Tiểu Luận - Các Phương Pháp Phát Hiện Và Phát Triển Thuốc - Đề Tài - Tìm Hiểu Cách Chuyển Đổi Liều Độc, Liều Dùng Từ Động Vật Sang Người.pptx

ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TP.HCM
KHOA HĨA HỌC

TÌM HIỂU CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU ĐỘC, LIỀU DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG NGƯỜI


MỤC LỤC
01

Khái quát về các thuật ngữ
• Liều dùng
• HED
• Liều chết (LD)
• NOAEL
• Liều gây chết 50% (LD50)

02 Cách chuyển đổi theo lý thuyết
• Cơng thức quy đổi liều từ động vật sang
người
• Mối liên hệ giữa AED và HED

03

Quy đổi thực tế từ động vật sang người
• Ứng dụng cách chuyển đổi liều dùng, liều độc từ
lý thuyết vào các nghiên cứu thực tiễn


1. KHÁI QUÁT VỀ CÁC THUẬT NGỮ:
LIỀU DÙNG, LIỀU CHẾT (LD)
 Lethal dose (LD): là dấu hiệu cho thấy độc tính gây chết người của một chất hoặc

loại phóng xạ nhất định.
 Median lethal dose (LD50): chỉ liều lượng của một chất có độc tính có thể làm
chết 50 % số động vật thí nghiệm, đơn vị tính thường là mg/kg động vật.
 Liều dùng : Trong dược lý lâm sàng, liều dùng để chỉ liều lượng dùng cho một người,
trong khi phơi nhiễm, được đưa vào cơ thể để phịng bệnh, chuẩn đốn hoặc điều trị
o mg/kg, g/kg, ml/kg thể trọng: là khối lượng, hoặc thể tích chất độc trên
một đơn vị khối lượng cơ thể.
o mg/m2, g/m2, ml/m2 bề mặt cơ thể: là khối lượng, hoặc thể tích chất
độc trên một đơn vị diện tích bề mặt cơ thể


KHÁI QUÁT VỀ CÁC THUẬT NGỮ:
MRSD, NOAEL, HED
 HED (Liều lượng tương đương ở người): Lượng hoạt chất khi sử dụng lên cơ
thể người sẽ tạo ra tác dụng tương đương với tác dụng được thử nghiệm trên động
vật với liều lượng nhỏ hơn.
 NOAEL ( No Observable Adverse Effect Level) (Mức độ ảnh hưởng độc tính
khơng quan sát được): Liều lượng cao nhất của độc chất mà tại nồng độ đó
khơng quan sát thấy đáp ứng có hại nào ở cơ thể sinh vật thực nghiệm.
 MRSD (liều khởi đầu tối đa được khuyến cáo): là chỉ số điển hình về độ an tồn
thu được từ các thí nghiệm thích hợp trên động vật để xác định liều khởi đầu an toàn.


Phương pháp xác định MRSD

Biểu diễn sơ đồ của năm bước để ước
tính liều khởi đầu trong các nghiên cứu
trên người

Đồ thị xác định Ld50 đường cong đáp

ứng ở trục tung biểu diễn % gây chết
và trục hoành biểu diễn liều lượng
thuốc


2. CÁCH CHUYỂN ĐỔI LIỀU
DÙNG TỪ ĐỘNG VẬT SANG
NGƯỜI THEO LÝ THUYẾT


Bảng 1
Tóm tắt các giá trị Km sử dụng để đánh giá HED


Tính tốn liều tương đương dựa trên cơ sở diện tích bề
mặt cơ thể
 Phương pháp liều lượng áp dụng theo một số số mũ để tính chức
năng trao đổi chất trong quá trình chuyển đổi liều giữa động vật và
người. Do đó, HED được xác định theo phương trình:
 HED

() = (1)

o Thơng thường chuẩn hóa b sẽ là 0,67


 

Ví dụ 1:

HED cho một phân tử thuốc mới với giá trị NOAEL đã biết 27 ở một con chuột
nặng 185 (g) có thể được xác định là:
 

Giải:
HED (mg / kg ) = 27 × (0,185 / 60) 0.33 = 4
Vì vậy, đối với một người 60 kg,
Liều lượng = HED × trọng lượng người
= 4 × 60kg= 240 mg (mỗi người)

Tiếp theo đó chia cho hệ số an tồn (10)
Liều ban đầu trong các nghiên cứu trên người = 240 : 10= 24 mg (mỗi
người).


 Hệ số hiệu chỉnh (Km) được ước tính bằng cách chia khối lượng cơ thể
trung bình (kg) của lồi cho diện tích bề mặt cơ thể (m2).
 

=

 o

Các giá trị tỷ số được cung cấp trong Bảng 1 có thể dễ dàng thu được
bằng cách chia hệ số của con người cho hệ số của động vật hoặc ngược
lại.

 Có thể thực hiện chuyển đổi liều bằng cách sử dụng hệ số hiệu chỉnh K m,
hệ số chuyển đổi liều mg/kg thành liều mg/m2
mg/m2 = Km x mg/kg (2)

Ví dụ 2:
Trọng lượng cơ thể người trung bình là 60 kg, và diện tích bề
mặt cơ thể là 1,62 m2
Þ Do đó, hệ số Km đối với con người được tính bằng:
Giải

60
2
Km 
37(kg / m )
1.62


Ví dụ 3:
Người ta có thể chuyển đổi liều (50 mg/kg) ở thỏ, giả sử là tương
đương dựa trên mg/m2
Giải
 
mg/m2= Km x mg/kg = 12 50 mg/kg = 600 mg/m2 (Km của thỏ tra ở bảng )


 Giá trị hệ số Km của các loài động vật khác nhau tra ở (Bảng 1) được sử dụng để
ước tính HED như sau:
 

HED () = Liều dùng lên động vật ( ) × ( ) (3)
 o

Hệ số đối với mỗi lồi là khơng đổi  Tỷ lệ Km được sử dụng để đơn giản
hóa việc tính tốn.


Ví dụ 4
Giá trị Km ở chuột thay đổi từ 5,2 (100g/chuột), 6 (150g/chuột) và 7 (250
g/chuột).
Do đó, cách tính HED đối với một loại thuốc NOAEL ở chuột là:
 

Giải
Chuột có trọng lượng trung bình là 250 g như sau:
HED = 50 × 7/37 = 9.5
Chuột có trọng lượng trung bình 100 (g) (Bảng 1)
HED = 50 × 5.2/37 = 7.03


BẢNG 2
TĨM TẮT CÁC GIÁ TRỊ Km CÁC LỒI ĐỂ ĐÁNH GIÁ AED

Note. Data obtained from FDA draft guidelines (US FDA, 2005). AED = animal
equivalent dose; HED = human equivalent dose.


AED (liều lượng tương đương động vật)
 Tương tự như ước tính HED, liều lượng tương đương trên động vật (AED)
cũng có thể được tính tốn trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể.
Do đó(AED) được tính bằng cách sửa đổi nhỏ công thức 3:
 

AED () = Liều dùng của người () × ( ) (4)


 

Ví dụ 5:

Liều tối đa của một loại thuốc ở người là 3,25 . Sau đó,
có thể dễ dàng ước tính AED ở chuột bằng cách:
Giải


Mối liên hệ của HED và AED


3. Quy đổi thực tế từ động vật
sang người
Trong một nghiên cứu “ An toàn của Saffron ở người”
người ta thấy rằng việc uống chiết xuất etanolic của saffron
với liều lượng lên đến 5 g/kg B.W (trọng lượng cơ thể)
không tạo ra bất kỳ độc hại cấp tính có thể chứng minh
được hoặc tử vong ở chuột, (LD50) của chiết xuất etanolic
là 3,5 g/kg B.W ở chuột.
 HED() = Liều dùng trên động vật () Tỉ lệ K
m
= 3,5 g/kg 0.16 = 560
 LD50 cho một người khỏe mạnh khoảng 60 kg tiêu
thụ trong một ngày : 280 () 60kg = 33600 mg/ ngày
Tương đương 33.6 g/ngày

Các bài báo khoa học sử dụng
làm tư liệu tham khảo
• Lymperopoulou CD and Lamari FN: “Saffron Safety in
Humans: Lessons from the Animal and Clinical
Studies”
• Journal of Basic and Clinical Pharmacy: “A simple practice
guide for dose conversion between animals and
human”
• Anroop Nair1 | Mohamed Aly Morsy1,2 | Shery Jacob: “Dose
translation between laboratory animals and human in
preclinical and clinical phases of drug development”
• Otis L. Blanchard* and James M. Smoliga: “Translating dosages
from animal models to human clinical trials—revisiting body
surface area scaling”
• Jang-Woo Shin, In-Chan Seol, Chang-Gue Son: “Interpretation of
Animal Dose and Human Equivalent Dose for Drug
Development”
• Shannon Reagan-Shaw, Minakshi Nihal, and Nihal Ahmad :“Dose
translation from animal to human studies revisited”