Nghiên cứu nhóm chất steroid phân cực từ loài sao biển archaster typicus, một loài sao biển rất phổ biển ở vùng biển việt nam,

1

MỞ ĐẦU

Biển và Đại dương chiếm hơn 70% bề mặt trái đất, chứa đựng nguồn tài
nguyên sinh vật biển đa dạng với gần 300.000 loài thực vật, động vật và vi sinh vật
khác nhau...Sự đa dạng này đã biến biển và đại dương trở thành nguồn tài nguyên
thiên nhiên vô cùng quý báu, cung cấp nguyên liệu cho nhiều ngành cơng nghiệp
thiết yếu như thực phẩm, mỹ phẩm, hóa dược…Tuy nhiên, trước đây, giá trị cung
cấp dược liệu và các chất có hoạt tính sinh học cao cho ngành hóa dược của nguồn
tài nguyên này còn chưa được quan tâm đúng mức. Ngày này, nhờ sự hỗ trợ của các
kỹ thuật tiên tiến, rất nhiều hợp chất từ sinh vật biển đã được phân lập, xác định cấu
trúc và thử hoạt tính sinh học. Trong số đó, nhiều hợp chất thể hiện các hoạt tính
sinh học phong phú, có thể tạo ra hoặc cung cấp mẫu hình cho các thế hệ thuốc mới,
cũng như các sản phẩm khác phục vụ cho cuộc sống [1-3].
Việt Nam được thiên nhiên ưu đãi với hơn 1 triệu km2 vùng biển, có khí hậu
nhiệt đới gió mùa, mật độ cửa sơng dày đặc là những điều kiện lý tưởng cho hệ sinh
vật biển đa dạng về chủng loại và giàu về trữ lượng. Ngay từ những năm 1970 đã có
một vài cơng trình nghiên cứu về các hợp chất thiên nhiên từ sinh vật biển. Tuy
nhiên, so với nguồn tiềm năng sinh vật biển ở nước ta thì đến nay những cơng trình
nghiên cứu trong nước vẫn quá ít và tản mát, đặc biệt là những nghiên cứu về ngành
Da Gai.
Các sinh vật thuộc ngành Da Gai (Echinoderm) bao gồm năm lớp: Sao Biển
(Asteroidea), Sao Biển Rắn (Ophiuroidea), Cầu Gai (Echinoidea), Hải Sâm
(Holothuria) và Huệ Biển (Crinoidea), là một trong những nguồn cung cấp dồi dào
các steroid phân cực. Các hợp chất steroid phân cực này có cấu trúc rất đa dạng và
thể hiện nhiều hoạt tính sinh học thú vị khác nhau như: kháng vi khuẩn, kháng nấm,
kháng viêm, giảm đau, giảm huyết áp, chống khối u, chống vi rút, tan máu, tác động
đến sự vận chuyển tín hiệu thần kinh...[8, 11, 22, 26, 27, 69, 77, 107]. Lớp chất

2
steroid phân cực từ sao biển đã và đang thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học
Nga, Hàn Quốc, Trung Quốc, Nhật Bản, Italia. Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa có
cơng trình nào nghiên cứu riêng về lớp chất này.
Với mục đích tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển
thuộc ngành Da gai nhằm tạo cơ sở cho những nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực
phát hiện và phát triển dược phẩm mới, luận án này tập trung nghiên cứu nhóm chất
steroid phân cực từ loài sao biển Archaster typicus, một loài sao biển rất phổ biển ở
vùng biển Việt Nam, thuộc lớp sao biển Asterodea, ngành Da gai Echinodermata.
Nội dung của luận án bao gồm:
• Phân lập các hơp chất steroid phân cực từ lồi sao biển Archaster
typicus của Việt Nam.
• Xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất phân lập được.
• Thử nghiệm một số hoạt tính sinh học của các chất phân lập được.


3
CHƯƠNG I – TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Giới thiệu chung về sao biển (Asteroidea)
Sao biển là lồi động vật khơng xương sống, thuộc ngành Da gai
(Echinodermata, lớp Asteroidea) sống ở đáy biển. Cơ thể dẹp theo chiều lưng bụng,
có hình sao và có đối xứng bậc 5 hay nhiều cánh xếp xung quanh. Cánh sao biển dài
1- 1,5 cm, có khi tới 80 cm. Lỗ miệng có màu sặc sỡ, khi bị trên giá thì miệng
hướng về phía dưới. Bên trong quanh miệng là vịng ống nước, từ đó phát ra năm
ống nước nhánh hình nan quạt tỏa ra năm cánh, mỗi ống nước nhánh có hai dãy
chân ống. Sao biển đi được nhờ hoạt động của các chân ống một cách nhịp nhàng,
tốc độ di chuyển rất chậm từ 5 đến 10 cm trong 1 phút [2].
Lớp Asteroidea được chia thành 7 bộ (order): Brisingida, Forcipulatida,
Notomyotida, Paxillosida, Spinulosida, Valvatida và Velatida. Đến nay đã thống kê
được có có khoảng 1800 loài sao biển phân bố ở tất cả các đại dương trên thế giới.

Những nơi có nhiều sao biển phải kể đến các vùng biển Ơxtrâylia, Đơng Thái Bình
Dương và Bắc Mỹ, đặc biệt vùng biển nhiệt đới Ấn Độ-Thái Bình Dương là nơi tập
trung đại đa số các lồi sao biển [2, 6]. Ở Việt Nam có khoảng 60 loài sao biển khác
nhau, phân bố dọc bờ biển từ Bắc đến Nam.
Theo tác giả Lamarck (1816) loài sao biển Archaster typicus thuộc họ
Archasteridea trong bộ Valvatida. Bộ Valvatida bao gồm 14 họ: Acanthasteridea,
Archasteridae,

Asterinidae,

Asterodiscididae,

Chaetasteridae,

Ganeriidae,

Leilasteridae, Goniasteridae, Mithrodidae, Odontasteridae, Ophidiasteridae,
Oreasteridae, Poraniidae,

Pseudarchasteridae, với hàng trăm lồi khác nhau.

Trong số đó, Archasteridea là một họ nhỏ với duy nhất một chi ArchasterTM gồm 3
loài: Archaster angulatus, Archaster laevis và Archaster typicus.
Cho đến nay, trên thế giới đã có khoảng 80 lồi sao biển khác nhau được
nghiên cứu về thành phần hóa học [14, 33, 40, 51, 77, 80]. Một số loài được quan
tâm nghiên cứu như Asterina pectinifera [26, 104, 115], Linckia laevigata [14, 24,
25, 36, 37, 43, 46, 48, 86, 87, 114]. Trong số hơn 200 hợp chất thu được có đến trên


4

50% các chất thuộc lớp chất steroid, trên 20% là các ceramide. Ngồi ra, sao biển
cịn chứa một số hợp chất khác như: ancaloit, axit béo…Qua đó cho thấy, steroid và
ceramide là những lớp chất chính có trong thành phần hóa học của Sao biển. Các
hợp chất ceramide có đường (cerebroside) từ sao biển thường mang hoạt tính gây
độc tế bào, kháng khuẩn, kháng nấm...Cho đến nay, vai trò sinh học của các
cereboside vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Người ta cho rằng, những hợp chất này có
thể tham gia vào các q trình truyền tín hiệu màng tế bào, sinh trưởng và biệt hóa
tế bào, duy trì hình thái và chức năng của tế bào...Về mặt sinh thái học, các
cerebroside từ biển thể hiện khả năng chống hà rất tốt, một lồi thường gây rất
nhiều khó khăn cho tàu thuyền và các phương tiện đánh cá [99].
Lớp chất steroid từ sao biển, đặc biệt nhóm steroid phân cực, thu hút được
nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học trên thế giới bởi những hoạt
tính thú vị của chúng, như: hoạt tính gây độc tế bào, chống ung thư, chống virut, tan
máu, tăng sinh các tế bào thần kinh, kháng viêm, giảm đau, hạ huyết áp...Một vài
hợp chất khác lại thể hiện có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương rất tốt. Trong
vài năm trở lại đây, một số lượng lớn các hợp chất thuộc lớp chất này được phân lập
từ các loài sao biển. Các steroid phân cực thường được chia làm 4 loại: polyhydroxy
steroid, steroid sulfate, glycoside polyhydroxy steroid và các asterosaponine. Trong
đó, các glycoside polyhydroxy steroid và các asterosaponine thường thấy ở các loài
thuộc chi Echinaster và các polyhydroxy steroid được thấy có mặt ở hầu hết các
loài sao biển đã được nghiên cứu [28]. Nghiên cứu về mối tương quan giữa cấu trúc
và hoạt tính chỉ ra rằng, hoạt tính của các steroid có đường phụ thuộc chủ yếu vào
số lượng các tiểu phân đường và cấu tạo của mạch nhánh. Tuy nhiên, sự ảnh hưởng
của cấu trúc các loại đường và phần anglycon đến hoạt tính vẫn chưa được làm sáng
tỏ. Gần đây các nhà khoa học Nga đã tiến hành nghiên cứu mối liên hệ giữa cấu trúc
của các polyhydroxy steroid với hoạt tính độc tế bào và tan máu. Tám hợp chất từ
bốn loài sao biển khác nhau đã được thử nghiệm hoạt động làm tan hồng cầu chuột
và gây độc giao tử (trứng và tinh trùng) của loài cầu gai Strongylocentrotus
intermedius. Các tác giả đã phát hiện ra rằng, hoạt tính gây độc tế bào của một số
hợp chất tăng tỷ lệ nghịch với số lượng nhóm OH ở phần aglycon. Mặt khác, có mối

5
liên hệ giữa độc tính tế bào và hoạt động làm tan máu của các steroid thử nghiệm.
Nồng độ muối, nhiệt độ và giá trị pH là yếu tố quan trọng quyết định hoạt động làm
tan máu của các steroid gắn đường này. Những nghiên cứu khoa học cũng chỉ ra
rằng những steroid này đóng vai trị là thành phần màng tế bào của các lồi sao
biển, có đóng góp cho việc bền hóa màng kép tế bào [28, 95, 104]. Gần đây, mười
hợp chất polyhydroxy steroid, kí hiệu là certonardoside A-J, đã được phân lập từ
loài sao biển Certonadoa semiregularis ở đảo Komun, Hàn Quốc. Các hợp chất này
đều thể hiện phổ kháng virut rộng như HIV, HSV, CoxB, EMCV và VSV, trong số
đó, hai hợp chất certonardoside I và J thể hiện hoạt tính mạnh nhất. Hợp chất
ganglioside, LMG-4, phân lập từ lồi Luidia maculata có hoạt tính gây độc đối với
tế bào PC12 trong sự có mặt của các yếu tố tăng trưởng thần kinh NGF [6]. Ngồi
ra cịn có một số hợp chất polyhydroxy steroid gắn đường thể hiện hoạt tính kháng
một số dịng vi khuẩn và hoạt tính gây độc tế bào tương đối tốt.
Bảng 1.1: Tổng hợp hoạt tính sinh học của các hợp chất steroid phân cực
STT

1

Hoạt tính
sinh học
Hoạt tính gây
độc tế bào

Nhóm chất

Polyhydroxy steroid
steroid sulfate

Glycoside polyhydroxy
steroid
Asterosaponine

2

Hoạt tính
kháng khuẩn,
kháng nấm

Polyhydroxy steroid
steroid sulfate

Sao biển chứa
hợp chất có hoạt
tính
Certonardoa
semiregularis;
Hippasteria
phrygiana; Luidia
quinaria; Anthenea
chinensis

TLTK

[16], [21],
[62], [79],
[102], [108111],

[12], [13],

Certonardoa
[110], [111]
semiregularis;
Anasterias minuta;

Glycoside polyhydroxy
steroid
Asterosaponine
3

Hoạt tính tán

Polyhydroxy steroid

Henricia

[33], [40],


6

4

huyết

Glycoside polyhydroxy
steroid
Asterosaponine

leviuscula; Culcita [67], [101]

novaeguineae

Hoạt tính
neuritogenic

Glycoside polyhydroxy
steroid

Linckia laevigata; [23], [24],
[46], [81],
[85-87]

Những thông tin trên cho thấy khả năng ứng dụng tiềm tàng của sao biển nói
chung và đặc biệt về lớp chất steroid phân cực từ sao biển nói riêng trong cơng
nghiệp dược phẩm. Các hợp chất này có cấu trúc vô cùng đa dạng và luôn mang
những đặc điểm riêng biệt. Nước ta có nguồn tài nguyên sinh vật biển rất phong
phú, nhưng đến nay chưa có cơng trình khoa học nào nghiên cứu về hóa học và hoạt
tính sinh học của lớp chất steroid phân cực từ sao biển. Do đó, nhằm tạo cơ sở cho
những nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực phát hiện và phát triển dược phẩm mới,
trong luận án này chúng tôi đặt ra mục tiêu nghiên cứu thành phần hóa học và khảo
sát hoạt tính sinh học của lớp chất steroid phân cực từ loài sao biển Archaster
typicus sinh sống tại vùng biển Việt Nam.
1.2. Những nghiên cứu trước đây về lớp chất steroid phân cực có trong các
lồi sao biển
1.2.1. Các nghiên cứu về thành phần hóa học
Từ các kết quả nghiên cứu về thành phần hóa học của các lồi sao biển cho
thấy, lớp chất chính có trong sao biển là steroid. Dựa vào cấu trúc hóa học của các
steroid phân lập được người ta chia chúng thành các nhóm như sau: polyhydroxy
steroid, steroid sulfate, glycoside polyhydroxy steroid và các asterosaponine [96,
105].

1.2.1.1. Các hợp chất Polyhydroxy steroid
Trước năm 2000 đã có một số cơng bố về nhóm chất này từ sao biển [90].
Trong vài năm gần đây, khoảng 50 hợp chất polyhydroxy steroid mới đã được phân
lập từ nguồn tài nguyên này.


7
Năm 2003, từ loài sao biển Certonardoa semiregularis thu thập được ở gần
đảo Komun, Hàn Quốc, Wang và cs đã phân lập được 13 hợp chất polyhydroxy
steroid mới là certonardosterol A-M (1-13) [111]. Mạch nhánh của các hợp chất 9,
10 lần đầu tiên được tìm thấy trong các hợp chất sterol thiên nhiên [108, 111]. Cũng
từ loài này, vào năm 2004 nhóm nghiên cứu đã tách được thêm được 23 hợp chất
polyhydroxy steroid mới 14-36. Trong số đó, có năm hợp chất 14,15,19-21 thuộc
nhóm tetrol, là một nhóm chất rất hiếm [107, 108]. Các hợp chất steroid 25-31 có
chứa nhóm xeton tại vị trí C-8 trong khung steroid cũng là cấu trúc rất ít gặp ở sao
biển. Các hợp chất 28-31 ở vị trí C-8/C-14 có chứa một liên kết đơi [108]. Cấu trúc
đặc biệt này cũng được tìm thấy trong một số loài hải miên. Các hợp chất 9, 10, 34
có chứa mạch nhánh rất đặc biệt khơng chỉ ở sự ankyl hóa hay đề ankyl hóa mà cịn
ở vị trí bất thường của các nhóm –OH.


8

Năm 2004, từ loài sao biển Astropecten triseriatus thu thập từ vùng biển FiJi,
nhóm nghiên cứu của Levina EV và cộng sự đã phân lập được một polyhydroxy
steroid liên hết với triseramide 37 [63]. Hợp chất này mới chỉ được tìm thấy trong
một số lồi thực vật bậc thấp. Các hợp chất steroid tương tự cũng được nhóm
nghiên cứu Finamore E và cộng sự tìm thấy trong lồi sao biển Myxoderma
platyacantum [19].
Từ năm 2002-2005, nhóm nghiên cứu Stonik và cộng sự đã phân lập được một

dãy các hợp chất polyhydroxy steroid từ các mẫu sao biển của vùng Viễn Đông, LB
Nga [60, 66]. Từ hai loài sao biển Henricia sanguinolenta và H.leviuscula đã phân
lập được 2 hợp chất steroid phân cực mới, kí hiệu 38-39 [60, 67]. Trong đó, hợp
chất tetrol 38 có cấu trúc phần nhân 3β,6β,15β-trihydroxy steroid rất hiếm thấy cịn
hợp chất 39 có chứa nhóm xeton ở vị trí C-15 giống như các hợp chất 25-31. Từ
lồi sao biển Henricia tumida, nhóm nghiên cứu này cũng đã phân lập được 2 hợp
chất polyhydroxy steroid mới, kí hiệu 40-41 [66].
Từ loài sao biển Hippasteria phrigyana đã phân lập được phrygiasterol 42
[62]. Đây là hợp chất polyhydroxy steroid chứa vịng xyclopropan lần đầu tiên được
phân lập từ lồi da gai. Nhóm hợp chất này có mối quan hệ với các sterol tự do
được tìm thấy trong Hải miên, San hô cứng và san hô mềm.
Từ dịch chiết MeOH của loài sao biển Henricia leviuscula đã phân lập được 2
polyhydroxy steroid 43-44 có chứa 2 nhóm –OH ở vị trí C23, C24 và C24, C25
của phần mạch nhánh [20, 33, 72, 94].


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

9
Cũng từ loài sao biển này, gần đây, nhóm nghiên cứu Kicha A.A. và cs đã
phân lập thêm được hợp chất 45. Một hợp chất polyhydroxy steroid khác 46 có
chứa 15,16-isopropylidenedioxy được phân lập từ lồi sao biển Asterina pectinifera
ở vùng DaMaDao, Qungdao, Trung Quốc [115]. Tuy nhiên, có thể hợp chất 46 là
sản phẩm của phản ứng với aceton trong quá trình chiết tách.

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

10

Sự hiện diện một loạt các dẫn xuất polyhydroxy steroid trong các loài sao biển
khác nhau cho thấy sự đa dạng về cấu trúc của nhóm chất này trong lớp Sao biển
Asteroidea cũng như tầm quan trọng của chúng đối với sự tồn tại của sao biển.
1.2.1.2.

Các hợp chất steroid sulfate

Năm 2001 từ 2 loài sao biển Leptasterias alaskensis asiatica và L. fisheri thu
thập được ở vùng Viễn Đơng, nhóm nghiên cứu người Nga đã phân lập được ba
dẫn xuất cholesterol sulfate [41]. Hợp chất cholesterol sulfate (47) được tìm thấy là
một sterol sulfate chủ yếu trong dịch chiết từ 2 loài sao biển Leptasterias alaskensis
asiatica và L. fisheri với hàm lượng tương ứng là 53,4% và 37,8%, tuy nhiên 5αcholestan-3β-ol sulfate (48) (24,3 và 28,2%) và 5α-cholestan-7-ene-3β-ol sulfate
(49) (11,2 and 20,0%) cũng được xem như là thành phần nổi trội của 2 loài sao biển
này.
Từ dịch chiết của loài sao biển Lethasterias nanimensis chelifera đã phân lập
được một cặp ion rất độc đáo có tên là alkaloid steroid bao gồm một cation alkaloid
và một anion steroid đã được phân lập bằng phương pháp sắc ký lỏng pha đảo [50].
Cấu trúc của chúng được xác định là 1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4tetrahydroisoquino-linium salts of asterone sulfate (50), isoasterone sulfate (51) và
tornasterol A sulfate (52). Tiếp tục nghiên cứu về loài sao biển này, nhóm tác giả đã
phân lập được rất nhiều hợp chất sulfate steroid khác (53-58) trong đó có 3 hợp chất
mới là 54, 56, 57 [44]. Các steroid 53-55 được xác định là muối sulfate tương ứng
của các hợp chất asterone sulfate, isoasterone sulfate và tornasterol A sulfate. Các
hợp chất 56-58 được chứng minh là muối tyrammonium của các sulfate steroid
tương ứng.

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn

C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

11

Từ loài sao biển Asterias amurensis rất phổ biến ở Trung Quốc đã phân lập
được nhiều hợp chất muối sulfate đã biết, bao gồm: cholesterol sulfate (47),
asterone sulfate (53), 24,25-dihydromarthasterone sulfate (59) và tornasterol A
sulfate (55), 3β-O-sulfo-6α-hydroxy-cholesta-9(11),20(22)-dien-23-one (60) và 3βO-sulfo-6α-hydroxy-ergost-9(11)-en-23-one (61) [69].
Một nhóm khác của monosulfate steroid mới được đặc trưng bởi các hợp chất
polyhydroxy steroid có chứa thêm một nhóm sulfate ở các vị trí khác nhau trong
nhân steroid và trên mạch nhánh cũng được tìm thấy trong nhiều loài sao biển. VD

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

12
như: Từ loài sao biển Henricia leviuscula đã phân lập được 2 hợp chất mới (62-63)
với nhóm sulfate ở mạch nhánh [33]. Từ 2 loài sao biển Hippasteria phrigyana [58]
và Trofodiscusuber [61] cũng đã phân lập được 2 hợp chất polyhydroxy steroid
mới với nhóm sulfate ở nhân tại các vị trí lần lượt là C6, C15.

24R, 25S hoặc 24S, 25R 

68

Từ lồi sao biển Ctenodiscus crispatus ở vùng biển Thái Bình Dương thu được
4 hợp chất polyhydroxy steroid sulfate (62,66-68) có chứa nhóm OH ở vị trí C-26
[51]. Hợp chất 66 là một sulfate hexaol đã biết có cấu hình tuyệt đối tại C-24, C-25

là (24R, 25R), trong khi đó hợp chất 67 là đồng phân quang học của hợp chất 66 với
có cấu hình tại C24,C25 là (24R, 25S) hoặc (24S,25R) được xác định là một sulfate
hexaol mới. Hợp chất 6-O-Sulfated heptaol (69) được phân lập từ loài sao biển
Hippasteria kurilensis [45].
Từ dịch chiết EtOH của loài sao biển Pteraster pulvillus thu thập ở vùng biển
Viễn Đông đã phân lập được 2 hợp chất disulfate steroid mới (70,71) [34] và hai
hợp chất muối sulfate steroid rất hiếm gặp là (20R)-5α-cholestane-3α,21-diol 3,21-

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

13
disulfate (72), và hỗn hợp sodium -tyrammonium (1:1) của (20R)-cholest-5-ene3α,21-diol 3,21-disulfate (73). Các hợp chất này đều thể hiện hoạt tính tán huyết đối
với hồng cầu chuột. Từ lồi sao biển Diplopteraster multiples của vùng Viễn Đơng
đã phân lập được 6 hợp chất sulfate steroid loại ophiuroid, trong đó hợp chất (74) là
một ancol steroid mới [56]. Bốn hợp chất steroid mới (75-78) được phân lập từ loài
sao biển Pteraster obscurus và Asteronyx loveni, có chứa 2 nhóm sulfate tại vị trí C3 và C-21, được xem là là đại diện cho một nhóm mới trong lớp steroid có nguồn
gốc từ sinh vật biển [64]. Hợp chất trihydroxy steroid disulfate (79) được phân lập
từ loài sao biển Plazaster borealis [98] là hợp chất disulfate đầu tiên có cả 2 nhóm
sulfate gắn vào nhân 4 vịng của hợp chất steroid.
1.2.1.3.

Các hợp chất glycoside polyhydroxy steroid

Các hợp chất polyhidroxysterodglycoside là các chất chuyển hóa đặc trưng
trong thành phần chính của sao biển. Theo qui luật, các hợp chất này bao gồm một
nhân steroid, một hoặc 2 đơn vị đường đính vào hệ đa vòng hoặc gắn đồng thời vào
phần nhân steroid và phần mạch nhánh.

Năm 1996, từ loài Herrica downeaye, ở Mexico Palagiano và cs đã phân lập
được 20 glycoside.
Trong vài năm gần đây khoảng 80 hợp chất polyhydroxy steroid glycoside
mới được phân lập từ sao biển.

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

14

Từ loài sao biển Certonardoa semiregularis Wang và cs đã phân lập được 10
hợp chất glycoside mới, là certonardosides A-J (80-89) [110] cùng 4 hợp chất
glycoside là certonardosides K-N (90-93) [112]. Một nhóm nghiên cứu khác của

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

15
Trung Quốc cũng đã phân lập thêm từ lồi sao biển này được 10
certonardosides mới, kí hiệu 94-103 [107, 108].

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn

hợp chất

C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

16
Từ loài sao biển Linckia laevigata của Nhật bản, một loạt các glycoside steroid
được phân lập [24, 85-87]. Trong số đó, có 16 hợp chất glycoside mới được kí hiệu
là linckoside A-K, M-Q (106-121).
Một hợp chất glycoside steroid là granulatoside A (122) cũng đã được phân
lập lừ loài sao biển này [85].

Từ loài sao biển L.laevigata thu thập được ở vùng biển Việt nam, Kicha và cs
đã phân lập được 7 hợp chất glycoside mới kí hiệu linckosides L1-L7 (123-129)
[43, 46,47]. Các hợp chất monosides linckosides L1 và L2 (123, 124) đều có nhóm
2-O-methyl-β-xylopyranose gắn vào C-3 của nhân steroid [46]. Cũng từ loài này ở

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

17
gần vùng Okinawa, Qi và cs đã phân lập được các hợp chất linckosides L3-L6 (125128) [47]. Từ loài sao biển Anasterias minuta ở vùng biển Golfo San Jorge,
Argentina đã phân lập được 2 hợp chất minutosides A (130) và B (131). Trong số
đó, 131 là một polyhydroxy steroid xyloside đầu tiên chứa nhóm amid ở mạch
nhánh [12].

Từ loài sao biển Lysastrosoma anthosticta thu thập ở vùng biển Nhật bản
Levina và cs đã phân lập được 6 hợp chất steroid phân cực, trong đó có một hợp
chất là một glycoside mới là lysastroside A (132) [57]. Hợp chất này có phần
aglycol là polyhidroxy và có một phân tử đường β-D-xylopyranose gắn vào vị trí C-

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

18
26 của mạch nhánh. Từ hai loài sao biển Henricia sanguinolenta và H. leviuscula
leviuscula ở vùng biển Viễn Đông đã phân lập được ba hợp chất steroid glycoside
mới là sanguinosides A (133), B (134) and C (135) [40, 67]. Hợp chất 133 có mạch
nhánh rất hiếm gặp cịn ở các hợp chất 134 và 135 chứa gốc đường permethyl hóa
rất độc đáo.

Từ lồi sao biển Hippasteria phrygiana thu thập được ở vùng biển Okhotsk đã
phân lập được một glycoside mới phrygioside A (136) và một hợp chất đã biết là
Phrygioside B (137). Hợp chất này có chứa 3-O-methyl-β-D-xylopyranosyl-(1→2)α-L-arabinofuranosyloxy ở phần mạch nhánh và một nhóm sulfate ở vị trí C-6 [58].

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

19
Hợp chất 137 có chứa 3-O-methyl-4-O-sulfo-β-D-xylopyranosyl tại vị trí C-24 của
phần mạch nhánh [62].

Từ hai lồi sao biển Henricia aspera và H.tumida thu thập tại vùng biển Thái
Bình Dương đã phân lập được các hợp chất glycosyl polyol mới tương ứng là
asperosides A (138) và B (139) cùng tumidoside A (140) và B (141) [66]. Trong
đó, hai hợp chất 138 và 141 có chứa 2 đơn vị đường là 2,3-di-O-methyl-β-Dxylopyranosyl ở vị trí C-3, cịn ở hai hợp chất 139 và 140 có hai đơn vị đường là
2,4-di-O-methyl-β-D-xylopyranosyl ở vị trí C-3 [48]. Bốn hợp chất glycosylated

polyols khác, kí hiệu là 142-145, được nhóm nghiên cứu người Nga phân lập từ các
loài sao biển tương ứng là Patiria (Asterina) pectinifera, Aphelasterias Japonica,
Asterias rathbuni [31, 32, 49].

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

20

Từ loài sao biển Fromia milleporella thu thập ở vùng biển Ấn Độ Dương phân
lập được 2 hợp chất là milleporosides A (146) and B (147) cùng có mạch đường là
3-O-methyl-β-D-xylopyranosyl-(1→4)-3-O-methyl-β-D-xylopyranosyl và chỉ khác
nhau ở phần mạch nhánh [65]. Hai hợp chất trofosides A (148) and B (149) từ loài
sao biển Trofodiscus uber là những monosides với một đơn vị đường 3-O-methyl-β-

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

21
D- xylopyranosyloxy đính vào vị trí C-24 của phần mạch nhánh [61]. Một hợp chất
mới là leviusculoside J (150) được phân lập từ loài sao biển Henricia leviuscula
[33].

Hai hợp chất mới là fuscasides A (151) and B (152) được phân lập từ loài sao
biển Lethasterias fusca thu thập được ở vùng biển Viễn Đông. Cả hai hợp chất đều
chứa đơn vị đường là β-D-xylopyranosyl ở vị trí C-3, C-24 và hợp chất 152 là dẫn

xuất disulfate của hợp chất 151 [35]. Từ các loài sao biển Lethasterias fusca,
Distolasterias nipon, Evasterias retifera ở vùng biển này, các nhà khoa học Nga đã
phân lập được một loạt các hợp chất steroid sulfate mới kí hiệu là 153-156 [35, 52,
59]. Hai hợp chất diglycoside là heffernanosides A (157), B (158), và C (159) được
phân lập từ loài sao biển Celerina heffernani thu thập được ở vùng New Caledonia.
Các hợp chất này đều chứa đơn vị đường rất hiếm gặp là L-arabinopyranosyl trong
mạch dissaccharide [28].

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

22

Gần đây, ba hợp chất triglycoside steroid, kí hiệu là kurilensosides A, B, C
(163-165) và một hợp chất diglycoside steroid là kurilensoside D (166) được phân
lập từ loài sao biển Hippasteria kurilensis của vùng Viễn đông [45]. Các hợp chất
163-165 là các glycoside đầu tiên của các polyhydroxy steroid có chứa mạch gồm 3
phân tử đường đơn.
1.2.1.4.

Các hợp chất Asterosaponine

Trước năm 2000 lớp chất này đã được chú ý [8, 30, 74, 80, 89, 114].
Năm 2005, từ loài sao biển Culcita novaeguineae nhóm nghiên cứu Tang HF
và cs đã phân lập được một loạt các hợp chất asterosaponine mới, kí hiệu là
novaeguinoside A (167), novaeguinoside I (168), novaeguinoside II (169) [103].
Trong đó, hợp chất novaeguinoside A (167) được xem là một asteron sulfate
có chứa một mạch đường gồm 5 phân tử đường đơn. Các phân tử đường đơn có mặt

trong dãy cacbonhydrat này thường là quinovose, fucose, xylose, glucose và
galactose. Tuy nhiên, ở hợp chất 169, phần mạch cacbohydrat lại có mặt của Larabinosyl. Đây là trường hợp rất hiếm xảy ra ở các hợp chất asterosaponine [100].

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

23
Từ dịch chiết BuOH của loài sao biển này cũng đã phân lập được thêm 3 hợp chất
asterosaponine mới khác kí hiệu là 170, 171, 172, 173 [102].

Từ loài sao biển Anasterias minuta đã phân lập được 2 hợp chất
asterosaponine sulfate mới, kí hiệu là anasterosides A (174) và B (175). Kết quả cho
thấy, hợp chất 174 có nhóm –OH ở vị trí C-20 có hoạt tính mạnh. Trong khi đó, hợp
chất 175 có phần mạch nhánh ngắn hơn lại khơng thể hiện hoạt tính [13].
Từ dịch chiết phân cực của loài sao biển Luidia quinaria ở Nhật Bản và loài
sao biển Psilaster cassiope của Mexico, De Marino và cs đã phân lập được 2 hợp
chất asterosaponines mới là luidiaquinoside (176) và psilasteroside (177) [16].
Từ loài sao biển Asterias rubens đã phân lập được ba hợp chất asterosaponine
mới là ruberosides E (178), F (179) và G (180) [92, 93]. Trong đó, hợp chất 180 có

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

24
cấu trúc lạ với một đơn vị đường 6-deoxy-xylo-hex-4-ulose đính vào mạch nhánh.
Hai hợp chất 181 và 182 được phân lập từ loài sao biển Novodinia antillensis [113].

1.2.2. Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học [78, 81, 84]
1.2.2.1.

Hoạt tính gây độc tế bào

36 hợp chất polyhidro steroid 1-36 từ loài sao biển Certonardoa semiregularis
[107, 108, 110, 111, 112] đã được các nhà khoa học Hàn Quốc thử hoạt tính gây
độc tế bào in vitro với các dịng tế bào ung thư ở người, như: ung thư phổi (A549),

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn


C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4..22.Tai lieu. Luan 66.55.77.99. van. Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an.Tai lieu. Luan van. Luan an. Do an

25
ung thư buồng trứng (SK-OV-3), ung thư da (KS-MEL-2), ung thư não XF498 và
ung thư đại tràng (HCT15) (Bảng 1.1).
Bảng 1.2: Kết quả thử nghiệm gây độc tế bào đối với các dòng tế bào A549,
SK-OV-3, KS-MEL-2, XF498, HCT15.
IC50 (µM)

Hợp chất
14

A549
0,15

SK-OV-3
0,08

KS-MEL-2 XF498
0,09
0,07

HCT15
0,01

16

0,82

0,90

0,40

0,43

1,25

19

0,48

0,83

0,28

0,40

1,26

20

0,54

0,69

0,40

0,33

0,73

21

1,75

1,51

0,48

1,22

1,25

22

0,15

0,16

<0,10

0,08

0,25

30

0,43

0,22

0,17

0,12

0,48

doxorubicin

0,04

0,12

0,05

0,12

0,18

Kết quả cho thấy, các hợp chất này đều thể hiện có hoạt tính. Trong đó, hợp
chất tetrol 14 thể hiện hoạt tính gây độc đối với các dòng tế bào ung thư: A549, SKOV-3, KS-MEL-2, XF498, HCT15, mạnh hơn so với chất đối chứng là doxorubicin,
với giá trị ED50= 0.01-0.15 μg/ml [108, 110]. Hợp chất 22 và một hợp chất xeton
steroid không no 30 cũng thể hiện hoạt tính mạnh khi so sánh với chất chuẩn là
doxorubicin.
Tiếp đó, cũng từ lồi sao biển này, 3 hợp chất glycoside là 80, 82, 104 đã được
phân lập và thử hoạt tính gây độc tế bào. Kết quả cho thấy, hợp chất 80 và 82 thể
hiện hoạt tính gây độc đối với dòng tế bào MT-4 với giá trị IC50 lần lượt là 6,8
µg/µl và 1.4 µg/µl [110]. Hợp chất 104 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với
dòng tế bào ung thư da ở người SK-MEL-2 với giá trị ED50 = 2.67 µg/µl [109].
Hợp chất Phrygioside B (137) phân lập từ loài sao biển Hippasteria
phrygiana thu thập được ở vùng biển Okhotsk có khả năng gây độc đối với dòng tế
bào Ehrlich carcinoma với giá trị EC50 = 70 μg/ml và ức chế quá trình hấp thụ Ca+2
trong spleenocytes của chuột với giá trị EC50 = 20 μg/ml [62].

@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn