài nét về hệ cốt thân nước
Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với một polyme thân nước, đóng vai
trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan trong đường tiêu hóa để
GPDC [1].
8



Cơ chế GP dược chất từ cốt hòa tan[1]:
 Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
 Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình GPDC.
 Môi trường hòa tan khuyếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt, hòa
tan dược chất và cốt.
 Dung dịch dược chất khuyếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài
Sự giải phóng dược chất (GPDC) từ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào
bản chất polyme, tỉ lệ tá dược và dược chất. Lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC
[1].
Nguyên liệu tạo cốt:
Các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước. Có thể là
tổng hợp, bán tổng hợp hoặc tự nhiên như: dẫn xuất cellulose (MC, HPMC,
NaCMC…), thạch, gôm, alginat, chitosan, tinh bột biến tính…[23].
Trong đó, HPMC được sử dụng phổ biến vì đặc điểm chịu nén tốt ngay cả
khi dập thẳng, được công nhận là an toàn và có đặc tính trương nở thích hợp cho
phép hình thành nhanh chóng một lớp gel kiểm soát GP thuốc bên ngoài.
HPMC có một số đặc điểm sau[13]:

 Là polyme bán tổng hợp, dẫn xuất không ion hóa của ether cellulose,
ổn định trong khoảng pH từ 3 – 11.
 Là một hỗn hợp của alkyl hydroxyalkyl ether cellulose, trong đó có
chứa nhóm thế methoxy và hydroxypropyl. Bản chất và tỷ lệ các
nhóm thế trên khung polyme sẽ quyết định tỷ lệ hydrat hóa HPMC và
loại HPMC (khả năng hydat hóa và tạo gel tăng theo chiều loại F <
loại E < loại K).
 Mỗi loại HPMC lại được chia ra thành nhiều loại nhỏ hơn phụ thuộc
vào độ nhớt của dung dịch tạo ra. Ví dụ: HPMC loại K được chia ra
K100LV, K4M, K15M, K100M, theo chiều độ nhớt tăng dần.
 Tan trong nước lạnh, trương nở tạo dung dịch nhớt, khó tan trong
nước nóng.
 HPMC thường được sử dụng làm TD tạo cốt trong viên nén, TD tạo
màng bao phim và TD dính [16].
9



1.4. Mô hình bào chế thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt hòa tan
1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phân tán trong một polyme thân nước đóng vai trò như một
cốt mang thuốc [1].
1.4.2. Cơ chế giải phóng dược chất
Cốt thấm nước và hòa tan DC trên bề mặt cốt.
Polyme trương nở tạo hàng rào gel kiểm soát giải phóng.
Môi trường khuếch tán qua gel, thấm vào cốt, hòa tan DC và cốt.
Cuối cùng DC được khuếch tán qua gel ra môi trường bên ngoài [1].

Hình1.2:Mô hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan
Quá trình GPDC của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn

phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán qua lớp gel. Sự khuếch tán được biểu thị
bằng phương trình Noyes-Whitney:
( )
s
dC D
A C C
dt h
= -

Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất,
h là bề bày khuếch tán,
A là diện tích bề mặt tiếp xúc của môi trường hòa tan,
C
s
, C lần lượt là nồng độ bão hòa dược chất, nồng độ dược chất
trong môi trường hòa tan.
10



A và h luôn luôn thay đổi, do vậy hệ không đạt được sự giải phóng theo động
học bậc 0. Nhưng khác với cốt trơ, sự phân hủy của cốt hòa tan và ăn mòn phụ
thuộc nhiều vào các yếu tố ngoại môi như pH, hoạt động của hệ men trong đường
tiêu hóa…
Sự giải phóng DC chủ yếu phụ thuộc bản chất polyme và tỷ lệ DC – TD. Các
kết quả nghiên cứu cho thấy cho thấy lực nén hình như ít ảnh hưởng đến tốc độ giải
phóng dược chất vì khác với cốt trơ sự thấm nước chủ yếu do hệ vi mao quản, với
cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme [1].
Tốc độ giải phóng của dược chất có thể được kiểm soát bằng cách thiết kế hệ
cốt hoặc hệ màng bao.

1.4.3. Phương pháp bào chế
Dập thẳng.
Tạo hạt ướt.
Tạo hạt khô [1]
1.5. Một số nghiên cứu về thuốc kháng sinh giải phóng kéo dài
1.5.1. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài
Storm K.H. và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp, có màng
bao, chứa amoxicilin và acid clavulanic. Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/kali
clavulanat trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, lựa chọn các tá dược và tỷ lệ
thích hợp cho CT. Tác giả đề xuất một số CT đã nghiên cứu, trong đó có công thức
chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng lần lượt là 1000mg và 62,5mg. Lớp
GP ngay có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5mg acid
clavulanic) và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5mg amoxicilin), TD siêu rã
SSG với tỷ lệ 2%. Lớp GPKD có khối lượng 700mg chứa amoxicilin ở dạng muối
natri (tương đương 437,5mg amoxicilin), sử dụng gôm xanthan (2%) và acid citric
(11%) giúp kéo dài GP dược chất. Cả hai lớp được bào chế bằng phương pháp tạo
hạt khô. Viên sau đó được bao, với TD tạo màng là HPMC phối hợp loại 6 cps và
15 cps, chất hóa dẻo polyethylen glycol (PEG).
11



Deep Mala và cộng sự [11] đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp chứa
amoxicilin và kali clavulanat GPN. Lớp thứ nhất chứa amoxicilin (575mg), lớp thứ
hai chứa kali clavulanat (340mg). Cả hai lớp đều được bào chế bằng phương pháp
tạo hạt khô. Độ tan của hai chất trong nước là khác nhau, kali clavulanat tan tốt
trong khi amoxicilin ít tan hơn, nên để việc GP hai lớp xảy ra cùng một lúc thì tá
dược siêu rã cros povidon được thêm vào lớp thứ nhất và cellulose vi tinh thể
(MCC) được thêm vào lớp thứ hai. Tác giả khảo sát sự ảnh hưởng của hai tá dược
này lên sự GPDC. Kết quả cho thấy viên chứa MCC và cros povidon ở tỷ lệ 2:9 cho

viên GP tốt nhất (99,09%) đối với amoxicilin và 99,18% với kali clavulanat.
Wardrop J. và cộng sự [27] đã nghiên cứu, xây dựng CT viên nhai đa lớp
chứa amoxicilin và kali clavulanat, khảo sát độ ổn định về ẩm khi so sánh với viên
Augmentin. Có 3 công thức được khảo sát: CT 1 gồm hai lớp với nhân là kali
clavulanat và lớp ngoài là amoxicilin, CT 2 gồm 3 lớp với lớp nhân là kali
clavulanat, lớp ở giữa là Avicel và lớp ở ngoài cùng là amoxicilin, CT 3 tương tự
như CT 2 nhưng lớp giữa là Avicel và 20% acid stearic. Viên nén được sản xuất với
quy mô phòng thí nghiệm theo phương pháp dập thẳng. Kết quả cho thấy, độ ổn
định về hàm ẩm của amoxicilin trong các viên dập đa lớp tương đương viên đối
chiếu (VĐC), trong khi của kali clavulanat tăng lên. CT 3 cho kết quả tốt nhất.
Sahasathian T. và cộng sự [22] đã khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố đến
hiệu suất tạo nang (HSTN), khả năng nổi, kết dính, % giải phóng DC của nang
alginat nổi, kết dính, GPKD chứa amoxicilin. Nghiên cứu chỉ ra tạo nang bằng dung
dịch amoxicilin trong alginat cho HSTN cao hơn dạng hỗn dịch, nang được bao với
chitosan cho HSTN cao hơn khi không bao. Sự có mặt của gelatin trong nang và
nồng độ chitosan cao (1%) cũng làm tăng HSTN tuy nhiên làm cho nang không cầu.
Nang được bao chitosan thì nổi tốt, tốt nhất khi nồng độ chitosan là 0,5%. Gelatin
làm giảm khả năng nổi. Tăng lượng amoxicilin không ảnh hưởng đến khả năng nổi
nhưng làm giảm độ kết dính của nang. CT tốt nhất dùng chitosan 0,5 %, không có
gelatin có thể kéo dài GP dược chất tới 6 giờ trong dịch vị.
12



Tokumura T. và cộng sự [26] đã khảo sát ảnh hưởng của thành phần, phương
pháp bào chế tới thời gian nổi và khả năng GP của amoxicilin từ viên nén nổi trong
dạ dày. Viên chứa amoxicilin, acid citric (17,2mg), NaHCO
3
(22,8mg) và HPC-H
để đảm bảo khối lượng viên là 300mg. Khi thử độ hòa tan, viên chứa 5mg DC GP

được khoảng 45%, giữ được hình dạng và vẫn nổi trên bề mặt môi trường hòa tan
sau 6 giờ. Khi DC tăng, thời gian nổi của viên giảm, viên bị phá vỡ cấu trúc, độ hòa
tan tăng. Để cải thiện, tác giả tiến hành bao viên chứa 50mg và 100mg DC với dung
dịch HPC-H 2% trong ethanol. Kết quả viên chứa 50mg DC giữ nguyên hình dạng
và vẫn nổi sau 24 giờ, viên chứa 100mg DC bị mất cấu trúc viên, thời gian nổi
ngắn. Tác giả tiếp tục khắc phục bằng cách tạo hạt có kích thước 300-500µm của
amoxicilin với HPC-L, trộn với TD đã nêu trên, dập viên rồi bao bằng HPC-H
2%.Kết quả viên nổi, giữ nguyên hình dạng, dược chất GP được khoảng 70% sau 24
giờ.
Songsurang K. và cộng sự [24] đã nghiên cứu ảnh hưởng của EC, chitosan và
β-cyclodextrin đến độ hòa tan và một số đặc tính lý hóa của viên nén GPKD chứa
amoxicilin. DC được tạo hạt với EC, hạt được phân ra ba nhóm kích thước: <75,
75-100, >100µm, rồi trộn với chitosan và các TD khác, dập viên và đánh giá độ hòa
tan. Kết quả cho thấy EC ít ảnh hưởng tới giải phóng DC nhưng sử dụng hạt có kích
thước 75-100µm giúp DC GP kéo dài hơn. Ba tỷ lệ DC và EC được khảo sát là 1:2,
1:1 và 2:1 cho độ hòa tan khác biệt không lớn, tuy nhiên tỷ lệ 1:1 cho GP tốt nhất
được sử dụng để tiếp tục khảo sát. Khảo sát chitosan dùng riêng hoặc phối hợp với
β-cyclodextrin với các tỷ lệ khác nhau cho kết luận β-cyclodextrin không giúp kéo
dài GP đối với amoxicilin.
Ranade A.N. và cộng sự [19] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của polyme và
TD sủi bọt đến thời gian tiền nổi, thời gian nổi, khả năng GPDC và một số đặc tính
lý hóa khác của viên nổi hai lớp chứa amoxicilin và bột Aloe vera. Lớp chứa Aloe
vera được giữ cố định và khảo sát ảnh hưởng của TD lên lớp amoxicilin. Hai
polyme HPMC K4M và HPMC K100M được khảo sát ở các tỷ lệ 90:10, 85:15,
80:20, 70:30. Tá dược sủi bọt gồm NaHCO
3
và acid citric được khảo sát ở các tỷ lệ
13

3:1 và 4:1. Ngoài ra, tỷ lệ giữa polyme và TD sủi bọt cũng được nghiên cứu. Kết
quả cho thấy viên chứa tỉ lệ 85:15 của HPMC K4M và HPMC K100M cùng với tỉ
lệ các TD sủi bọt là 4:1 cho viên có thời gian tiền nổi là 25 ± 2 giây, thời gian nổi
trên 8 giờ và amoxicilin giải phóng được 97% sau 8 giờ là CT tốt nhất
1.5.2.Một vài chế phẩm chứa amoxicillin và acid clavulanic trong nước và trên
thế giới
1.5.2.1. Ngoài nước
Trên thế giới, ngoài những chế phẩm bào chế qui ước, trên thị trường con lưu
hành những chế phẩm phối hợp hai thành phần amoxicilin và acid clavulanic kéo
dài như Augmentin XR 1000/62,5mg (lưu hành tại Mỹ) [18], Augmentin SR
1000/62,5mg (lưu hành tại Việt Nam) Đây là dạng viên nén 2 lớp: lớp giải phóng
inhanh chứa amoxicilin trihydrat (56% liều) và acid clavulanic 62,5mg, lớp giải
phóng kéo dài chứa sodium amoxicilin (44% liều).
1.5.2.2. Trong nước
Tại Việt Nam, nhiều công ty nghiên cứu bào chế sản phẩm thuốc phối hợp
chứa hai thành phần amoxicilin và kali clavulanat. Dạng bào chế chủ yếu là viên
nén, thuốc bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm với các tỷ lệ phối hợp amoxicilin : kali
clavulanat như sau:
Dạng tiêm 5: 1
Dạng viên nén, thuốc bột pha hỗn dịch 4:1; 7:1; 8:1
Đây là các chế phẩm bào chế qui ước. Hiện tại chế phẩm thuốc tác dụng kéo
dài do các công ty trong nước sản xuất chứa 2 thành phần amoxicilin/acid
clavulanic 1000/62,5mg chưa thấy xuất hiện trên thị trường.

14



Bảng 1.1: Một số CP chứa amoxicilin và kali clavulanat trên thị trường VN

STT

Tên biệt dược Nhà sản xuất
Hàm lượng
(Amoxicillin/Acid
Clavulanic)
Dạng
bào chế
1
Klamentin
875/125mg
Công ty CP Dược
Hậu Giang, VN
875/125 Viên nén
2
Ofmantine
500mg/62,5mg
Công ty cổ phần
xuất nhập khẩu Y
tế Domesco - VN
500/62,5mg
Thuốc
bột uống
3
Ofmantine
875mg/125mg
Công ty cổ phần
xuất nhập khẩu Y
tế Domesco - VN
875/125 Viến nén

4
Augmentin
500/62,5mg
GlaxoSmithKline,
UK
500/62,5
Thuốc
bột
5
Augmentin 625mg
GlaxoSmithKline,
UK
500/125 Viên nén
6
Augmentin
825/125mg
GlaxoSmithKline,
UK
825/125 Viên nén
7 Augmentin Inj
GlaxoSmithKline,
UK
1000/200
Thuốc
tiêm
8
Augmentin
500/62,5mg
GlaxoSmithKline,
UK

500/62,5
Thuốc
bột

15



CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1
Amoxicilin trihydrat
86,26% (dạng compact)
Trung Quốc TCNSX
2 Natri amoxicilin 95,1% Đức TCNSX
3
Kali clavulanat 41,9%
(dạng compact hỗn hợp
với MCC tỉ lệ 1:1)
Trung Quốc TCNSX
4 HPMC K100LV Mỹ USP
5 HPMC K4M Mỹ USP
6 Avicel PH 102 Trung Quốc TCNSX
7 Magnesi stearat Trung Quốc TCNSX
8 Aerosil Trung Quốc TCNSX
9 Talc Trung Quốc TCNSX

10 Natri hydroxyd Trung Quốc TCNSX
Bảng 2.2: Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm
STT Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Natri hydroxyd Trung Quốc TCNSX
2 Kali dihydrophosphat Trung Quốc TCNSX
3 Methanol Merck (Đức) Dùng cho HPLC
4 Acid phosphoric đặc Merck (Đức) Dùng cho HPLC
5 Kali dihydrophosphat Merck (Đức) Dùng cho HPLC
16



2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Máy dập viên SHAKTI LP2 (Ấn Độ).
Cân phân tíchSartorius TE 3102S (Đức).
Cân kĩ thuật Sartorius TE 3102S (Đức).
Máy đo độ cứng Pharma - Test (Đức).
Máy đo quang Hitachi U-1900 (Nhật Bản).
Hệ thống máy HPLC Agilent Technologies 1260 Infinitive (Mỹ).
Máy thử độ hòa tan Pharma – Test (Đức).
Máy đo pH Metler Toledo 412 (Đức).
Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H.
Bình định mức, chày, cối sứ, rây, pipet.
2.2. Nội dung
- Xây dựng phương pháp định lượng amoxicilin bằng phương pháp đo
quang.
- Khảo sát đồ thị GP của viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg.
- Khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến sự GP amoxicilin.
- Khảo sát sự GP amoxicilin và acid clavulanic từ viên nén 2 lớp bào chế
được.

2.3. Đối tượng nghiên cứu
Viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg lô 1669, hạn dùng 18/11/2015.
Viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài.
Viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài.
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Phương pháp bào chế
Tiến hành bào chế với khối lượng tính cho 100 viên đối với mỗi công thức
theo quy trình như sau:
Lớp giải phóng nhanh:
+ Tá dược: Avicel PH 102, talc, magnesi stearat.
 Dược chất: amoxicilin trihydrat.
17



+ Các TD được rây qua rây 0,15mm, cân rồi trộn đều với dược chất.





Hình 2.1: Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPN
Lớp giải phóng kéo dài: tạo hạt khô
 Tá dược: HPMC K100LV, HPMC K4M, Avicel PH102, Aerosil,
magnesi stearat.
 Dược chất: Natri amoxicilin.
+ Các tá dược rây qua rây 0,15mm, lấy HPMC K100LV, HPMC K4M,
70% Avicel PH 102, Aerosil, 70% magnesi stearat trộn đều với natri
amoxicilin để tạo hạt khô, rồi phối hợp hạt khô với 30% Avicel PH 102,
30% magnesi stearat còn lại.

Hình 2.2: Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD
TD độn, TD trơn Rây qua rây 0,15mm
Dược chất (dạng compact) Trộn đều
Polyme, 70% Avicel,
Aerosil, 70% magnesi stearat

Rây qua rây 0,15mm
Trộn đều
Dập viên to
Đập vỡ viên tạo hạt
Sửa hạt qua rây 0,8mm
Trộn đều
Magnesi stearat, Avicel
(còn lại trong CT)
Dược chất