so sánh hiệu lực điều trị sốt rét do plasmodium falciparum chưa biến chứng của artesunate và thuốc phối hợp dihydroartemisinine + piperaquine ở một vùng kháng thuốc

1


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN




TRẦN TUẤN BẠCH VÂN



SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM
FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC
PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT
VÙNG KHÁNG THUỐC




LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA

Buôn Ma Thuột - 2009

2


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN


TRẦN TUẤN BẠCH VÂN


SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM
FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC
PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT
VÙNG KHÁNG THUỐC


Chuyên ngành: Ký sinh trùng-Côn trùng
Mã số: 607265

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA


NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS. Triệu Nguyên Trung





Buôn Ma Thuột - 2009

3

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam ñoan ñây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu
và kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực, ñược các ñồng tác giả
cho phép sử dụng và chưa từng ñược công bố trong bất kỳ một công trình nào
khác.

Họ tên tác giả
(Chữ ký)

Trần Tuấn Bạch Vân


















4

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả tấm lòng trân trọng nhất, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:
- Ban giám hiệu trường Đại học Tây Nguyên, Ban giám ñốc Viện Sốt rét-Ký
sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn, Phòng sau Đại học Trường Đại học Tây
Nguyên, ñã tạo ñiều kiện giúp ñỡ cho tôi trong suốt quá trình học tập và
hoàn thành luận văn.
- TS Triệu Nguyên Trung, Viện trưởng Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn
trùng Quy Nhơn là người thầy thuốc nhân dân luôn tâm huyết, quan tâm ñến

học viên và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn.
- PGS TS Nguyễn Xuân Thao, PGS TS Trần Xuân Mai, TS Phan Văn Trọng
ñã ñóng góp những ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận văn.
- Tập thể các Bác sỹ, cán bộ công nhân viên Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn
trùng Quy Nhơn cùng toàn thể bạn bè ñồng nghiệp và gia ñình ñã ñộng viện,
tạo ñiều kiện giúp ñỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận
văn.

Tác giả





Tr
ần Tuấn Bạch Vân


5







MỤC LỤC

Trang

Trang bìa
Trang ph
ủ

b
ìa


Lời cam ñoan i
L
ời

c
ảm

ơ
n

ii

Mục lục iii
Danh mục chữ viết tắt và các ký hiệu
Danh m
ục bảng, biểu ñồ v
à hình


Đặt vấn ñề 1
Chương 1: Tổng quan tài liệu
4

1.1.

Tình hình kháng thu
ốc SR v
à hi
ệu lực thuốc ñiều trị tr
ên th
ế giới


1.2. Tình hình kháng thuốc SR và hiệu lực thuốc ñiều trị ở Việt Nam
1.3. Nguyên nhân SR kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm soát KSTSR kháng
thuốc

1.4.

Cơ s
ở ñặt vấn ñề nghi
ên c
ứu trong luận văn Cao học


Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
2
3

2.1. Địa ñiểm và thời gian nghiên cứu
2.2.

Đ

ối t
ư
ợng nghi
ên c
ứu


2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.4. Kỹ thuật nghiên cứu
2.5.

Đánh giá ñ
ộ an to
àn và tác d
ụng không mong muốn của thuốc


2.6.

Phân tích và xử lý số liệu
2.7. Vấn ñề ñạo ñức trong nghiên cứu
Chương 3: Kết quả nghiên cứu
35
3.1. Hiệu lực Artesunate ñơn trị liệu sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng
3.2.

Hi
ệu lực của thuốc phối hợp DP sốt rét do
P.

falciparum

chưa bi
ến chứng


3.3.

3.4
So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparum của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối
hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine.
Độ an toàn và tác dụng phụ của Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine.

Chương 4: Bàn luận
49
4.1.

Đáp
ứng thuốc của KRTSR ở các v
ùng kháng thu
ốc


4.2.

Hi
ệu quả ñiều trị của các phác ñồ thuốc sốt rét tại v
ùng
kháng thu

ốc


4.3.

Đ
ộ an to
àn và tác d
ụng không mong muốn của các thuốc ñiều trị sốt rét



Kết luận
65


1.1. Hi
ệu lực Artesunate ñ
ơn tr
ị liệu sốt rét do
P.falciparum

chưa bi
ến chứng



1.2. Hi
ệu lực của thuốc phối hợp D +P ñiều trị sốt rét do
P.falciparu

m

chưa bi
ến chứng


1.3. Độ an toàn và tác dụng phụ của thuốc ñiều trị sốt rét

Kiến nghị
67

Tài li
ệu tham khảo:
tiếng Việt và tiếng Anh
Phụ lục




6

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT & CÁC KÝ HIỆU

ACPR :
Adequate Clinical, Parasitological Response_ Đáp ứng lâm sàng và
ký sinh trùng ñầy ñủ
ACTs : Artemisinine-based combination therapy
AEs : Adverse events_Tác dụng phụ
CRFs : Case Record Forms_ Các mẫu ghi nhận dữ liệu nghiên cứu
CTM : Công thức máu toàn phần.

CTPCSRQG : Chương trình Phòng chống sốt rét Quốc gia
CV8 : China Việt Nam-8
DP : Dihydroartemisinine + Piperaquine
ETF : Early Treatment Failure_ Thất bại ñiều trị sớm
FCT : Fever Clearance Time_Thời gian cắt sốt
IC
50
, IC
90
, IC
99
: Inhibitory concentration_Nồng ñộ ức chế
KST : Ký sinh trùng
KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét
LCF : Late Clinical Failure_Thất bại lâm sàng muộn
LPF : Late Parasitological Failure_Thất bại ký sinh trùng muộn
MIC : Minimum Inhibitor Concentration_Nồng ñộ ức chế tối thiểu
PCT : Parasite Clearance Time_Thời gian cắt / sạch ký sinh trùng
PC : Parasitological cure_Sạch ký sinh trùng sốt rét
PCR : Polymerase Chain Reaction_Phản ứng chuỗi trùng hợp
P.falciparum : Plasmodium falciparum
RR : Recrudescence rate_ Tỷ lệ tái phát sớm
SAEs : Serious adverse events_ Tác dụng phụ nghiêm trọng
SRLH : Sốt rét lưu hành
TF : Treatment failure_ Thất bại ñiều trị (chung)
TSR : Thuốc sốt rét
WHO : The World Health Organisation_Tổ chức Y tế thế giới


7

DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ

Trang

Hình 2.1.

Đ
ịa ñiểm nghi
ên c
ứu

25

Bảng 2.1. Liều lượng thuốc Dihydroartemisinine trong nghiên cứu

26
Bảng 2.2. Bảng phân loại ñánh giá hiệu lực của WHO (2005, 2007)

30
Bảng 3.1. Đặc ñiểm bệnh nhân ñiều trị Artesunate trước nghiên cứu

35
Bảng 3.2 Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày

36
Biểu ñồ 3.1

Đáp ứng của P.falciparum với Artesunate 7 ngày

36
Bảng 3.3 Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ

37
Biểu ñồ 3.2

Thời gian cắt ký sinh trùng của Artesunate sau mỗi 12 giờ 38
Bảng 3.4 Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ 38
Biểu ñồ 3.3

Thời gian cắt sốt (FCT) của Artesunate sau mỗi 12 giờ

39
B
ảng 3.5.

Đ
ặc ñiểm bệnh nhân
ñi
ều trị DP
trư
ớc n
ghiên c
ứu

40

Bảng 3.6 Đáp ứng của P.falciparum với DP 41
Biểu ñồ 3.4

Đáp ứng của P.falciparum với DP 41
B
ảng 3.7.

Th
ời gian cắt ký sinh tr
ùng (PCT) c
ủa D + P sau mỗi 12 giờ

42

Biểu ñồ 3.5

Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 42
B
ảng 3.8.

Th
ời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ

43

Biểu ñồ 3.6

Thời gian cắt sốt (FCT) của D + P sau mỗi 12 giờ 43
Bảng 3.9. So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do P.falciparrum của
Artesunate ñơn trị liệu và thuốc phối hợp DP
44
Biểu ñồ 3.7

So sánh tỷ lệ khỏi, thất bại ñiều trị sớm, thất bại ñiều trị muộn
c
ủa Artesunate ñ
ơn tr
ị liệu v
à thu
ốc phối hợp D
P

45
Biểu ñồ 3.8

So sánh thời gian cắt và thời gian sạch ký sinh trùng của
Artesunate ñơn tr
ị liệu v
à thu
ốc phối hợp D
P

45
Bảng 3.10. Thông số huyết học và sinh hóa máu trước và sau khi ñiều trị
Dihydroartemisinine +
P
iperaquine

46
Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn của Artesunate và thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine trong quá trình ñiều trị
47
Biểu ñồ 3.9

So sánh ñộ không an toàn và tác dụng không mong muốn của
Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine
+Piperaquine trong quá trình ñiều trị
48








8

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh sốt rét cho ñến nay vẫn là một vấn ñề y tế công cộng và là mối
hiểm họa ñe dọa tính mạng cộng ñồng tại nhiều vùng nhiệt ñới và cận nhiệt
ñới, ñặc biệt là các nước châu Phi [17], [20], [32]. Ước tính hàng năm có
khoảng 350-500 triệu ca mắc mới và hơn một triệu ca tử vong do sốt rét trên
phạm vi toàn cầu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai.
Thành quả của chương trình phòng chống sốt rét (PCSR) ñạt ñược
không thể không kể ñến hiệu quả thuốc sốt rét, giám sát thường quy và chặt
chẽ tình hình kháng thuốc ñể trên cơ sở ñó ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét
có hiệu quả và quản lý ca bệnh kịp thời là một trong những ñiểm chính yếu
làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong [11], [1], [2], ñồng thời giúp Bộ Y
tế ñiều chỉnh chính sách thuốc quốc gia phù hợp với từng giai ñoạn và cung
cấp các thuốc kháng sốt rét có hiệu lực cao. Từ ñó, nhu cầu chiến lược ñòi hỏi
chương trình PCSR mỗi quốc gia phải có quy trình thường quy ñánh giá sự

ñáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với các thuốc sốt rét hiện dùng và nghiên
cứu thử nghiệm thuốc sốt rét mới, cung cấp những thông tin cần thiết về hiệu
lực thuốc cũng như dự báo kháng thuốc ñể chỉ ñạo biện pháp phòng chống sốt
rét có hiệu quả.
Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P. falciparum kháng thuốc lan tràn
nghiêm trọng trên thế giới và khu vực Đông Nam Á là một khó khăn lớn cho
việc lựa chọn các thuốc ñiều trị sốt rét [31], [32], [33]. Ở Việt Nam P.
falciparum kháng cao với Chloroquine, Fansidar, Mefloquine và giảm ñáp
ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét hiện dùng [2], [3], [10]; trong ñó tỷ lệ
thất bại lâm sàng và ký sinh trùng sốt rét cao hơn 70-90%. Chưa có thuốc sốt
rét hiệu lực cao nào ñồng thời diệt thể vô tính (asexual) và diệt giao bào
(gametocyte), việc tìm ra một loại thuốc sốt rét có hiệu quả ñiều trị tốt và


9

khắc phục tình trạng ña kháng thuốc của P. falciparum là hết sức cần thiết và
cấp bách. Từ năm 1990, thuốc chống sốt rét Artemisinine và dẫn chất
Artesunate ñược tiến hành thử nhiệm lâm sàng và chính thức ñưa vào sử dụng
rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ở nước ta ñã có vai
trò quan trọng trong việc hạ thấp tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong do sốt rét. Mặc dù
với liệu trình 5 ngày hoặc 7 ngày, tỷ lệ khỏi bệnh do sốt rét P. falciparum ñến
80-90%, nhưng nhược ñiểm lớn nhất của Artemisinine/Artesunate ñơn trị liệu
là tỷ lệ tái phát sớm quá cao (35-50%) [13], [14], hoặc 7-50% [35], [36]; ñể
khắc phục nhược ñiểm này nhiều phác ñồ phối hợp có gốc Artemisinine
(ACTs) ñã ñược nghiên cứu và sử dụng ở nước ta như CV8
(Dihydroartemisinine + Piperaquine + Primaquine + Trimethoprim),
Artekin/Arterakin (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và Artequick
(Artemisinine + Piperaquine).
Vấn ñề ñánh giá ñáp ứng của P. falciparum với một số thuốc sốt rét hiện

dùng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu cấp thiết và thường quy,
nhất là theo dõi ñáp ứng chủng P. falciparum với thuốc sốt rét tại một số ñiểm
thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có kháng cao với Chloroquine. Hiện nay ở
khu vực miền Trung-Tây Nguyên mới bắt ñầu thực hiện ñiểm nghiên cứu
theo dõi liên tục (sentinel site) về P. falciparum kháng Chloroquine sau thời
gian dài hạn chế sử dụng và hiệu lực các phác ñồ ñiều trị sốt rét. Do ñó một
nghiên cứu tiếp theo nhằm ñánh giá hiệu quả và tính dung nạp thuốc
Artesunate ñơn trị liệu và phối hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine
(Artekin/Arterakin) trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng
là hết sức quan trọng, nhận ñịnh thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng
P. falciparum và ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm
cơ sở cho việc xây dựng tầm nhìn chiến lược về chính sách thuốc sốt rét ở
nước ta.


10

Trên cơ sở ñó, Đề tài “So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét do Plasmodium
falciparum chưa biến chứng của Artesunate và thuốc phối hợp
Dihydroartemisinine + Piperaquine ở một vùng kháng thuốc” nhằm ñạt
ñược các mục tiêu:
1. So sánh hiệu lực của Artesunate và thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +
Piperaquine ñiều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng.
2. Độ an toàn và tác dụng không mong muốn của Artesunate ñơn trị liệu và
viên phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ñiều trị bệnh nhân sốt
rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng.


11

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Sốt rét hiện nay vẫn còn là một bệnh phổ biến và có mức lưu hành
nặng, tỷ lệ mắc và tử vong cao ở nhiều quốc gia trên thế giới và trong khu vực
Tiểu vùng sông Mê Kông. Hàng năm sốt rét ñã gây mắc và tử vong ñến hàng
triệu người, trong ñó ñặc biệt là châu Phi và khu vực Đông Nam Á; bệnh sốt
rét cũng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong, ảnh hưởng ñến
sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng ñồng dân các vùng miền núi và cao
nguyên Việt Nam [17], [29].
Mặc dù những năm gần ñây tình hình sốt rét có xu hướng giảm thấp,
nhưng khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải ñối mặt với thách thức và
khó khăn do ñặc ñiểm sốt rét phức tạp: vector truyền bệnh chính (muỗi An.
minimus, An. dirus) còn tồn tại, P. falciparum chiếm trên 80% so với cơ cấu
chủng loại ký sinh trùng sốt rét, di biến ñộng dân cư lớn (di cư tự do, ñi rừng,
ngủ rẫy, giao lưu biên giới) nên khó có biện pháp phòng chống sốt rét có hiệu
quả; trong ñó phải kể ñến tình trạng ña kháng thuốc sốt rét ñang lan rộng tại
các vùng trọng ñiểm sốt rét, dẫn ñến bệnh sốt rét diễn tiến nặng, tái phát
nhiều, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính và tử vong sốt rét cao hơn [6], [7], [10],
[11].
1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc ñiều trị chống
kháng trên thế giới
1.1.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét
Lịch sử kháng thuốc sốt rét ñã cho chúng ta thấy bức tranh toàn cảnh về
tình hình và quy mô P. falciparum kháng thuốc trên thế giới, các thông tin cập
nhật về nghiên cứu ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét toàn cầu của Tổ chức y tế


12

thế giới (WHO) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu
trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm
Plasmodium falciparum phát triển kháng với tất cả các loại thuốc sốt rét [31],
[32]. Một số thuốc sốt rét tổng hợp vừa mới ra ñời ñã xuất hiện kháng ngay
sau ñó chưa ñầy một năm (Fansidar-sulfadoxine/pyrimethamine ra ñời năm
1967 và cũng trong năm ñó xuất hiện kháng; Atovaquone ra ñời và xuất hiện
kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới
thiệu chỉ 5-7 năm (Chloroquine ra ñời 1945 và xuất hiện kháng ñầu tiên năm
1957; Mefloquine ra ñời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các
thuốc sốt rét có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra ñời khá lâu (1632)
nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi ñến năm 1910),
Artemisinine và dẫn suất ra ñời vào những năm 1990, liệu có cùng số phận
với Quinine và các thuốc sốt rét khác [13], [14], [16], [24].
Năm 1945, Chloroquin chính thức ñược ñưa vào sử dụng ñiều trị sốt rét
trên thế giới thì năm 1957, ñược thông báo kháng tại Venezuela (Moore và cs,
1961), sau ñó tại Thái Lan lần ñầu tiên phát hiện ca sốt rét P. falciparum
kháng Chloroquin tại biên giới Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs,
1961); tiếp theo ñó, P. falciparum kháng Chloroquin cũng ñược phát hiện
(1959) ở biên giới Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trường hợp
ñầu tiên phát hiện (1961) bệnh nhân sốt rét P.falciparum ở Việt Nam kháng
với Chloroquine tại Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); từ ñó P.
falciparum tiếp tục kháng Chloroquin ở mức ñộ cao và trên diện rộng ở hầu
hết các quốc gia có sốt rét lưu hành trên thế giới; do ñó thuốc này nhanh
chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc
gia trong ñiều trị sốt rét do P. falciparum [32]. Trong vòng 20 năm, P.
falciparum kháng Chloroquin ñã lan ra nhiều vùng trên lãnh thổ Thái Lan và
các nước láng giềng Cambodia, Lào, Việt Nam; tới năm 1978 xuất hiện kháng


13

ở Kenya, Tanzania, Madagasca (1980); Angola, Rwanda (1984), Cameroon
(1985), Nigeria (1987) [17], [18, [19], [21].
Những báo cáo về kháng Quinine ñược báo cáo ở miền Tây Thái Lan là
10% với mức ñộ kháng R
I
, sau ñó một số báo cáo kháng thuốc Quinine cũng
ñược báo cáo tại các quốc gia châu Phi, châu Á; ñặc biệt thông báo của WHO
năm 1987 cho biết P. falciparum ñã kháng với Quinine ở nhiều vùng khu vực
Đông Nam Á, Nam Mỹ, châu Phi (WHO, 1994) [30], [33].
Cơ chế phân tử kháng-nhậy của P. falciparum với Chloroquine cũng ñã
ñược ñề cập chi tiết [12], [13], [15] [25]; yếu tố chuyển vận kháng thuốc
Chloroquine của ký sinh trùng sốt rét (CRT:Chloroquine resistance
transporter) là một protein xuyên màng nằm ở không bào tiêu hóa acide của
ký sinh trùng sốt rét; chức năng CRT chưa ñược hiểu thấu ñáo, song biểu hiện
bên ngoài gồm có 10 domain xuyên màng. Ở loài ký sinh trùng sốt rét hoang
dại (nhậy với Chloroquine) thì Chloroquine tích tụ với nồng ñộ cao bên trong
không bào và nó tạo ra tương tác qua lại trong khoang không bào nên có phát
huy tác dụng chống lại và tiêu diệt KSTSR nhanh. Sự ñột biến bên trong CRT
có thể gây giảm nồng ñộ thuốc Chloroquine nên gây ra tình trạng kháng hoặc
không ñáp ứng thuốc này, so sánh giữa CRT với các thành viên khác trong họ
protein xuyên màng có một ý nghĩa lớn ñể xem xét vai trò CRT, ý nghĩa của
sự ñột biến liên quan ñến kiểu hình kháng Chloroquine. Điều này qua một số
công trình cho biết có sự ñột biến tại codon 76 và codon 86 trên vùng mà có
liên quan lựa chọn với protein [15], [25], [33]. Một số nghiên cứu khác cho
rằng kháng Chloroquine là do giảm nồng ñộ thuốc trong lysosome (Phillip và
cs, 2001; Warhurst, 2001), ñột biến kháng Chloroquine có liên quan ñến gen
pfmdr-1 (Warhurst, 2001), pfmdr-1 và pfcrt T76 [23]; một số yếu tố ñược
quy kết có liên quan ñến góp phần vào cơ chế kháng Chloroquine bao gồm do
dùng thuốc không ñủ liều, mức ñộ miễn dịch vật chủ, ñột biến và tần suất tái

14

nhiễm (Hombhanje và cs, 1997; Phillip và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991)
[16], [18].
Mặc dù có tỷ lệ thất bại lâm sàng và thất bại ký sinh trùng cao hơn 70%
qua nhiều nghiên cứu, song gần ñây một số báo cáo trên thế giới cho thấy có
sự nhậy trở lại của P. falciparum với Chloroquine (Mitamura và cs, 2003;
Laufer M.K và cs, 2006) [22], [20], song sự tái nhậy này liệu có bền vững
không vẫn là một vấn ñề giới chuyên môn ñang tranh luận.
1.1.2. Hiệu lực thuốc ñiều trị chống kháng
1.1.2.1. Hiệu lực các thuốc chống sốt rét ñơn trị liệu
Để giải quyết tình hình kháng thuốc sốt rét, nhiều loại thuốc chống sốt
rét có hiệu lực cao ñã ñược ñưa vào sử dụng như Mefloquine, Halofatrin…
tuy nhiên, Artemisinine và dẫn suất là loại thuốc ñược ưu tiên lựa chọn hiện
nay [14], [20], [32]. Nguyên tắc lựa chọn thuốc chống kháng không chỉ dựa
trên hiệu quả lâm sàng, tính dung nạp tốt, ñộ an toàn cao, ñộc tính thấp, ít tác
dụng phụ mà còn lệ thuộc vào giá cả và sự chấp nhận của cộng ñồng [6], [9].
Đã có nhiều báo cáo về phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate trong thời gian 10
năm trở lại ñây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày, 5 ngày ñược thử nghiệm tại Thái
Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏi ACPR từ 72-100% (Bunnag và cs, 2005; Alin và
cs, 2006; Hassan và cs, 2006) [20], [24], [26], [28]. Mặc dù P. falciparum ña
kháng thuốc chống sốt rét, nhưng thuật ngữ “kháng” ñến thời ñiểm hiện nay
vẫn là ngoại lệ ñối với nhóm thuốc Artemisinine và dẫn suất, nếu chúng ta
không cẩn trọng với liệu pháp Artemisinine ñơn thuần hoặc bất kỳ ñơn liệu
pháp thuốc sốt rét nào cũng sẽ làm gia tăng phát triển kháng thuốc nhanh
(trung bình 5-7%) [31], [33]. Từ những cảnh báo sớm ñó, WHO ñã yêu cầu
các công ty dược phẩm dừng việc tiếp thị và bán thuốc sốt rét dưới dạng ñơn
trị liệu Artemisinine hoặc dẫn suất vào ñầu năm 2006 [23]. Thực tế lâm sàng

15

ñiều trị sốt rét ñến nay chưa báo cáo kháng thuốc Artemisinine, nhưng mô
hình kháng Artemisinine thực nghiệm trên sốt rét của vật chủ gặm nhấm ñã
khẳng ñịnh; chẳng hạn, P.yoelii hoặc P.berghei (kháng với Artemisinine và
Artemether) hoặc P.chabaudi kháng với Artesunate [31]. Mặc dù chưa có
hiện tượng kháng Artemisinine trên lâm sàng, song có ba bằng chứng ñủ cảnh
báo nguy cơ kháng thuốc Artemisinine xảy ra [26], [32]:
(i) Sự giảm nhạy của P. falciparum với dẫn suất của Artemisinine: tại
Trung Quốc, việc dùng Artemisinine ñơn trị liệu hơn một thập niên với
quy mô lớn, tính nhạy của P. falciparum trên in vitro với Artesunate
giảm ñáng kể từ 1988-1999, nồng ñộ ức chế (IC
50
) tăng lên gấp ñôi,
nồng ñộ ức chế tổi thiểu (MIC) tăng gấp 3 lần; ở Việt Nam, thuốc
Artemisinine dùng phác ñồ ñơn trị liệu phạm vi rộng lớn cũng cho thấy
IC
50
vẫn ổn ñịnh từ 1998-2001, nhưng IC
90
và IC
99
phải tăng ñến 2-4 lần,
ñiều ñó có nghĩa là giảm nhậy rõ ràng. Ngoài ra, một số quốc gia khác
như Cambodia, Cameroon, Thái Lan cũng cho kết quả tương tự như thế;
(ii) Giảm hiệu lực thuốc từ các nghiên cứu ña quốc gia: hiệu quả ñiều trị
của Artemisinine và dẫn suất artesunate liều 12mg/kg trong 5 ngày là 71-
87.5% nhưng tăng dần lên ở liều 16mg/kg trong 7 ngày thì hiệu quả lên

ñến 93.1%; tỷ lệ thất bại ñiều trị này không những do giảm hiệu lực mà
còn phụ thuộc vào mật ñộ KSTSR trước ñiều trị;
(iii) Giảm hiệu lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh ñơn lẻ: 4 trường hợp (2
trường hợp ở Ấn Độ và 2 ở Thái Lan) nghi ngờ thất bại ñiều trị, xuất
hiện lại KSTSR vào các ngày D
14
, D
21
, D
17,
sau khi các nhà lâm sàng ñã
loại yếu tố gây nhiễu như tình trạng miễn dịch hay bệnh lý di truyền trên
các bệnh nhân này không biểu hiện gì.


16

Ngoài ra, trong thời gian qua tình hình sử dụng, mua bán thuốc
Artesunate tại các cơ sở y tế tư nhân quá phổ biến, trong khi hướng dẫn dùng
thuốc không hợp lý và không ñược quản lý hay theo dõi sau ñiều trị. Chính
ñiều ñó khiến nảy sinh một số vấn ñề (i) gia tăng áp lực thuốc sẽ là chỉ ñiểm
chính cho lan rộng kháng thuốc, (ii) Phơi nhiễm giữa ký sinh trùng sốt rét P.
falciparum với liệu trình dùng thuốc Artemisinine không ñủ liệu trình ñóng
một vai trò không nhỏ về mức hiệu quả, nên cũng góp phần phát triển kháng
[29], [32].
Tình trạng xuất hiện và lan rộng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñang
ñe dọa một số hoạt ñộng trong chương trình phòng chống sốt rét vốn có hiệu
quả. Từ lâu, phòng chống sốt rét dựa trên nhiều mặt và thành công không thể
không kể ñến hiệu lực của thuốc sốt rét. Trong gần 10 năm trở lại ñây, hợp
chất thuốc Artemisinine ñược giới thiệu và dùng trong phạm vi rộng, ñặc biệt

ở Tiểu vùng sông Mê Kông. Một số kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng
thuốc có thể rút ngắn “tuổi thọ” của thuốc sốt rét, ñặc biệt là thuốc mới. Nếu
không có kế hoạch giám sát tình hình kháng thuốc thì việc ñầu tư tiền của vào
phát triển một thuốc sốt rét mới sẽ là lãng phí lớn [18], [26].
1.1.2.2. Hiệu lực các phác ñồ phối hợp thuốc
Đầu năm 2006, WHO kêu gọi các công ty dược phẩm trên thế giới
nhanh chóng ñịnh hướng tung ra sản phẩm thuốc sốt rét của mình sao cho hợp
lý và theo quan ñiểm chung là không dùng ñơn trị liệu, tạm dừng ngay việc
sản xuất và tiếp thị phác ñồ ñơn trị liệu Artesunate nên một loạt quốc gia
hưởng ứng, trong ñó ñặc biệt là Ấn Độ, Kenya và 11 nước châu Phi như
Angola, Botswana, Congo, Madagascar, Malawi, Mozambique, Namibia,
Swaziland, Tanzania, Zambia, Zimbabwe [31]. Các cố gắng và nỗ lực trong
thời gian qua ở các nhà khoa học là nghiên cứu cơ chế tác ñộng của thuốc sao
cho phải khác với cơ chế của các thuốc sốt rét cổ ñiển; mặt khác phải thường


17

xuyên có biện pháp làm thế nào trì hoãn diễn tiến kháng thuốc khi thuốc sốt
rét mới bắt ñầu giới thiệu ra thị trường. Khám phá và phát minh ra một loại
thuốc sốt rét mới cần ñầu tư nhiều công sức, tiền của và không kể ñến nguy
cơ thất bại nếu như chúng ta không thực hiện hai mặt của một vấn ñề nêu trên.
Do vậy, trong khi chờ ñợi một thuốc sốt rét mới trong tương lai, việc cần làm
ngay trong thời ñiểm này chính là kéo dài hiệu quả hay nói ñúng hơn là kéo
dài tuổi thọ của thuốc sốt rét bằng cách bảo vệ không ñể gia tăng ñột biến
kháng thuốc.

Một trong những chương trình hành ñộng ñó, tập trung vào phối
hợp thuốc có thành phần Artemisinine (ACTs) [7], [10], [37]. Các phác ñồ
ACTs như Coartem, CV8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick,

Artekin, Arterakin… cũng ñã ñược nghiên cứu tại nhiều quốc gia và tổ chức
trên thế giới như Thái lan, Cambodia, Indonesia, Việt Nam, Trung Quốc,
Myanmar cùng các nước châu Phi và ñã ñược WHO khuyến cáo sử dụng [3],
[25].
Thử nghiệm hiệu quả ñiều trị in vivo test liên quan ñến việc ñánh giá lặp
lại và thường quy của tình trạng lâm sàng và ký sinh trùng của bệnh nhân
ñược ñiều trị với những thuốc sốt rét ñặc hiệu. Sự tái xuất hiện KSTSR trong
máu và có hay không có tồn tại triệu chứng lâm sàng ñược xem như chỉ ñiểm
giảm nhạy ñối với KSTSR với thuốc ñó. Khi những ñánh giá như vậy ñược
tiến hành ñồng thời trong thời gian thích hợp và lựa chọn ñại diện cho vùng
lưu hành sốt rét thì chương trình phòng chống sốt rét nên giám sát hiệu lực
thuốc theo hướng mà có thể thay ñổi khuyến cáo ñiều trị hoặc chính sách
thuốc ñể sớm ñủ khống chế tối thiểu tình trạng thất bại của phác ñồ ñó.
Gần ñây Tổ chức Y tế thế giới cũng ñã cập nhật thông tin và quy ñịnh
cũng như một số tiêu chuẩn trong ñánh giá hiệu lực thuốc sốt rét trong ñiều trị
sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng nhằm hỗ trợ nghiên cứu hiệu quả
phác ñồ thuốc sốt rét tại mỗi quốc gia “Assessment and monitoring of


18

antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum
malaria”-WHO/2007 [38].
1.2. Tình hình kháng thuốc sốt rét và hiệu lực thuốc ñiều trị chống
kháng tại Việt Nam
1.2.1. Tình hình kháng thuốc sốt rét
Kể từ sau ca bệnh ñầu tiên trên một người lính viễn chinh nhiễm P
.falciparum kháng thuốc Chloroquine (1961) ở Việt Nam do tác giả Power và
cộng sự báo cáo; sau ñó tỷ lệ kháng tăng cao tại một số vùng trọng ñiểm sốt
rét trong khu vực miền Trung-Tây Nguyên, từ 30-55% giai ñoạn 1976-1984

ñến 55-90% giai ñoạn 1985-1996 (T.N.Trung và cs., 1996) [11] biên giới
Việt-Lào (Bùi Đại và cs, 1965) [2]. Sau ñó hiện tượng kháng do chủng
P.falciparum ña kháng với các thuốc sốt rét lần lượt ñược phát hiện: tỷ lệ
kháng với Amodiaquine 36,50% (T.N.Trung và cs,1986) [11] với
sulfadoxine/pyrimethamine 20-75% (T.N.Trung và cs, 1996) [13]. Cùng thời
ñiểm ñó, P. falciparrum giảm ñáp ứng với một số loại thuốc sốt rét khác
(Quinine và Mefloquine). Khoảng 5 năm qua, hiện tượng tái phát sớm với
nhóm thuốc có hiệu lực cao Artemisinin và dẫn suất ñang là thử thách lớn
trong ñiều trị và quản lý bệnh nhân sốt rét, ñặt biệt ở khu vực ña kháng thuốc
sốt rét tại miền Trung-Tây Nguyên [2], [10], [11].
Tại miền Bắc, từ năm 1966-1968 hiện tượng P. falciparrum kháng
Chloroquine ñược phát hiện (Đặng Văn Ngữ, Nguyễn Duy Sĩ, 1966); tiếp
theo ñó hiện tượng kháng này ñược phát hiện ở Quảng Bình (Vũ Thị Phan và
cs, 1967) [9] và một số tỉnh khác như Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bắc
Thái. Riêng tại biên giới Tây Nam, chủng P. falciparrum kháng Chloroquine
xuất hiện sớm hơn và nặng hơn: tỷ lệ kháng chung (R
I
+ R
II
+ R
III
) ở khu vực


19

này từ 1978-1979 là 85% và tăng nhanh ñến 100% vào năm 1981-1982 (Bùi
Đại và cs, 1982) [2].
Quinine là một thuốc sốt rét ñược phát hiện và sử dụng trên 300 năm
nay và duy trì hiệu lực tương ñối bền vững. Tại Việt Nam, từ 1965-1970 có

nhiều thông báo lẻ tẻ về sự giảm nhậy của P. falciparrum với Quinine: tỷ lệ
tái phát sau ñiều trị là 56% (Bùi Đại và cs, 1965) [2], ở miền Nam với tổng
liều Quinine trong 7 ngày có tỷ lệ kháng R
I
là 68% và R
II
+ R
III
là 7% (Bùi
Đại và cs, 1972), những năm 1985-1990 hiện tượng P. falciparrum kháng
Quinine ñã ñược khẳng ñịnh (T.N. Trung và cs, 1991; Nguyễn Văn Kim và
cs, 1990) [11] và ñồng thời trong thời gian này ở phía Nam, tỷ lệ kháng chung
với Quinine là 43,4% (Nguyễn Duy Sĩ và cs, 1990) [2], [4], [9].
1.2.2. Hiệu lực phác ñồ phối hợp ñiều trị chống kháng
Giải pháp kéo dài hiệu lực của một thuốc sốt rét và giảm nguy cơ ký
sinh trùng sốt rét kháng thuốc ñược lựa chọn là sử dụng phối hợp thuốc có
gốc Artemisinin (ACTs). Trước tình hình kháng thuốc ngày càng phức tạp với
mức ñộ kháng cao trên diện rộng, ACTs ñã ñược khuyến cáo ñưa vào ñiều trị
sốt rét do P. falciparrum ở Việt Nam cũng như một số quốc gia có sốt rét lưu
hành trên thế giới. Tuy nhiên, bên cạnh việc chỉ ñịnh sử dụng thuốc cần phải
xây dựng các sentinel và hệ thống giám sát kháng thuốc ñể có thể kịp thời
cảnh báo khả năng thất bại ñiều trị của phối hợp thuốc này, nhất là ở khu vực
miền Trung-Tây Nguyên nơi có tỷ lệ mắc sốt rét cao và là cái “nôi” kháng
thuốc sốt rét của cả nước. Từ những quan ñiểm, dữ liệu dựa trên hiệu quả ñiều
trị và ñộ an toàn của thuốc sốt rét hoặc thuốc phối hợp sẽ rất hữu ích trong
việc quyết ñịnh có hay không dùng thuốc sốt rét ưu tiên tại các tuyến, danh
mục thuốc sốt rét thiết yếu cũng như chính sách thuốc quốc gia phù hợp với
từng giai ñoạn [9], [11], [12].

20

Một trong những thuốc ACTs ñầu tiên ra ñời tại Việt Nam là CV-8 ñược
Viện Nghiên cứu Y học nhiệt ñới Sanya và Trường Đại học Trung y dược
Quảng Châu, Trung Quốc hợp tác với nhiều ñơn vị nghiên cứu ở Việt Nam
như Bệnh viện Chợ Rẫy-TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn,
Trung tâm ñào tạo và nghiên cứu y học cổ truyền TP. Hồ Chí Minh, Bệnh
viện ña khoa Xuân Lộc-Đồng Nai, Bệnh viện Tân Phú-Lâm Đồng, Bệnh viện
ña khoa tỉnh Lâm Đồng, Trung tâm PCSR Bình Thuận, Xí nghiệp dược phẩm
Trung ương 26-OPC TP. Hồ Chí Minh TP. Hồ Chí Minh, Viện Sốt rét-KST-
CT Trung ương và nhiều cơ sở y tế khác nghiên cứu từ năm 1996-2000 [8],
[9], [15], [25]. CV-8 có 4 thành phần (Dihydroartemisinine + Piperaquine +
Primaquine + Trimethoprim), qua rất nhiều quy trình nghiên cứu thử nghiệm,
phối hợp thuốc CV-8 ñã chứng tỏ ñược các ưu ñiểm vượt trội là có hiệu lực
ñiều trị cao, tỷ lệ thất bại ñiều trị thấp, tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng
ñầy ñủ ACPR là 97,5-100%, thời gian ñiều trị ngắn (3 ngày), ñược cộng ñồng
dễ chấp nhận, giá thành rẻ và có thể sản xuất từ nguồn nguyên liệu hiện có
trong nước. Từ năm 2003 ñến nay, phối hợp thuốc CV-8 ñã ñược chính thức
bổ sung vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt Nam. Tuy nhiên, thuốc
CV-8 vẫn còn tồn tại một số nhược ñiểm là có ñến 4 thành phần phối hợp,
trong ñó có Primaquine nên không thể sử dụng, chỉ ñịnh ñiều trị rộng rãi cho
tất cả các ñối tựợng bệnh nhân là phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi, người có
bệnh gan, thận…; nên cần phải tìm kiếm thêm một thuốc có gốc Artemisinine
khác ñể phù hợp với chiến lược sử dụng thuốc sốt rét ở nước ta [4], [8], [15].
Trên cơ sở thành công của phối hợp thuốc CV-8, một số thuốc phối hợp
Artekin/Arterakin/CV-artecan (Dihydroartemisinine + Piperaquine) và
Artequick (Artemisinine + Piperaquine) có thể ñược xem như một dạng CV-8
cải tiến khi bỏ bớt ñi hai thành phần Primaquine và Trimethoprim, nhưng vẫn
ñảm bảo tính hiệu quả cắt sốt, diệt ký sinh trùng và giảm giao bào của P.

21

falciparum. Từ những ưu ñiểm của ACTs, Artekin/Arterakin/CV-artecan ñã
ñược Bộ Y tế cho phép ñăng ký vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu ở Việt
nam từ năm 2007 [1].
Song song với nghiên cứu thuốc Artekin thì phác ñồ Artequick liệu trình
ñiều trị ngắn (2 ngày), hiệu lực cao, ít tác dụng phụ và ñặc biệt có nhiều triển
vọng và ñược WHO khuyến cáo nên dùng, hy vọng trong thời gian ñến sẽ ñưa
vào sử dụng rộng rãi trong Chương trình quốc gia phòng chống sốt rét ñể ñiều
trị P. falciparum kháng thuốc tại một số nước có lưu hành sốt rét, trong ñó có
Việt Nam [12], [15].
1.3. Nguyên nhân kháng thuốc và những khó khăn tồn tại trong kiểm
soát ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc
Sự xuất hiện ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc có mối liên quan chặt chẽ
với quá trình phát triển của thuốc ñiều trị sốt rét (Bruce Chwatt L.J., 1981)
[21]. Năm 1965 WHO ñã ñưa ra ñịnh nghĩa về KSTSR kháng thuốc: “Kháng
thuốc là khả năng của ký sinh trùng sốt rét vẫn duy trì sự sống và phát triển,
mặc dù ñã hấp thu liều lượng thuốc ñiều trị ñặc hiệu bằng hoặc cao hơn liều
thường dùng có tác dụng” [36], [37], [38]. Năm 2005 WHO tiếp tục ñưa ra
phân loại hiệu quả ñiều trị dựa trên ñánh giá ñáp ứng lâm sàng và ký sinh
trùng với thuốc sốt rét, theo ñó tất cả bệnh nhân sẽ ñược phân loại như: thất
bại ñiều trị sớm (ETF-Early Treatment Failure), thất bại lâm sàng muộn
(LCF-Late Clinical Failure), thất bại ký sinh trùng muộn (LPF-Late
Parasitological Failure) hoặc ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ
(ACPR-Adequate Clinical and Parasitological Response) [29], [38].
Thuốc kháng ở một giai ñoạn của ký sinh trùng sốt rét thường kéo theo
kháng các giai ñoạn khác nhau, khi ký sinh trùng kháng thuốc bất kỳ thì
chúng có khả năng duy trì suốt vòng ñời, truyền sang ñời sau, dễ phát sinh

22

kháng chéo trong cùng một nhóm thuốc (chẳng hạn nhóm 4-aminoquinolein)
hoặc có khả năng gây cho muỗi tăng nhiễm ký sinh trùng kháng thuốc [2],
[9], [28].
1.3.1. Nguyên nhân của sự phát sinh, phát triển KSTSR kháng thuốc
Áp lực thuốc: khi dùng một loại thuốc trong một thời gian dài và phạm
vi rộng ở quần thể, nhất là vùng sốt rét lan truyền cao sẽ tạo ñiều kiện thuận
lợi cho chủng biến dị, kháng tự nhiên dần dần nhân lên, thay thế những chủng
nhậy bị tiêu diệt dần dần (còn gọi là sàng lọc cạnh tranh do áp lực thuốc). Gen
nhậy và kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét P. falciparum là một phức hợp
ñã ñược chứng minh là nếu ñơn dòng thì sẽ có ñáp ứng khác nhau với thuốc
sốt rét (nghĩa là sẽ có dòng nhậy và dòng kháng). Khi dùng một loại thuốc
thời gian dài ngoài sự kiểm soát, không ñủ liều mà mật ñộ KSTSR cao sẽ khó
diệt tận gốc thì chủng KSTSR dễ thích nghi dần với thuốc [2].
Đột biến gen của KSTSR và di truyền cho thế hệ sau: tính chất nhậy
cảm của một chủng ký sinh trùng ñối với thuốc ñiều trị ñược xác ñịnh bằng
gen, do ñó sự nhậy cảm hoặc kháng thuốc của ký sinh trùng có liên quan mật
thiết với bản chất, cấu tạo, sinh hóa… và ñược di truyền cho thế hệ sau. Sự
kháng thuốc có thể xuất hiện ñột biến ngẫu nhiên ổ ký sinh trùng và có sự
chọn lọc dần của các thế hệ dưới tác dụng của thuốc, trong những ñiều kiện
thế hệ nhậy cảm với thuốc ñiều trị ký sinh trùng dần dần biến ñi do không có
tái tạo.
Sự thích nghi dần của ký sinh trùng với thuốc ñiều trị: trong quá trình
chịu ảnh hưởng của thuốc ñiều trị, phần lớn ký sinh trùng thay ñổi về chuyển
hóa (các men ñược hình thành nhiều hơn và ñậm ñộ thuốc trước ñây có tác
dụng sẽ dần dần giảm tác dụng hoặc không tác dụng), ký sinh trùng vẫn sinh
sản và nhân lên trong khi thuốc vẫn tồn tại trong máu bệnh nhân. Sự kháng

23

thuốc của ký sinh trùng liên quan rõ rệt với thời gian tiếp xúc với thuốc; các
thuốc ra ñời sau một thời gian lâu sử dụng mới bị kháng (trừ sự kháng chéo)
phụ thuộc vào từng loại thuốc, từng loại ký sinh trùng và phương pháp dùng
thuốc. Dùng thuốc ñiều trị sốt rét tùy tiện không ñủ liều hoặc dùng thuốc dự
phòng kéo dài, nồng ñộ thuốc trong máu không ñủ diệt ký sinh trùng, tỷ lệ
chủng ký sinh trùng chịu ñược thuốc sẽ dần dần tăng lên dấn ñến việc tạo ra
các chủng KSTSR kháng thuốc.
Các nguyên nhân gây kháng thuốc thường phối hợp với nhau và cơ chế
chính sự xuất hiện kháng thuốc là do ñột biến ngẫu nhiên trong quá trình lựa
chọn [29], [33].
1.3.2. Các khó khăn tồn tại trong kiểm soát sốt rét kháng thuốc
Từ phát hiện ñầu tiên về P. falciparum kháng Chloroquine ở Nha Trang
(Khánh Hòa, 1961) cùng các phát hiện tiếp theo ở Phan Thiết (Bình Thuận,
1974) và Quy Nhơn (Bình Định, 1975) [11], [13]; các tỉnh ven biển miền
Trung có thể ñược coi là một ổ kháng thuốc ñầu tiên của Việt Nam và thế
giới. Sự lan rộng, mức ñộ và cường ñộ kháng thuốc rầm rộ ở những năm sau
này có liên quan chặt chẽ tới xuất xứ và sự tồn tại lâu ñời của các ổ kháng
thuốc nói trên. Do ñó theo dõi ñuợc quá trình diễn biến kháng thuốc của P.
falciparum và hiệu lực thuốc ñiều trị sốt rét hiện dùng sẽ góp phần tích cực
vào nghiên cứu và ñề xuất các biện pháp khắc phục ký sinh trùng sốt rét
kháng thuốc trên phạm vi cả nước [9], [11], [38].
Tập hợp các số liệu nghiên cứu ñã tiến hành từ 1978-1998 có thể ñưa ra
một số nhận xét về tình hình P. falciparum kháng thuốc ở khu vực miền
Trung-Tây Nguyên như sau:
- Diện phân bố kháng lan rộng ở hầu hết các vùng sốt rét.

24

- Mức ñộ kháng chung của P. falciparum với Chloroquine trên in vivo là
75% và in vitro là 85%, với Fansidar trên in vivo là 65% và in vitro là 75%
cao hơn in vivo.
- Đối chiếu kết quả trên các vùng dịch tễ sốt rét thấy ngoài vùng sốt rét tản
phát, hầu hết nguồn bệnh ngoại lai ñều từ vùng sốt rét nặng ñưa về. Mức
ñộ kháng (R
II
/R
III
) có chiều hướng tăng dần từ vùng sốt rét lưu hành nhẹ
(36,09%) ñến vùng vừa (47,2%) và vùng nặng (53,1%); ngược lại mức ñộ
nhậy (S/R
I
) có chiều hướng giảm dần ở các vùng sốt rét nêu trên [9], [11],
[13].
- Có sự liên quan giữa P .falciparum kháng thuốc với sự phân bố của muỗi
An. dirus, An. minimus, tỷ lệ ký sinh trùng và tỷ lệ lách sưng ở từng vùng
dịch tễ sốt rét. Sự trùng hợp giữa P. falciparum kháng thuốc và muỗi sốt
rét hoạt ñộng ngoài nhà (An. dirus) ñã ñược nhiều tài liệu ñề cập ñến [22],
[24]. Kết quả nghiên cứu cho thấy các tỉnh ven biển miền Trung cũng có
những ñặc ñiểm tương tự. Mối liên quan của hai yếu tố ñược coi là những
khó khăn kỹ thuật ñã làm cho các vùng sốt rét lưu hành nặng luôn có sự
lan truyền cao, mức ñộ lưu hành nặng và chủng kháng thuốc sốt rét P.
falciparum luôn chiếm ưu thế tuyệt ñối trong cơ cấu KSTSR; ñó là nguyên
nhân chính làm gia tăng sốt rét và tử vong do sốt rét ác tính dẫn ñến việc
phải ñiều chỉnh phân vùng dịch tễ sốt rét và thực hành ñể ñề ra ñối sách
phù hợp với từng giai ñoạn. Chính mối liên quan hữu cơ này ñã tạo nên
một phức hệ kháng thuốc dai dẳng, trong khi ta chưa có phương cách nào

ñể thanh toán triệt ñể, ngoài việc ñưa ra những phác ñồ ñiều trị chống
kháng thích hợp ñể ñối phó với từng ca bệnh.
Sự phát triển của P. falciparum kháng thuốc chống sốt rét cả về phạm vi
và mức ñộ qua các năm PCSR ñòi hỏi phải thường xuyên theo dõi sự ñáp ứng
của ký sinh trùng sốt rét với các thuốc ñang sử dụng, ñồng thời lựa chọn các


25

phác ñồ chống kháng thích hợp với ñiều kiện thực ñịa hoặc các tuyến bệnh
viện, nhằm hạn chế phần nào hậu quả kháng thuốc với từng cá thể người bệnh
cũng như ñối sách ñiều trị hợp lý cho ñối tượng ở các vùng dịch tễ sốt rét.
Miền Trung-Tây Nguyên là khu vực trọng ñiểm sốt rét với gần 50% số mắc
sốt rét và 80% tử vong sốt rét hàng năm so với cả nước, ñặc biệt là P.
falciparum ñã ñược chứng minh là chủng ña kháng thuốc và có xu hướng
giảm ñáp ứng với Artemisinine cùng một số dẫn suất Artesunate (7-45%),
Artemisinine (7-50%), Arteether (1%) ở Việt Nam và khu vực trọng ñiểm này
nên khó khăn cho việc ñiều trị sốt rét [10]. Việc ñánh giá ñáp ứng của P.
falciparum với các phác ñồ phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs) trên bệnh
nhân sốt rét do P. falciparum là hết sức cần thiết trước khi sử dụng thuốc này
rộng rãi tại Việt Nam trong Chương trình phòng chống sốt rét [7], [10], [12],
[15].
1.4. Cơ sở ñặt vấn ñề nghiên cứu trong phạm vi luận văn cao học
Trước những khó khăn tồn tại trong kiểm soát kháng thuốc và mục tiêu
chiến lược phòng chống sốt rét hiện nay, vấn ñề nghiên cứu trong phạm vi
luận văn này dựa vào các cơ sở sau:
1.4.1. Dựa vào ñặc ñiểm dịch tễ học kháng thuốc
Tình trạng kháng thuốc phát triển tại một vùng mà ký sinh trùng trước
ñây vẫn còn nhậy cảm luôn gắn liền với việc sử dụng một số loại thuốc gồm 4
yếu tố chính tham gia là mức ñộ áp lực thuốc, mức ñộ tiếp xúc giữa vật chủ

và ký sinh trùng, thời gian chịu áp lực thuốc và loại thuốc sử dụng. Áp lực
thuốc xảy ra cao nhất ở những vùng sử dụng thuốc sốt ét thường xuyên ñể
ñiều trị cắt cơn hoặc bảo vệ toàn dân (dự phòng), nếu áp lực thuốc như thế
duy trì trong một thời gian khá dài sẽ dẫn tới việc lựa chọn các ký sinh trùng
sốt rét kháng thuốc, do nồng ñộ thuốc trong máu bệnh nhân thấp, không ñủ