Trần duy khương phân tích các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc chống đông tại phòng c6 – viện tim mạch việt nam bệnh viện bạch mai khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN DUY KHƯƠNG

PHÂN TÍCH CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN
ĐẾN SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐƠNG
TẠI PHỊNG C6 – VIỆN TIM MẠCH
VIỆT NAM - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2023


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN DUY KHƯƠNG

MSV: 1801346

PHÂN TÍCH CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN
ĐẾN SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐƠNG
TẠI PHỊNG C6 – VIỆN TIM MẠCH
VIỆT NAM – BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. Ths. Nguyễn Mai Hoa
2. Ths. Bùi Thị Ngọc Thực

Nơi thực hiện:
1. Trung tâm DI & ADR Quốc gia
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2023


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới Ths. Ds. Nguyễn
Mai Hoa, chuyên viên tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người đã luôn động viên, hỗ
trợ, hướng dẫn, chỉ bảo tận tình từ khi bắt đầu đến khi hồn thành khóa luận.
Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ths. Ds. Bùi Thị Ngọc Thực, dược sĩ lâm sàng, Bệnh
viện Bạch Mai, người đã tạo điều kiện, giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình trong quá trình thực
hiện nghiên cứu tại bệnh viện.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc
Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Phó trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai và TS.
Nguyễn Thu Minh, Phó trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã có những góp ý,
định hướng giúp tơi hồn thiện đề tài.
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ds. Trần Thị Nhật và các dược sĩ lâm sàng, Bệnh
viện Bạch Mai đã giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình trong q trình thực hiện đề tài.
Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, ban lãnh đạo Viện
Tim mạch, ban lãnh đạo khoa Dược, phòng Kế hoạch – Tổng hợp, Ths. BS. Nguyễn
Tuấn Hải, Trưởng Phòng C6 cùng tập thể bác sĩ, điều dưỡng Phòng C6, Viện Tim mạch,
Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện trong q trình thu thập thơng tin bệnh án, giúp
tơi hồn thành khóa luận.
Cuối cùng, tơi xin chân thành cảm ơn các thầy cơ, gia đình và bạn bè đã luôn ủng
hộ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 5 tháng 6 năm 2023
Sinh viên

Trần Duy Khương


MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC HÌNH VẼ
DANH MỤC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1 Tổng quan về thuốc chống đông ............................................................................2
1.1.1 Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông ...........................................2
1.1.2 Dược lực học và dược động học của thuốc chống đông..................................3
1.1.3 Chỉ định chống đông trên một số bệnh lý ........................................................6
1.2. Vấn đề liên quan đến thuốc ...................................................................................9
1.2.1 Tổng quan về các vấn đề liên quan đến thuốc .................................................9
1.2.2 Tình hình các nghiên cứu về các vấn đề liên quan đến thuốc. ......................15
1.3. Các chương trình quản lý nguy cơ với thuốc chống đơng. .................................18
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................21
2.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................21
2.2. Phương pháp nghiên cứu.....................................................................................21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. .....................................................................................21
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu .......................................................................21
2.2.3. Nội dung nghiên cứu.....................................................................................21
2.2.4. Các công cụ, tiêu chuẩn và quy ước ............................................................. 23
2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................................26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................27
3.1. Phân tích đặc điểm bệnh nhận và đặc điểm thuốc chống đông được sử dụng....27
3.1.1. Đặc điểm về bệnh nhân.................................................................................27
3.1.2. Đặc điểm về thuốc chống đông được chỉ định .............................................31

3.2. Phân loại và đặc điểm của các DRP ....................................................................33
3.2.1. Tổng số DRP phát hiện, tần suất xuất hiện DRP ..........................................33
3.2.2. Tỷ lệ DRP theo từng hoạt chất ......................................................................34
3.2.3. Tỷ lệ DRP theo hệ thống phân loại .............................................................. 34
3.2.4. Đặc điểm của các DRP .................................................................................35
3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện của DRP:............................... 42
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...........................................................................................43
4.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm của thuốc chống đông được sử
dụng trong mẫu nghiên cứu........................................................................................43
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm của bệnh nhân. ..........................................................43


4.1.2. Bàn luận về các đặc điểm về thuốc chống đơng được sử dụng trong mẫu
nghiên cứu...............................................................................................................45
4.2. Phân tích DRP trong kê đơn thuốc chống đông. .................................................47
4.2.1. Tỷ lệ DRP chung trong q trình kê đơn chống đơng ..................................47
4.2.2. Các DRP liên quan đến lựa chọn thuốc ........................................................47
4.2.3. Các DRP liên quan liều dùng. .......................................................................50
4.2.4. Các DRP liên quan đến thời gian dùng thuốc ...............................................52
4.2.5. Các DRP liên quan đến cách dùng................................................................ 52
4.2.6. Các DRP liên quan tương tác thuốc .............................................................. 53
4.2.7. Các DRP liên quan đến ADR và độc tính .....................................................54
4.2.8. Các DRP khác ............................................................................................... 54
4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện DRP trong mẫu nghiên cứu. ................55
4.4. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ...................................................................56
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................57
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
95% CI
ACC

Giải nghĩa
Khoảng tin cậy 95%
American College of Cardiology
Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ

ACE

Acenocoumarol

ADE

Adverse drug event
Biến cố bất lợi của thuốc

ADR

Adverse drug reactions
Phản ứng có hại của thuốc
Atrial fibrillation

AF

Rung nhĩ

AHA

American Heart Association
Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ

ASA

Acetylsalicylic acid /Aspirin

BN

Bệnh nhân
Dual antiplatelet therapy
Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép

DAPT
DAT

Dual antithrombotic therapy
Liệu pháp chống huyết khối kép

DOAC

Direct oral anticoagulant
Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp

DRP

Drug - related - problems
Vấn đề liên quan đến thuốc

DVT

Deep Vein Thrombosis
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu

ESC

European Society of Cardiology
Hiệp hội Tim mạch học Châu Âu

FDA

Food and Drug Administration
Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

GPI

Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor
Thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa

HCMVC

Hội chứng mạch vành cấp

HIT

Heparin-induced thrombocytopenia
Giảm tiểu cầu do heparin gây ra.

LMWH

Low Molecular Weight Heparin


Heparin trọng lượng phân tử thấp
ME

Medication Error
Sai sót liên quan đến thuốc
Non-Vitamin K antagonist oral anticoagulants/ New

NOAC

Oral Anticoagulants
Thuốc chống đông đường uống không kháng vitamin K/
Thuốc chống đông đường uống mới

NSAIDs
NSTEMI
PAD

Non-steroidal anti-inflammatory drugs
Thuốc chống viêm không steroid
Non - ST Elevation Myocardial Infarction
Nhồi máu cơ tim khơng có ST chênh lên
Peripheral Artery Disease
Bệnh động mạch ngoại vi

PCI

Percutaneous coronary intervention
Can thiệp mạch vành qua da

PE

Pulmonary embolism
Thuyên tắc động mạch phổi

PNCCB

Phụ nữ cho con bú

PNCT

Phụ nữ có thai

STEMI

ST Elevation Myocardial Infarction
Nhồi máu cơ tim có ST chênh lên

t1/2

Thời gian bán thải

TAT

Triple antithrombotic therapy
Liệu pháp bộ ba chống huyết khối

TLPT

Trọng lượng phân tử

TOE

Transesophageal echocardiography
Siêu âm qua thực quản

TTHKTM

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

TTHKTMSCD

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới

TTR

Time in therapeutic range
Khoảng thời gian điều trị

UFH

Unfractioned heparin
Heparin không phân đoạn

VKA

Vitamin K antagonists

VTE

Venous Thromboembolism
Huyết khối tĩnh mạch


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ BẢNG
Hình 1.1. Sơ đồ đơng máu và cơ chế tác dụng của các thuốc chống đông .....................3
Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ xảy ra DRP thuộc về thuốc ............................................14
Bảng 1.2 Một số nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông trên thế giới .....................16
Bảng 2.1. Hệ thống phân loại DRP ...............................................................................23
Bảng 2.2 Đánh giá nguy cơ thuyên tắc – chảy máu ......................................................26
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ....................................................................27
Bảng 3.2. Đặc điểm chẩn đoán và các bệnh mắc kèm của bệnh nhân ..........................28
Bảng 3.3. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ......................................................29
Bảng 3.4. Sự thay đổi chức năng thận trong mẫu nghiên cứu.......................................30
Bảng 3.5. Điểm nguy cơ đột quỵ và chảy máu trên bệnh nhân rung nhĩ không kèm
bệnh van tim ..................................................................................................................30
Bảng 3.6. Tỷ lệ kê đơn theo hoạt chất ...........................................................................31
Bảng 3.7.Tỷ lệ kê đơn hoạt chất theo mục đích điều trị - dự phòng ............................. 32
Bảng 3.8. Tỷ lệ chuyển đổi chống đông ........................................................................33
Bảng 3.9. Số lượt bệnh nhân, kê đơn hoạt chất được đưa vào nghiên cứu ...................33
Bảng 3.10. Số DRP trên lượt kê đơn hoạt chất.............................................................. 34
Bảng 3.11. Tỷ lệ DRP theo từng hoạt chất ....................................................................34
Bảng 3.12. Tỷ lệ DRP theo hệ thống phân loại đã xây dựng ........................................35
Bảng 3.13 Tỷ lệ DRP liên quan đến lựa chọn thuốc .....................................................35
Bảng 3.14. Đặc điểm DRP về lựa chọn thuốc của heparin ...........................................36
Bảng 3.15 Đặc điểm DRP liên quan đến lựa chọn thuốc của enoxaparin .....................36
Bảng 3.16. Đặc điểm DRP về lựa chọn thuốc của apixaban .........................................37

Bảng 3.17. Đặc điểm liên quan đến lựa chọn thuốc của acenocoumarol ......................37
Bảng 3.18. Tỷ lệ DRP liên quan đến liều dùng ............................................................. 38
Bảng 3.19. Đặc điểm DRP liên quan đến liều dùng của enoxaparin............................. 38
Bảng 3.20. Đặc điểm DRP liên quan đến liều dùng của rivaroxaban ...........................39
Bảng 3.21. Đặc điểm DRP liên quan đến liều của apixaban .........................................39
Bảng 3.22. Đặc điểm DRP liên quan đến liều của acenocoumarol ............................... 39
Bảng 3.23. Đặc điểm các DRP liên quan đến thời gian điều trị ....................................40
Bảng 3.24. Đặc điểm DRP liên quan đến tương tác thuốc ............................................40
Bảng 3.25. Đặc điểm DRP về ADR và độc tính ............................................................ 41
Bảng 3.26. Các DRP khác được phát hiện ....................................................................42
Bảng 3.27. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện DRP trong mẫu nghiên
cứu .................................................................................................................................42


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc chống đông được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng như một liệu pháp nền
tảng trong việc dự phòng và điều trị huyết khối [25]. Tuy nhiên đây là nhóm thuốc có
phạm vi điều trị hẹp, được Viện thực hành và sử dụng an toàn thuốc (ISMP) phân loại
là nhóm thuốc nguy cơ cao do tiềm tàng nguy cơ gây hại nếu có sai sót trong sử dụng
[65]. Tại Việt Nam nhóm thuốc chống đơng cũng được xếp vào nhóm thuốc có nguy cơ
cao gây phản ứng có hại (ADR) [1]. Trên thực tế thuốc chống đơng là một trong những
nhóm thuốc thường xuyên gặp sai sót trong quá trình sử dụng [54]. Một nghiên cứu cắt
ngang tại Hà Lan cho thấy 34% bệnh nhân điều trị bằng heparin phân tử lượng thấp có
sai sót trong quá trình sử dụng [100]. Theo báo cáo của CDC, warfarin liên quan đến
32% ca cấp cứu do biến cố bất lợi của thuốc ở người cao tuổi, và 50% trong số các ca
này cần nhập viện. Tại Mỹ, giai đoạn 2013 - 2014 đã ghi nhận rivaroxaban và dabigatran
là thuốc phổ biến xếp thứ 5 và thứ 10 dẫn tới các ca cấp cứu vì biến cố bất lợi của thuốc
ở người cao tuổi [114]. Một nghiên cứu hồi cứu đánh giá việc tuân thủ các khuyến nghị
về thực thành tốt trong kê đơn thuốc chống đông cho thấy tỷ lệ kê đơn không phù hợp
về chỉ định là 12% và không tuân thủ về liều chiếm 36,5% [76]. Do đó đã có những

hướng dẫn được ban hành nhằm cải thiện tình trạng sử dụng thuốc chống đơng [55].
Tại Viện Tim mạch Việt Nam, Phòng C6 là nơi tiếp nhận, chẩn đốn, chăm sóc và
điều trị chun sâu các bệnh lý mạch máu từ phổ biến (bệnh động mạch chi dưới, huyết
khối tĩnh mạch chi dưới, suy tĩnh mạch mạn tính, tăng huyết áp, bệnh mạch máu não...)
tới hiếm gặp (Takayasu, Marfan, Klippel-Trenaunay…). Tại đây thuốc chống đông được
sử dụng cho đa dạng các chỉ định từ dự phòng đến điều trị. Các bệnh nhân mắc bệnh lý
tim mạch thường có tuổi cao, mắc nhiều bệnh cũng như phải sử dụng nhiều thuốc điều
trị, do vậy có nguy cơ cao gặp phải các sai sót và biến cố liên quan đến sử dụng thuốc
chống đông với phạm vi điều trị hẹp. Trong quá trình điều trị nội trú, các vấn đề liên
quan đến sử dụng thuốc chống đơng có thể được phát hiện bao gồm ở giai đoạn cấp tính
cũng như khi chuyển tiếp bệnh nhân ra điều trị ngoại trú hay chuyển tiếp điều từ ngoại
trú sang nội trú. Do vậy việc phát hiện và giải quyết các vấn đề ở giai đoạn nội trú sẽ
góp phần giảm thiểu đáng kể các biến cố bất lợi có thể xảy ra liên quan đến thuốc chống
đông. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu: “Phân tích
các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc chống đơng tại Phịng C6 - Viện tim mạch
Việt Nam - Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu như sau:
Mục tiêu 1: Phân tích đặc điểm bệnh nhận và đặc điểm thuốc chống đông sử dụng
trên bệnh nhân nội trú tại Phòng C6, Viện Tim mạch Việt Nam.
Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm của các vấn đề liên quan đến thuốc (DRP) và các
yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện DRP ở bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông trong
mẫu nghiên cứu.
1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về thuốc chống đông
1.1.1 Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông
Cầm máu là q trình hình thành cục máu đơng tại vị trí tổn thương mạch. Q
trình cầm máu xảy ra theo nhiều bước xảy ra đan xen với nhau. Khi có tổn thương thành
mạch các tiểu cầu được huy động tạo nút tiểu cầu, các yếu tố đông máu được hoạt hóa

[57]. Dịng thác đơng máu được hoạt hóa bởi yếu tố mơ được giải phóng từ các mơ chấn
thương hoặc từ các tổn thương mạch máu. Yếu tố mô sau đó tạo phức hợp với yếu tố
VIIa khi có mặt canxi và phân cắt các yếu tố đông máu X và IX thành dạng hoạt hóa
(yếu tố Xa và IXa). Phức hợp prothrombinase được tạo thành sẽ phân cắt prothrombin
(yếu tố II) thành yếu tố IIa (thrombin). Thrombin (IIa) là một trong những chất hoạt hóa
mạnh nhất q trình cầm máu sơ cấp (qua trung gian tiểu cầu) và thứ cấp (qua trung gian
yếu tố đông máu). Thrombin cũng có thể làm tăng khả năng hình thành cục máu đơng
bằng cách trùng hợp fibrin, hoạt hóa thụ thể tiểu cầu, hoạt hóa nội mơ và hoạt hóa các
yếu tố V, VIII, XI và XIII [25].
Các thuốc chống đông ức chế sự hình thành huyết khối bằng cách thay đổi các con
đường khác nhau trong dịng thác đơng máu hoặc tác động trực tiếp lên thrombin, giảm
sự tạo thành thrombin. Q trình đơng máu và đích tác dụng của thuốc chống đơng được
thể hiện trong hình 1.1 [25].
Các thuốc chống đông được phân loại như sau:
- Phân loại theo cơ chế tác dụng
+ Thuốc ức chế gián tiếp các yếu tố đông máu (chủ yếu Xa và thrombin) qua
antithrombin: heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp
(LMWH), fondaparinux (ức chế Xa).
+ Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố đông máu Xa: rivaroxaban, apixaban
+ Thuốc ức chế trực tiếp thrombin: argatroban, dabigatran, bivalirudin
+ Thuốc kháng vitamin K: warfarin, acenocoumarol
- Phân loại theo đường dùng:
+ Các thuốc chống đông đường tiêm: heparin và các chất tương tự (UFH,
enoxaparin, dalteparin, …), thuốc ức chế trực tiếp thrombin (argatroban, bivalirudin),
các pentasaccharid (fondaparinux)
+ Các thuốc chống đông đường uống: kháng vitamin K (warfarin, acenocoumarol),
thuốc ức chế trực tiếp thrombin (dabigatran), ức chế trực tiếp yếu tố Xa (rivaroxaban,
apixaban, edoxaban)

2

Hình 1.1. Sơ đồ đơng máu và cơ chế tác dụng của các thuốc chống đông [25]
1.1.2 Dược lực học và dược động học của thuốc chống đông
1.1.2.1 Heparin và các chất tương tự
Heparin gồm hỗn hợp các polysaccarid có chiều dài và kích thước trung bình
khoảng 45 phân tử saccharid, trọng lượng phân tử trung bình khoảng 15.000 Dalton
(3000 - 30.000 Dalton). LMWH là sản phẩm phân cắt từ UFH, với chiều dài trung bình
15 đơn vị saccharid và trọng lượng phân tử trung bình khoảng 4000 - 5000 Dalton (20009000 Dalton) [97].
❖ Cơ chế tác dụng
Hoạt tính sinh học của heparin phụ thuộc và chất chống đông máu nội sinh
antithrombin. Antithrombin ức chế các protease của các yếu tố đông máu, đặc biệt là
thrombin (IIa), IXa và Xa, bằng cách tạo phức hợp giúp cần bằng ổn định các yếu tố này
trong máu. Khi khơng có heparin, các phản ứng này diễn ra chậm, khi có mặt heparin
các phản ứng xảy ra nhanh hơn gấp 1000 lần [40].
Để bất hoạt thrombin phân tử heparin cần phải liên kết đồng thời với antithrombin
và thrombin, tạo phức bậc 3, điều này chỉ xảy ra đối với các heparin có phân tử có chiều
dài hơn 18 đơn vị saccarid [97]. Tuy nhiên, 50% đến 75% chuỗi LMWH quá ngắn do
đó hạn chế khả năng ức chế thrombin. Dù vậy LMWH vẫn có khả năng thúc đẩy sự ức
chế yếu tố Xa thơng qua antithrombin, do đó mà LMWH ức chế chọn lọc Xa hơn so với
3


UFH [51]. UFH có tỉ lệ ức chế Xa : IIa là 1:1 trong khi LMWH với tỉ lệ Xa:IIa là 3:1
hoặc 2:1 [61].
❖ Dược động học
Về hấp thu: UFH khơng hấp thu qua đường tiêu hóa nên thường được dùng theo
đường truyền tĩnh mạch liên tục hoặc tiêm dưới da, trong đó đường tĩnh mạch ưu tiên
hơn [78] [6]. LMWH có sinh khả dụng đạt gần 100% và đạt tác dụng tối đa sau 2-4h sau
tiêm dưới da [61].

Về phân bố: Sau khi vào tuần hoàn UFH dễ dàng liên kết với protein huyết tương
nên đáp ứng chống đông bị dao động sau khi sử dụng đường tiêm. Điều này địi hỏi việc
theo dõi chỉ số đơng máu aPTT (thường đo mỗi 6 giờ) và chỉnh tốc độ truyền để đáp
ứng phù hợp. Do kích thước phân tử nhỏ nên LMWH giảm khả năng liên kết với các
protein huyết tương, đại thực bào và tế bào nội mô khác. Do vậy đáp ứng - liều dễ dự
đoán hơn và thời gian bán thải của LMWH cũng kéo dài hơn. Vì vậy, LMWH khơng
cần theo dõi các chỉ số đơng máu định kỳ để điều chỉnh liều [78].
Về chuyển hóa và thải trừ: Ở liều điều trị, UFH được thanh thải chủ yếu thơng
qua q trình phân giải, trong đó các chuỗi có trọng lượng phân tử cao hơn được đào
thải nhanh hơn so với các chuỗi có trọng lượng thấp hơn. Các LMWH được chuyển hóa
qua gan được thải trừ qua thận [78]. Thải trừ LMWH giảm ở bệnh nhân có suy giảm
chức năng thận và cần được hiệu chỉnh liều [97]. Đặc điểm về dược lý của UFH và
LMWH được thể hiện trong phụ lục 4.1.
1.1.2.2 Thuốc chống đông kháng vitamin K
Cơ chế tác dụng
Vitamin K là một đồng yếu tố thiết yếu trong q trình γ-carboxyl hóa một số gốc
axit glutamic trong các yếu tố tiền đông máu II, VII, IX và X phụ thuộc vào vitamin K
được sản xuất ở gan, cũng như các protein chống đông máu C và S [78]. Các protein
phụ thuộc vitamin K như các yếu tố đông máu II, VII, IX và X cần c-carboxyl hóa bởi
vitamin KH2 (dạng hoạt động của vitamin K) để có hoạt tính sinh học. Thuốc đối kháng
vitamin K (VKA) tạo ra tác dụng chống đông máu bằng cách ức chế enzym epoxy
reductase của vitamin K, enzym này cần thiết để chuyển đổi vitamin K thành dạng hoạt
động của nó là vitamin KH2 [25].
Tác dụng chống đông của VKA phụ thuộc vào thời gian bán hủy của các yếu tố
đông máu. Các protein chống đông như protein C và S cũng bị ức chế trong đó protein
C có thời gian bán hủy ngắn hơn so với các yếu tố đông máu. Do vậy trong vài ngày đầu
dùng thuốc có thể tạo ra trạng thái tăng đơng máu thống qua do hoạt tính cịn lại của
các chất tiền đơng máu có thời gian bán hủy dài hơn. Vì lý do này ở những bệnh nhân
có tình trạng tăng đơng cấp tính, chẳng hạn như thun tắc huyết khối tĩnh mạch sâu
(DVT) hoặc thuyên tắc phổi (PE) cấp tính, UFH hoặc LMWH ln được sử dụng để đạt

4


được hiệu quả chống đông ngay lập tức cho đến khi tác dụng của VKA ổn định. Thời
gian của liệu pháp chồng chéo này thường là 5–7 ngày [40].
Dược động học
Về hấp thu: Các VKA hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Acenocoumarol có sinh
khả dụng đường uống đạt 60% [6], [83].
Về phân bố: Các VKA liên kết nhiều với protein huyết tương, khoảng 99%. Thể
tích phân bố là 0,14 L/kg với warfarin, 0,16 - 0,34 L/kg với acenocoumarol. VKA qua
nhau thai và một phần nhỏ được phát hiện trong sữa mẹ [6]. Các VKA thể hiện dược
động học phi tuyến tính, do vậy việc điều chỉnh liều lượng có thể dẫn đến những thay
đổi lớn trong đáp ứng chống đơng [40], [78].
Về chuyển hóa và thải trừ: Acenocoumarol bị chuyển hóa ở gan bởi hệ enzym
cytocrom P450 (CYP2C9 chuyển hóa đồng phân S, đồng phân R bị chuyển hóa bởi
CYP1A2 và CYP2C19) [6], [83]. Sự biến đổi gen liên quan đến CYP2C9 chiếm 14%
sự thay đổi giữa các cá thể đáp ứng với acenocoumarol [83]. Thuốc đào thải chủ yếu
qua nước tiểu (60% trong khoảng 1 tuần) ở dưới dạng chuyển hóa và một phần qua phân
(29% trong khoảng 1 tuần) [6], [83].
1.1.2.3 Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp
Dabigatran, rivaroxaban và apixaban là những thuốc chống đơng đường uống mới
có nhiều ưu điểm hơn so với thuốc chống đông truyền thống. Các thuốc này khởi phát
nhanh và tác dụng của thuốc dễ đốn hơn nên ít cần theo dõi các chỉ số xét nghiệm [25].
Cơ chế tác dụng
Dabigatran là một chất ức chế trực tiếp, cạnh tranh, thuận nghịch thrombin tự do
và gắn kết với cục máu đơng bằng cách gắn kết với vị trí hoạt động của thrombin [25],
[51]. Hơn nữa, dabigatran gián tiếp gây ra tác dụng chống kết tập tiểu cầu bằng cách
giảm tác động của thrombin trong việc thúc đẩy quá trình kích hoạt và kết tập tiểu cầu
[25].
Rivaroxaban là chất có khả năng ức chế chọn lọc yếu tố Xa với độ chọn lọc trên

yếu tố Xa cao. Rivaroxaban ức chế cả yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa trong phức hợp
prothrombinase [77]. Sự ức chế yếu tố Xa dẫn đến sự gián đoạn của cả con đường đông
máu nội sinh và ngoại sinh, do đó ngăn ngừa sự hình thành thrombin và sự hình thành
huyết khối sau đó [25]. Khơng giống như UFH và LMWH, rivaroxaban có khả năng
tiếp cận với yếu tố Xa trên cục máu đông. Do đó, ức chế sự mở rộng của cục máu đông
bằng cách ngăn chặn việc tạo ra thrombin tiếp theo trong cục máu đông [77].
Tương tự rivaroxaban, apixaban là chất ức chế trực tiếp thuận nghịch có tính chọn
lọc cao trên yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa trên cục máu đông, cũng như hoạt động của
prothrombinase, do đó ức chế sự phát triển của cục máu đơng [48].
5


Dược động học
Dabigatran được dùng dưới dạng tiền chất, sau khi uống thuốc nhanh chóng được
chuyển thành dạng có hoạt tính. Thuốc đạt nồng độ đỉnh khoảng 2 giờ sau khi uống.
Việc bẻ viên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc, vì vậy cần hướng dẫn bệnh nhân
khơng được bẻ, nhai, nghiền thuốc. Dabigatran có thể được sử dụng cùng hoặc không
cùng bữa ăn. Dabigatran liên kết khoảng 35% với protein huyết tương và khoảng 80%
thuốc được thải trừ qua thận, với thời gian bán thải từ 15 – 17 giờ. Dabigatran là cơ chất
của P-gp nên có thể tương tác với chất cảm ứng P-gp như rifampicin hoặc chất ức chế
P-gp như dronedaron, ketoconazol, verapamil, amiodaron [78].
Các thuốc ức chế yếu tố Xa nhìn chung đều hấp thu và đạt được nồng độ đỉnh trong
huyết tương nhanh chóng trong vịng vài giờ sau khi uống [78]. Với rivaroxaban 15 mg
và 20 mg phải được dùng cùng với bữa ăn, vì ở mức liều này, rivaroxaban bị giới hạn
hòa tan gây giảm sinh khả dụng cũng như tốc độ hấp thu của thuốc [77]. Các thuốc này
có thể gặp các tương tác liên quan CYP450 hoặc bị tác động với các chất cảm ứng hoặc
ức chế P-gp. Các thuốc thải trừ qua thận ở một tỷ lệ nhất định, do vậy đòi hỏi cần điều
chỉnh liều phù hợp trên bệnh nhân suy thận. Thời gian bán hủy ngắn, từ 7 giờ đến 14
giờ [78]. Dược động học của các thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp
(DOACs) được thể hiện trong phụ lục 4.2 [51].

1.1.3 Chỉ định chống đông trên một số bệnh lý
Trên lâm sàng, thuốc chống đông được sử dụng rộng rãi trong điều trị và dự phòng
thuyên tắc huyết khối. Dưới đây là một số chỉ định chính của thuốc chống đơng.
1.1.3.1 Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Liệu pháp chống đông là phương pháp điều trị chính cho thuyên tắc huyết khối
tĩnh mạch (TTHKTM) với mục đích ngăn ngừa huyết khối tái phát, tắc mạch, tử vong
và nguy cơ cao nhất trong 3 đến 6 tháng đầu sau chẩn đoán [96]. Quá trình điều trị
TTHKTM được chia làm 3 giai đoạn:
Giai đoạn cấp: Nguy cơ huyết khối tái phát và thuyên tắc cao nhất trong vài ngày
và vài tuần đầu tiên sau khi chẩn đốn. Do đó, kháng đơng ban đầu là rất quan trọng
trong việc ngăn ngừa tái phát và tử vong liên quan đến huyết khối tĩnh mạch (VTE) [59].
Trước đây, giai đoạn này thường sử dụng các thuốc tiêm, như UFH, enoxaparin hoặc
fondaparinux. Gần đây, các chống đông đường uống như rivaroxaban, apixaban hoặc
dabigatran đã được sử dụng rộng rãi hơn [78].
Giai đoạn điều trị chính: Tất cả bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch được
khuyến cáo duy trì điều trị chống đơng hiệu quả ít nhất 3 tháng. Thời gian điều trị có thể
kéo dài tới tận 6 tháng, thậm chí dài hơn đối với bệnh nhân có yếu tố thúc đẩy dai dẳng
(ung thư hoạt động), hoặc không rõ căn nguyên [7]. Trong giai đoạn này, các lựa chọn
6


thường dùng như: các thuốc đường uống (VKA, dabigatran, rivaroxaban, apixaban,
edoxaban) hoặc thuốc chống đông đường tiêm dưới da (LMWH, fondaparinux) [78].
Giai đoạn dự phòng tái phát (giai đoạn mở rộng): Thời gian điều trị duy trì kéo
dài được cá thể hóa, dựa vào đánh giá định kỳ và cân nhắc giữa nguy cơ tái phát và nguy
cơ chảy máu [7], [96].
1.1.3.2 Điều trị hội chứng vành cấp
Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là một nhóm các hội chứng lâm sàng xảy ra
do sự không ổn định và nứt vỡ của các mảng xơ vữa động mạch [78]. Sự vứt vỡ này dẫn
tới kích hoạt co mạch, ngưng tập tiểu cầu và hình thành huyết khối, từ đó dẫn đến thiếu

máu cục bộ cơ tim hoặc nhồi máu [4], [20], [53]. Thuốc chống đông sử dụng nhằm ngăn
ngừa sự tạo thành và lan rộng của cục máu đông, ngăn ngừa thiếu máu cục bộ đã được
chứng minh ở nhiều nghiên cứu và phân tích gộp [20], [53], [78]. Lựa chọn giữa các
thuốc chống đông đường tiêm được xem xét dựa trên chẩn đoán và chiến lược điều trị
(can thiệp hoặc điều trị nội khoa).
Điều trị hội chứng mạch vành cấp không ST chênh
Điều trị chống đông bằng UFH, enoxaparin, bivalirudin, hoặc fondaparinux đã
được chứng minh là ngăn ngừa các biến cố thiếu máu cục bộ liên quan đến huyết khối
[4], [53]. Thuốc chống đông được sử dụng càng sớm càng tốt sau khi được chẩn đoán ở
tất cả các bệnh nhân. Bộ Y tế khuyến cáo ưu tiên chọn enoxaparin cho tới khi tiến hành
can thiệp mạch vành qua da (PCI) [4] và Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ/Trường môn Tim
mạch Hoa Kỳ (AHA/ACC) cũng khuyến cáo nhưng không rõ mức độ ưu tiên [26].
Điều trị nhồi máu cơ tim có ST chênh
Trên bệnh nhân có kế hoạch can thiệp mạch vành thì đầu, ACC/AHA và Uptodate
khơng khuyến cáo dùng enoxaparin mà chỉ khuyến cáo dùng UFH (ưu tiên) hoặc
bivalirudin [20], [88]. Ngược lại, hướng dẫn của Bộ Y tế 2019 và Hiệp hội tim mạch
học Châu Âu (ESC) 2017 coi enoxaparin là một lựa chọn trên các bệnh nhân này, mặc
dù mức độ ưu tiên dùng thấp hơn so với UFH [4], [18]. Trên bệnh nhân điều trị tiêu sợi
huyết, enoxaparin được khuyến cáo ưu tiên hơn [4], [18], [20], [88]. Đối với bệnh nhân
được điều trị nội khoa, enoxaparin hoặc UFH được lựa chọn [20].
1.1.3.3 Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa
Bệnh nhân nội khoa cấp tính cần điều trị nội trú là một trong những đối tượng có
nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) [99]. Để quyết định dự phòng
TTHKTM trên bệnh nhân nội khoa, bệnh nhân được đánh giá nguy cơ huyết khối và
chảy máu theo bằng thang điểm PADUA và IMPROVE. Bệnh nhân có nguy cơ
TTHKTM cao (điểm PADUA ≥ 4) và nguy cơ chảy máu thấp (điểm IMPROVE < 7)
được khuyến cáo dự phòng bằng UFH hoặc LMWH [7]. LWMH thường được ưu tiên
hơn UFH trừ trường hợp bệnh nhân suy thận hoặc lọc máu chu kỳ [67]. Rivaroxaban
7

với liều 10mg x 1 lần/ngày đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ
(FDA) cấp phép cho chỉ định dự phòng huyết khối trên bệnh nhân nội khoa [39], [67].
1.1.3.4. Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ
Rung nhĩ là một rối loạn nhịp trên làm tăng nguy cơ đột quỵ và/hoặc tắc mạch
ngoại vi do hình thành các huyết khối trong buồng nhĩ [15]. Đối với bệnh rung nhĩ khơng
có bệnh van tim (bệnh van tim nhân tạo, hẹp vừa hoặc khít van 2 lá) chiến lược chống
đông được dựa trên phân tầng nguy cơ nguy cơ đột quỵ bằng thang điểm CHA2DS2VASc [15], [63]. Thuốc chống đông đường uống được khuyến cáo cho tất cả nam giới
có điểm CHA2DS2 - VASc ≥ 2 hoặc nữ giới có điểm CHA2DS2 -VASc ≥ 3 trở lên
(IA). Và cân nhắc trên bệnh nhân có điểm CHA2DS2-VASc là 1 với nam và 2 với nữ
[15], [63], [68]. Ưu tiên sử dụng chống đông đường uống thế hệ mới (NOACs) hơn
VKA ở bệnh nhân khơng có bệnh van tim và khơng có chống chỉ định [15], [63].
1.1.3.5. Dự phịng huyết khối trên bệnh nhân có bệnh van tim
❖ Bệnh nhân với van tim cơ học:
Tất cả các bệnh nhân có van nhân tạo cơ học đều được chỉ định thuốc kháng đông
suốt đời với VKA [30], [91], [106]. Theo ESC 2021 việc điều trị bằng VKA nên được
bắt đầu vào ngày đầu tiên sau thay van kết hợp với liệu pháp bắc cầu bằng UFH hoặc
LMWH liều điều trị cho đến khi đạt được INR điều trị [30], [106].
❖ Bệnh nhân với van tim sinh học:
Hiện nay, tiếp cận các phác đồ chống huyết khối trên bệnh nhân sau phẫu thuật
thay van tim sinh học còn chưa chắc chắn do thiếu các bằng chứng chất lượng [31].
Giai đoạn sớm sau phẫu thuật: Uptodate khuyến nghị với những bệnh nhân dự
kiến được chỉ định VKA, liệu pháp bắc cầu bằng UFH hoặc LMWH nên bắt đầu sớm
ngay khi nguy cơ chảy máu ở mức chấp nhận được, thường trong vòng 12 – 24 giờ sau
phẫu thuật, tới khi INR đạt ngưỡng điều trị trong 2 ngày liên tiếp [31].
Giai đoạn dự phòng sau phẫu thuật: Với những bệnh nhân khơng có chỉ định
chống đơng trước đó, AHA 2020 khuyến cáo sử dụng VKA với đích INR 2,5 trong 3 –
6 tháng sau phẫu thuật thay van tim. Sau giai đoạn chống đông 3-6 tháng bệnh nhân
được chỉ định aspirin liều thấp dài hạn [31], [91]. Đối với bệnh nhân có chỉ định chống
đơng trước đó như rung nhĩ hoặc rung nhĩ khởi phát sau 3 tháng hậu phẫu thuật thay van

có thể cân nhắc việc sử dụng NOACs hơn là VKA [31], [106].
❖ Bệnh nhân được thực hiện phẫu thuật sửa van
ESC 2021 khuyến cáo, đối với bệnh nhân phẫu thuật sửa van hai lá hoặc ba lá,
dùng liệu pháp chống đông trong 3 tháng đầu, với VKA được khuyến cáo [106]. Liệu
pháp bắc cầu sớm bằng UFH hoặc LMWH sau phẫu thuật sửa van được uptodate khuyến
nghị nhằm đợi VKA phát huy tác dụng đầy đủ với đích INR 2-3 [31].
8


Đối với bệnh nhân phẫu thuật sửa van động mạch chủ, liệu pháp kháng kết tập tiểu
cầu aspirin được khuyến cáo, thay vì dùng thuốc chống đơng [106].
❖ Bệnh van tim tự nhiên
Theo khuyến cáo của AHA 2020, VKA được khuyến cáo trên bệnh nhân thấp tim
hẹp van hai lá nặng và mắc kèm theo một trong các tình trạng: rung nhĩ, tiền sử biến cố
huyết khối hoặc có huyết khối nhĩ trái [91].
1.2. Vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc
1.2.1 Tổng quan về các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc
* Khái niệm
Khái niệm các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc (Drug Related Problems, DRP)
lần đầu tiên được Linda Strand đề cập đến năm 1990: “một vấn đề liên quan đến sử dụng
thuốc tồn tại khi bệnh nhân xuất hiện hoặc có khả năng xuất hiện một bệnh hoặc một
triệu chứng bệnh có liên quan thực sự hoặc nghi ngờ có mối liên quan với thuốc điều
trị” [105]. Trong nhiều tài liệu y văn nhắc đến các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc
với nhiều thuật ngữ khác nhau: “drug - related - problems”, “drug therapy problems”,
“Medicine – related - problems”, “therapy – related - problems”, “medication-related problems” và “drug management problems”, thuật ngữ được ghi nhận sử dụng phổ biến
nhất là “Drug-related-problems – DRP”.
Theo Hiệp hội Chăm sóc Dược Châu Âu (PCNE), DRP là một tình huống, sự kiện
liên quan đến điều trị bằng thuốc mà thực sự hoặc có khả năng ảnh hưởng đến kết quả
điều trị [27].
Theo Hiệp hội Dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP), DRP là tình huống liên quan đến điều trị

bằng thuốc, thực sự hoặc có thể gây trở ngại đến việc đạt hiệu quả điều trị tối ưu trên
một bệnh nhân cụ thể [19].
Tại Việt Nam, vấn đề liên quan đến thuốc được nhắc đến trong tài liệu hướng dẫn
thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm, tuy nhiên
không đưa ra khái niệm cụ thể [5].
DRP là một khái niệm rộng, bao gồm cả sai sót liên quan đến thuốc (Medication
Error - ME), biến cố bất lợi của thuốc (Adverse drug event hay adverse event - ADE/AE)
và phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions - ADR). ME là bất kì biến cố có
thể phịng tránh nào có khả năng gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không hợp lý,
hoặc gây hại cho bệnh nhân trong khi thuốc được kiểm soát bởi nhân viên y tế, bệnh
nhân, hoặc người tiêu dùng. Các biến cố như vậy có thể liên quan tới thực hành chuyên
môn, các sản phẩm chăm sóc sức khỏe, quy trình và hệ thống bao gồm: kê đơn và quá
trình chuyển giao đơn thuốc; ghi nhãn, đóng gói và danh pháp; pha chế, cấp phát và
phân phối; quản lý, giám sát và sử dụng thuốc trên người bệnh [93]. ADE là những tổn
thương xảy ra trên bệnh nhân mà nguyên nhân có thể do thuốc gây ra hoặc thiếu thuốc
9


cần thiết cho bệnh nhân [34]. ADR được định nghĩa theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)
là những phản ứng độc hại, không định trước xuất hiện khi dùng thuốc ở liều thường
dùng cho người để dự phòng, chẩn đoán, điều trị hoặc thay đổi chức năng sinh lý của cơ
thể. Một ADE hay một ADR sẽ được xem xét như một DRP, nhưng một DRP tiềm ẩn,
chưa gây thương tổn trên bệnh nhân thì khơng được xem là một ADE hay ADR.
DRP có thể xảy ra tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình sử dụng thuốc, từ kê
đơn thuốc của bác sỹ, cấp phát thuốc của dược sỹ đến thực hiện thuốc của điều dưỡng
và sử dụng thuốc, tuân thủ điều trị của người bệnh. Trong mỗi giai đoạn, DRP lại được
chia thành nhiều loại khác nhau.
* Hệ thống phân loại các vấn đề liên quan đến thuốc
Hệ thống phân loại DRP có ý nghĩa quan trọng trong các nghiên cứu sử dụng thuốc,
một hệ thống phân loại rõ ràng, chi tiết sẽ giúp xác định chính xác và đầy đủ DRP gặp

phải trong q trình chăm sóc sức khỏe. Mỗi một hệ thống phân loại DRP khác nhau
đều gắn với đối tượng nghiên cứu và loại hình nghiên cứu riêng.
Hệ thống phân loại DRP đầu tiên được xây dựng bởi tác giả Linda Strand và hệ
thống này đã từng được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới đặc biệt là trong giới dược
sĩ. Hệ thống này phân loại DRP thành 8 nhóm, bao gồm: (1) vấn đề thuốc không được
kê đơn; (2) kê thuốc sai; (3) liều thuốc quá thấp; (4) liều thuốc quá cao; (5) tác dụng
không mong muốn của thuốc; (6) vấn đề về tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn
hoặc thuốc – thiết bị y tế; (7) người bệnh không nhận được thuốc đã được kê đơn - người
bệnh không chấp thuận đơn thuốc, người bệnh không đủ kinh tế, người bệnh không tuân
thủ điều trị; (8) chỉ định dùng thuốc khơng có căn cứ [105].
Tiếp sau hình thức phân loại của Linda Strand, có nhiều cách phân nhóm DRP đã
được xây dựng và phát triển bởi các dược sỹ dựa trên kết quả nghiên cứu thực tế. Theo
kết quả của hai nghiên cứu tổng quan thực hiện năm 2014, hiện nay trong thực hành lâm
sàng có khoảng 20 hệ thống phân loại DRP khác nhau [22], [33].
Ngoài ra, một số nghiên cứu sử dụng hệ thống phân loại tự thiết kế. Phân tích 268
nghiên cứu liên quan đến DRP cho thấy có đến 46% nghiên cứu sử dụng hệ thống phân
loại tự thiết kế dựa trên sự thay đổi, bổ sung từ các hệ thống phân loại phổ biến để phù
hợp với mục tiêu nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu và loại hình nghiên cứu [33].
Các hệ thống phân loại DRP có khác biệt về định hướng, có phân loại được định
hướng theo hướng nghiên cứu trong khi số khác được phát triển theo hướng thực hành
dược hoặc mục đích đánh giá sử dụng thuốc trên bệnh nhân. Các hệ thống được xây
dựng chưa hoàn toàn đầy đủ trên các mặt nghiên cứu hay thực hành lâm sàng, nhiều nhà
nghiên cứu đã đánh giá hệ thống phân loại chưa hồn thiện khi mơ tả dữ liệu và đã tiến
hành các nghiên cứu để sửa đổi, cập nhật [32]. Do đó việc lựa chọn hệ thống phân loại
nào để phù hợp với mục tiêu, đối tượng, phương pháp, địa điểm nghiên cứu và việc so
10


sánh kêt quả giữa các nghiên cứu liên quan đến phát hiện và đánh giá DRP gặp nhiều
khó khăn.

Trong một nghiên cứu tổng quan về việc áp dụng các hệ thống phân loại DRP của
Basger và cộng sự vào năm 2014 đã chỉ ra hệ thống phân loại được sử dụng phổ biến
nhất là của Hepler–Strand, tiếp theo là của Cipolle cùng cộng sự và PCNE [33].
Phân loại của Hepler – Strand [62]
Với bản phân loại đầu tiên về DRP của Hepler và Strand trong lĩnh vực chăm sóc
dược, Hepler và Strand đã đưa ra một số loại DRP, với phân loại này về cách tiếp cận
thì vấn đề và nguyên nhân không tách rời nhau. DRP được định nghĩa: một sự kiện hoặc
tình huống liên quan đến việc điều trị bằng thuốc của bệnh nhân thực sự hoặc có khả
năng gây trở ngại cho việc đạt được kết quả tối ưu trong điều trị. Trong phân loại này,
DRP được phân loại như sau: Các chỉ định chưa được điều trị; Lựa chọn thuốc không
đúng cách; Liều lượng điều trị; Khơng nhận được thuốc; Q liều; Phản ứng có hại;
Tương tác thuốc; Sử dụng thuốc mà khơng có chỉ định.
Phân loại của Cipolle/Morley/Strand [105]
Các tác giả này đã sử dụng thuật ngữ “vấn đề thuốc điều trị” (drug-therapy
problem) thay cho thuật ngữ DRP. Khái niệm này thường đề cập đến một cách tiếp cận
hệ thống bao gồm các vấn đề trong tồn bộ q trình điều trị bằng thuốc, được cơng bố
năm 1999. Phân loại này sau đó đã được sử dụng rộng rãi trong hệ thống nhà thuốc cộng
đồng Hoa Kì để đánh giá dược sĩ trong hoạt động cung cấp dược phẩm hàng ngày. Định
nghĩa này không bao gồm các DRP tiềm tàng, do đó chỉ có thể được sử dụng khi DRP
đã xảy ra trên người bệnh. Trong phân loại này, DRP được phân loại như sau: Cần thêm
thuốc điều trị bổ sung; Kê thuốc không cần thiết; Sai thuốc; Liều quá thấp; Liều quá
cao; Phản ứng có hại của thuốc; Vấn đề tuân thủ điều trị.
Phân loại của Hiệp hội chăm sóc Dược châu Âu (Pharmaceutical Care Network
Europe – PCNE) [27]
Phân loại này ban đầu được công bố vào năm 1999 bởi các nhà nghiên cứu trong
một hội nghị của PCNE với mục đích phát triển một hệ thống phân loại tiêu chuẩn phù
hợp cho các nghiên cứu quốc tế. Hệ thống này bao gồm các mã DRP riêng biệt cho từng
vấn đề, nguyên nhân cũng như khả năng can thiệp của dược sĩ. Phiên bản V9.00 của
Phân loại PCNE cho các vấn đề liên quan đến thuốc được công bố năm 2019. Trong
phân loại này, DRP được phân loại dựa trên nhiều góc độ khác nhau như: theo vấn đề,

nguyên nhân, kế hoạch can thiệp, mức độ chấp thuận can thiệp và tình trạng của DRP
Phân loại của Hội Dược sĩ Úc (Pharmaceutical Society of Australia – PSA) [28]
Năm 2011, Hội dược sỹ Úc ban hành hướng dẫn thực hành dược lâm sàng và can
thiệp dược lâm sàng, trong đó có đưa ra mẫu phát hiện và phân loại các vấn đề liên quan
đến thuốc. Năm 2018, hệ thống phân loại này được cập nhật, theo đó DRP được chia
11


thành 8 nhóm: Lựa chọn thuốc; Liều dùng; Tuân thủ điều trị; Điều trị không đủ; Giám
sát điều trị; Giáo dục thơng tin; Các vấn đề khơng được phân nhóm; Độc tính và phản
ứng bất lợi [28], [29].
Tại Việt Nam, trong quyết định 3547/QĐ-BYT của Bộ Y tế ngày 22/7/2021 về việc
ban hành mẫu phiếu phân tích sử dụng thuốc. Các vấn đề liên quan đến thuốc đã được
phân loại, đi kèm với các can thiệp của người làm công tác dược lâm sàng và ý kiến của
người kê đơn. Phân loại DRP gồm các vấn đề liên quan tới lựa chọn thuốc, liều dùng,
tuân thủ của người bệnh, điều trị chưa đủ, độ dài đợt điều trị, theo dõi điều trị, cấp phát
thuốc [2].
* Xây dựng bộ công cụ làm căn cứ xác định DRP
Bước đầu tiên trong việc nghiên cứu xác định DRP là xây dựng bộ công cụ làm
căn cứ phát hiện DRP, bước này có ý nghĩa quan trọng ảnh hưởng đến số lượng DRP
tìm thấy cũng như tỉ lệ đồng thuận của bác sĩ khi dược sĩ tiến hành can thiệp lâm sàng.
Các bộ công cụ có sự khác biệt lớn về nội dung và cấu trúc nhưng có thể được chia làm
3 loại chính: cơng cụ đóng (explicit), cơng cụ mở (implicit), cơng cụ kết hợp [87].
Cơng cụ đóng được xây dựng dựa trên việc tổng quan tài liệu, quan điểm của
chuyên gia hoặc sử dụng phương pháp đồng thuận. Với ưu điểm là dựa trên các căn cứ
khoa học đáng tin cậy, tiêu chuẩn kỹ thuật rõ ràng giúp thống nhất việc phát hiện ra
DRP. Có thể áp dụng phát hiện DRP trên đơn thuốc có ít hoặc khơng có đánh giá lâm
sàng. Tuy nhiên các tiêu chí này lại cứng nhắc, tập trung vào thuốc hoặc bệnh cụ thể,
không giải quyết được sự khác biệt giữa các người bệnh cũng như sự phù hợp của tồn
bộ phác đồ dùng thuốc, khơng chú trọng đến yếu tố dữ liệu lâm sàng như giải quyết các

bệnh mắc kèm hay tiền sử đáp ứng thuốc của người bệnh [70], [87].
Công cụ mở hướng đến các tiêu chí định tính, đề cập đến chỉ số kê đơn, có thể áp
dụng cho mọi loại đơn thuốc, mọi đối tượng bệnh nhân. Công cụ này phụ thuộc vào kiến
thức, kinh nghiệm, quan điểm cá nhân của người đánh giá nên độ tin cậy thấp hơn cơng
cụ đóng. Tuy nhiên công cụ này đã hướng được vào sự đánh giá cho riêng từng cá thể
người bệnh [70]. Sử dụng bộ cơng cụ đóng sẽ mất nhiều thời gian (10 phút cho mỗi đánh
giá sự phù hợp của một thuốc với MAI) nên chủ yếu phục vụ như một công cụ trong
nghiên cứu là chính hơn là thực hành lâm sàng thông thường [87].
Công cụ kết hợp: bằng cách sử dụng kết hợp bộ cơng cụ đóng (explicit) và bộ
cung cụ mở (implicit) cho phép dược sĩ lâm sàng tận dụng những điểm mạnh của từng
công cụ và hạn chế được các nhược điểm, thiếu sót. Cơng cụ đóng có vai trị cung cấp
thơng tin khoa học làm cơ sở cho việc đánh giá một cách tổng thể về đơn thuốc. Công
cụ mở cung cấp phương pháp tiếp cận cụ thể từng đối tượng bệnh nhân qua bộ câu hỏi
đảm bảo tính cụ thể hóa trong việc điều trị [70].
12


* Cách thức phát hiện DRP
Nghiên cứu của Kauman và cộng sự năm 2015 đã tổng hợp được nhiều cách thức
phát hiện làm giảm số lượng DRP trong kê đơn [70], trong đó có thể kể đến các cách
thức cụ thể:
Đánh giá sử dụng thuốc thông qua xem xét đơn thuốc, tư vấn bệnh nhân bởi dược
sỹ lâm sàng, quá trình đánh giá này có thể xảy ra ở các giai đoạn khác nhau gồm nhập
viện, chuyển khoa, xuất viện, điều trị nội trú hay điều trị ngoại trú [98] [102]. Tuy nhiên
hiệu quả can thiệp trong phương pháp này phụ thuộc nhiều vào mối liên kết, 12 giao
tiếp của dược sĩ và bác sĩ kê đơn cũng như yêu cầu dược sĩ phải tiếp cận được đầy đủ
thông tin lâm sàng của bệnh nhân [101].
Sử dụng hệ thống hỗ trợ ra quyết định tích hợp với hệ thống kê đơn điện tử trong
bệnh viện, phát hiện ra vấn đề liên quan đến thuốc ngay khi bác sĩ tiến hành kê đơn. Hệ
thống hỗ trợ cần liên kết được với bệnh án của bệnh nhân, với các thông tin lâm sàng

đầy đủ. Đồng thời, dữ liệu thông tin thuốc trong hệ thống cần được cấp nhận thường
xuyên. Hạn chế của phương pháp này là việc đánh giá chưa mang tính lâm sàng, khó cá
thể hóa bệnh nhân [101].
Trong tuyên bố của Hiệp hội chăm sóc Dược Châu Âu (PCNE) về đánh giá thuốc
(medication review) 2013, có xác định rõ ba loại đánh giá thuốc cơ bản. Hình thức, cấp
độ đánh giá thuốc nào là khả thi, tùy thuộc vào hệ thống nhà thuốc tại quốc gia đó, cụ
thể như sau [62]:
- PCNE cấp độ 1: Đánh giá thuốc cơ bản (Simple Medication review). Đây là cấp
độ đánh giá thuốc đầu tiên, dựa trên cơ sở tiền sử dùng thuốc có sẵn. Kết quả cho chúng
ta phát hiện các vấn đề về: tương tác thuốc, một số tác dụng không mong muốn, liều
lượng bất thường và một số vấn đề về tuân thủ.
- PCNE cấp độ 2A: Đánh giá thuốc trung gian (Intermediate Medication review).
Cấp độ này có thể thực hiện đánh giá thuốc trung gian khi có thể tiếp cận được người
bệnh để biết thông tin. Đánh giá dựa trên hai căn cứ là tiền sử dùng thuốc và thông tin
người bệnh. Kết quả là vấn đề như: tương tác thuốc, liều lượng bất thường, vấn đề tuân
thủ, tương tác thuốc – thức ăn, hiệu quả điều trị, tác dụng không mong muốn và các vấn
đề với thuốc không kê đơn (OTC).
- PCNE cấp độ 2B: Đánh giá thuốc trung gian (Intermediate Medication review).
Cấp độ này có thể thực hiện căn cứ trên tiền sử dùng thuốc và thông tin y tế. Việc đánh
giá đòi hỏi sự hợp tác giữa bác sĩ và dược sĩ để xem xét các loại thuốc của người bệnh
với các thông tin người bệnh đầy đủ. Thông qua việc đánh giá sẽ xác định được một số
vấn đề: tương tác thuốc, tác dụng phụ của thuốc, liều bất thường, vấn đề tuân thủ, lựa
chọn thuốc (có chỉ định nhưng khơng có thuốc hoặc có thuốc nhưng khơng có chỉ định).

13


- PCNE cấp độ 3: Đánh giá thuốc nâng cao (Advance Medication review). Căn cứ
để đánh giá thuốc nâng cao đó là tiền sử dùng thuốc, thơng tin người bệnh và thông tin
y tế. Đây là cấp độ đánh giá chuyên sâu nhất, đòi hỏi sự hợp tác trực tiếp giữa dược sĩ

và/hoặc bác sĩ và người bệnh để xem xét các loại thuốc và tình trạng của người bệnh.
Các vấn đề phát hiện được bao gồm: tương tác thuốc – thuốc, liều, tuân thủ, tương tác
thuốc – thức ăn, vấn đề hiệu quả điều trị, tác dụng không mong muốn, các vấn đề với
thuốc không kê đơn, lựa chọn thuốc.
* Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện của DRP
Một DRP xảy ra ln có nguy cơ dẫn tới tổn hại về sức khỏe và kinh tế nên việc
xây dựng các biện pháp phòng tránh và giảm thiểu tác hại của DRP là rất quan trọng và
cần thiết.
Trong một nghiên cứu tổng quan, Kaufmann và cộng sự đã chỉ ra các yếu tố nguy
cơ xuất hiện DRP dựa trên tổng hợp tài liệu nghiên cứu từ các y văn đồng thời kết hợp
thảo luận, lấy ý kiến đánh giá của hội đồng chuyên gia trong lĩnh vực y tế. Nhóm yếu tố
nguy cơ bao gồm yếu tố thuộc về người bệnh hoặc các yếu tố về thuốc. Nhóm tác giả
đã đưa ra 26 yếu tố gồm 10 yếu tố quan trọng và 16 yếu tố tương đối quan trọng làm
xuất hiện DRP có liên quan đến thuốc và liên quan đến bệnh nhân, trong đó nhóm các
yếu tố nguy cơ liên quan đến thuốc được trình bày trong bảng 1.1 [71].
Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ xảy ra DRP thuộc về thuốc
Nhóm yếu tố thuộc về thuốc
Yếu tố nguy cơ quan - Sử dụng nhiều thuốc (>5 thuốc)
trọng
- Sử dụng thuốc chống động kinh
- Sử dụng thuốc chống đông.
- Sử dụng kết hợp thuốc chống viêm không steroid và thuốc
chống đông đường uống.
- Sử dụng insulin.
- Sử dụng thuốc có khoảng điều trị hẹp
Yếu tố nguy cơ tương - Thuốc khó sử dụng.
đối quan trọng
- Thuốc người bệnh tự dùng mà không được kê đơn.
- Sử dụng thuốc chống viêm không steroid.
- Sử dụng thuốc lợi tiểu.

- Sử dụng thuốc chống trầm cảm 3 vòng.
- Sử dụng thuốc kháng cholinergic.
- Sử dụng nhóm thuốc benzodiazepin.
- Sử dụng corticoid.
- Sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường dùng đường uống.
14


1.2.2 Tình hình các nghiên cứu về các vấn đề liên quan đến thuốc
1.2.2.1 Các nghiên cứu về các vấn đề liên quan đến thuốc nói chung
Việc tối ưu hóa điều trị có sử dụng thuốc và ngăn ngừa các vấn đề liên quan đến
thuốc từ lâu đã được coi những yếu tố quan trọng trong chăm sóc sức khỏe tại nhiều
quốc gia trên thế giới.
Một tổng quan hệ thống được thực hiện tại Ethiopia năm 2020. Kết quả cho thấy
tỷ lệ DRP trung bình là 70,8% (IQR = 61,0-80,2) với tỷ lệ từ 16,0% đến 88,7%. Tỷ lệ
DRP trung bình ở đối tượng bệnh nhân cụ thể là 71,2% (IQR = 60,7-71,2) và trên đối
tượng bệnh nhân chung là 69,3% (IQR = 60,7-82,0). DRP liên quan đến chỉ định và hiệu
quả điều trị thường được báo cáo ở cả đối tượng bệnh nhân cụ thể và bệnh nhân chung,
trong khi DRP không tuân thủ phổ biến hơn ở những bệnh nhân cụ thể so với bệnh nhân
chung. Tuổi cao, bệnh đồng mắc, và dùng đồng thời nhiều thuốc là những yếu tố nguy
cơ xuất hiện DRP [72].
Tại Việt Nam, rất nhiều nghiên cứu nhằm mô tả thực trạng sử dụng thuốc, đánh
giá chỉ số kê đơn hay tương tác thuốc đã được thực hiện tại các cơ sở y tế. Tuy nhiên,
số lượng các nghiên cứu về thực trạng DRP vẫn còn tương đối hạn chế, chủ yếu được
tiến hành trên một số bệnh viện riêng lẻ. Trong những năm gần đây, một số nghiên cứu
về DRP đã được tiến hành trên cả đối tượng bệnh nhân nội trú và ngoại trú chứng tỏ vấn
đề này ngày càng được quan tâm bởi các dược sĩ lâm sàng.
Năm 2020, tác giả Trần Văn Hải tiến hành phân tích các vấn đề liên quan đến sử
dụng thuốc tại khoa Nội tiêu hóa – Máu Bệnh viện Quân y 105. Tỷ lệ đơn có DRP chiếm
50,87%/tổng số đơn, DRP trung bình 1,16 DRP/đơn, DRP liên quan tới cách dùng thuốc

chiếm tỷ lệ cao nhất (51,98%), tiếp đến DRP liều dùng (28,25%), DRP tương tác, lựa
chọn thuốc và thiếu điều trị lần lượt là (9,64%), (5,54%) và (4,71%) [17].
Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Thùy Linh thực hiện năm 2021, tiến hành phân
tích một số vấn đề liên quan đến kê đơn các thuốc tim mạch trên bệnh nhân điều trị nội
trú tại khoa nội tim – Bệnh viện Hữu Nghị với kết quả: với tất cả nhóm thuốc trung bình
1,6 DRP/đơn thuốc, tỷ lệ DRP thuốc có chống chỉ định (C1.2), DRP liều quá cao (C3.2),
DRP thời điểm dùng không phù hợp (C3.5) chiếm lần lượ 8,5%, 11,2%, 78,8%. Với
nhóm thuốc tim mạch, trung bình 0,93 DRP/đơn thuốc; tỉ lệ DRP thuốc có chống chỉ
định (C1.2); DRP trùng thuốc (C1.4), DRP liều quá cao (C3.2), DRP thời điểm dùng
không phù hợp (C3.5) lần lượt 5.3%, 1,3%, 16,5%, 76,9% [14].

15


1.2.2.2. Các nghiên cứu về các vấn đề liên quan đến thuốc chống đông
Thuốc chống đông máu được sử dụng phổ biến trên lâm sàng do vậy rất được quan
tâm về việc sử dụng thuốc phù hợp và hiệu quả. Trên thế giới đã có những nghiên cứu
đánh giá thực trạng DRP trong q trình sử dụng thuốc chống đơng.
Bảng 1.2 Một số nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông trên thế giới
TT Tác giả
1

Đối tượng

Kết quả

M. Viprey Nghiên cứu cắt + 1188 trường hợp nhập viện với một chỉ định
và cộng sự ngang đa trung DOAC được đánh giá phát hiện 100 DRP chiếm
[107].

tâm tại 6 bệnh 8,4%. Tỷ DRP cao nhất ở những bệnh nhân
viện tại Lyon dùng rivaroxaban với chỉ định rung nhĩ (14,6%;
(Pháp) trên đối 95% CI, 10,7–18,5). Liều thuốc quá thấp là
tượng bệnh nhân DRP thường gặp nhất (n = 56; 4,7%), tiếp theo
được chỉ định là liều thuốc quá cao (n = 37; 3,1%), chống chỉ
DOACs
định (n = 5; 0,4%). và vấn đề dược động học
cần điều chỉnh liều (n = 2; 0,2%). Phân tích hồi
quy đa biến, cho thấy AF có thể là yếu tố
nguyên cơ xuất hiện DRP khi kê đơn DOAC.

2

Zhu
Zhang
cộng
[113].

Xian Nghiên cứu hồi + Tổng số 770 trường hợp bệnh nhân nội trú
và cứu tại một bệnh
sự viện trên bệnh
nhân trên 18 tuổi
nhập viện được
chỉ định DOACs
lần đầu từ tháng
2 – 8 năm 2018.
Tính phù hợp

được kê DOACs lần đầu được đánh giá trong
đó: 267 bệnh nhân (34,6%) có ít nhất 1 tiêu chí

kê đơn không phù hợp. Tỷ lệ liều không phù
hợp đã được ghi nhận đối với dabigatran
(21,6%) và apixaban (21,2%), tiếp theo là
edoxaban (14,3%) và rivaroxaban (14%).
Nguyên nhân của việc dùng thuốc không hợp lý
là do khơng điều chỉnh liều dựa trên số tiêu chí

của việc kê được
được đánh giá
dựa trên 8 tiêu
chí của bộ cơng
cụ MAI

giảm liều (44,8%), không điều chỉnh theo suy
thận (35,8%), sai tần suất (17,9%) và có chống
chỉ định (1,5%).
+ Trong phân tích đa biến, các yếu tố: chức
năng thận giảm (CrCl <50 mL/phút) với OR =
2,35; P < 0,001), chẩn đoán rung nhĩ (OR =
1,87; P = 0,004) và do bác sĩ phẫu thuật kê đơn'
(OR = 1,9; P = 0,013) có liên quan độc lập với
việc kê đơn khơng phù hợp.

16


TT Tác giả
3
Ju-Chieh
Wung

cộng
[110].

Đối tượng
Kết quả
Nghiên cứu hồi + Trong nhóm DOAC, 155 DRP đã được xác
và cứu này được định, với trung bình 2,0 DRP/BN. Hai loại DRP
sự thực hiện tại một hàng đầu là P2.1(ADE xảy ra/có thể xảy ra)
bệnh viện tại Đài (68,4%, 106/155) và P1.3 (các triệu chứng hoặc
Loan trên bệnh chỉ định không được điều trị) (14,8%,
nhân dùng OAC, 23/155). Đặc biệt, 158 nguyên nhân của DRP
từ tháng 3 năm được xác định. Bao gồm mã C1.6 (không điều
2019 đến tháng 8 trị hoặc điều trị không đủ) (17,1%), mã C7.10
năm 2020.
(bệnh nhân không hiểu đúng hướng dẫn xử trí
ADE) (17,1%), mã C7.9 (bệnh nhân khơng sử
dụng được thuốc/dạng thuốc theo chỉ định)
(13,3%), mã C7.1 (bệnh nhân khơng tn thủ
điều trị) (10,1%). Chỉ có 2,5% là do liều lượng
khơng phù hợp.
+ Trong nhóm warfarin xác định 62 DRP với
trung bình 1,8 DRP/BN. Hai loại DRP chiếm
ưu thế là P2.1 (ADE xảy ra/có thể xảy ra)
(51,6%) và P1.2 (hiệu quả điều trị bằng thuốc
không tối ưu (38,7%). 73 nguyên nhân đã được
xác định. Chủ yếu thuộc mã C7.5 (bệnh nhân
dùng thực phẩm/thực phẩm chức năng có tương
tác) (41,1%), mã C7.1 (bệnh nhân không tuân
thủ điều trị) (12,3%), mã C1.4 (kết hợp thuốc
không phù hợp) (9,6%), mã C7.11 (bệnh nhân

có lối sống khơng phù hợp) (9,6%).

4

Slikkervee

Nghiên cứu cắt + 34% bệnh nhân kê đơn LMWH mắc lỗi kê

và cộng sự ngang được thực
[100].
hiện từ tháng 4 –
8 năm 2014 được
thực hiện trên
500 bệnh nhân
trên 18 tuổi với
chỉ định LMWH
khi nhập viện
điều trị.

đơn. Lỗi được ghi nhận thường xuyên nhất là
lượng không được điều chỉnh theo trọng lượng
cơ thể và/hoặc chức năng thận (85%). Kê đơn
LMWH dự kiến phòng tại khoa nội có liên quan
đến nguy cơ sai sót trong bảng kê đơn cao hơn
so với các khoa ngoại.

17