đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phổ đột biến gen và đáp ứng điều trị ban đầu ở trẻ bệnh cầu thận nguyên phát nghi ngờ liên quan đột biến gen

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

TRƢƠNG NGỌC CHƠI

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
PHỔ ĐỘT BIẾN GEN
VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU
Ở TRẺ BỆNH CẦU THẬN NGUYÊN PHÁT
NGHI NGỜ LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GEN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-----------------

TRƢƠNG NGỌC CHƠI

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
PHỔ ĐỘT BIẾN GEN
VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU
Ở TRẺ BỆNH CẦU THẬN NGUYÊN PHÁT
NGHI NGỜ LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GEN

CHUYÊN NGÀNH: NHI KHOA
MÃ SỐ: 8720106

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. LÊ PHẠM THU HÀ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả trong luận văn hoàn toàn trung thực và chưa từng được
cơng bố trong bất cứ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

Trƣơng Ngọc Chơi

.


.

MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH................................................................... i
DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ................................................................ iii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ iv
DANH MỤC HÌNH - SƠ ĐỒ ................................................................................. vi
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CÂU HỎI NGHIÊN CỨU ........................................................................................3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU..................................................................4
1.1. BỆNH CẦU THẬN NGUYÊN PHÁT ................................................................ 4
1.2. CÁC ĐỊNH NGHĨA LIÊN QUAN ĐẾN HỘI CHỨNG THẬN HƯ TRẺ EM .. 4
1.3. PHÂN LOẠI HỘI CHỨNG THẬN HƯ.............................................................. 7
1.4. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG THẬN
HƯ .................................................................................................................... 10
1.5. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH ....................................................................... 11
1.6. XÉT NGHIỆM GEN TRONG HỘI CHỨNG THẬN HƯ ................................ 12
1.7. ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ KHÁNG STEROID ............................... 17
1.8. HỘI CHỨNG ALPORT ..................................................................................... 20
1.9. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC ......................................... 23

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................30
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ................................................................................ 30
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................... 30

.


.

2.3. CỠ MẪU ............................................................................................................ 31
2.4. BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU .................................................................................. 31
2.5. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU ...................................................... 41
2.6. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU .................................................................. 42
2.7. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ............................................................................................... 42
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................44
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ GIẢI PHẪU BỆNH Ở TRẺ
BỆNH CẦU THẬN NGUYÊN PHÁT NGHI NGỜ LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN
GEN .................................................................................................................. 45
3.2. PHỔ ĐỘT BIẾN GEN Ở TRẺ BỆNH CẦU THẬN NGUYÊN PHÁT NGHI
NGỜ LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GEN .............................................................. 54
3.3. ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU ..................................................................... 59
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................65
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ GIẢI PHẪU BỆNH Ở TRẺ
BỆNH CẦU THẬN NGHI NGỜ LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GEN ................. 67
4.2. PHỔ ĐỘT BIẾN GEN Ở TRẺ BỆNH CẦU THẬN NGUYÊN PHÁT NGHI
NGỜ LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GEN .............................................................. 73
4.3. ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU ..................................................................... 81
KẾT LUẬN ..............................................................................................................85
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................87
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH
Chữ viết tắt

Tiếng Anh
American College of
Medical Genetics and

ACMG

Genomics

Tiếng Việt
Hiệp hội Di truyền Y học Hoa
Kỳ

ACR

Albumin/creatinine ratio

Tỉ lệ albumin/creatinine

AER

Albumin excretion rate

Tốc độ bài xuất albumin

CNI

Calcineurin inhibitor

Thuốc ức chế calcineurin

CPH

Cyclophosphamide

Thuốc cyclophosphamide

DNA

Deoxynucleotid acid

Axit deoxynucleotid

Estimated glomerular

eGFR

filtration rate

GPA
HIV
HLA
IPNA

ISKDC

KDIGO

Độ lọc cầu thận ước tính

Gene-panel analysis

Phân tích gen theo bảng gen

Human immunodeficiency

Siêu vi gây suy giảm miễn dịch

virus

người

Human Leucocyte Antigen

Kháng nguyên bạch cầu người

International Pediatric

Hiệp hội Thận học Nhi khoa

Nephrology Association

quốc tế

International Study of

Tổ chức quốc tế về bệnh thận

Kidney Diseases in Children

trẻ em

Kidney Disease: Improving

Hội nghị bệnh thận: cải thiện

Global Outcomes

kết quả toàn cầu

Mitochondrial myopathy,
MELAS

encephalopathy, lactic

Hội chứng bệnh cơ ti thể, bệnh

acidosis, and stroke

não, toan lactic và đột quỵ

syndrome
Mycophenolate mofetil

MMF

.

Thuốc mycophenolate mofetil


.

ii

PCR

Polymerase chain reaction

PDN

Prednisolone/prednisone

SD

Standard deviation
Thyroid stimulating

TSH

hormone

Phản ứng chuỗi trùng hợp
Thuốc prednisone hoặc
prednisone
Độ lệch chuẩn
Hóc mơn kích thích tuyến giáp

UPCR

Urine protein/creatinine ratio Tỉ lệ protein/creatinin niệu

WES

Whole-exome sequencing

WGS

Whole-genome sequencing

.

Giải trình tự tồn bộ vùng mã
hóa
Giải trình tự tồn bộ hệ gen


.

iii

DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
Tên đầy đủ

Chữ viết tắt
BTMGĐC

Bệnh thận mạn giai đoạn cuối

HCTH

Hội chứng thận hư

HCTHBS

Hội chứng thận hư bẩm sinh

HCTHKS

Hội chứng thận hư kháng steroid

HCTHNN

Hội chứng thận hư nhũ nhi

HCTHNP

Hội chứng thận hư nguyên phát

HCTHNS

Hội chứng thận hư nhạy steroid

STTT

Sang thương tối thiểu

THA

Tăng huyết áp

UCMC

Thuốc ức chế men chuyển angiotensin

UCRAA

Thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron

UCTT

Thuốc ức chế thụ thể angiotensin

VCTM

Viêm cầu thận màng

VCTTSM

Viêm cầu thận tăng sinh màng

XHCTCBTP

Xơ hóa cầu thận cục bộ từng phần

XHTMLT

Xơ hóa trung mơ lan tỏa

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các định nghĩa liên quan đến hội chứng thận hư trẻ em ............................4
Bảng 1.2: Các nguyên nhân thứ phát của hội chứng thận hư .....................................8
Bảng 2.1: Biến số nghiên cứu ...................................................................................31
Bảng 2.2: Phân độ tăng huyết áp trẻ em ...................................................................35
Bảng 2.3: Các triệu chứng ngoài thận có thể gặp trong hội chứng thận hư ..............36
Bảng 2.4: Phân độ mức đạm niệu .............................................................................36
Bảng 2.5: Đáp ứng điều trị ban đầu ..........................................................................36
Bảng 2.6: Hệ số k ước tính eGFR theo tuổi và giới ..................................................38
Bảng 2.7: Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn ......................................................38
Bảng 2.8: Phân giai đoạn bệnh thận mạn cho trẻ >2 tuổi .........................................39
Bảng 2.9: Độ lọc cầu thận ước tính bình thường cho trẻ < 2 tuổi.............................39
Bảng 3.1: Đặc điểm trẻ bệnh cầu thận nguyên phát nghi ngờ liên quan đột biến gen

..........................................................................................................................45
Bảng 3.2: Tỉ lệ đột biến gen theo kiểu hình lâm sàng ...............................................50
Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng chung .........................................................................50
Bảng 3.4: Đặc điểm lâm sàng theo nhóm đột biến gen.............................................51
Bảng 3.5: Đặc điểm lâm sàng theo kiểu hình lâm sàng ............................................52
Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng .............................................................................52
Bảng 3.7: Đặc điểm giải phẫu bệnh thận theo nhóm đột biến gen ...........................53
Bảng 3.8: Đặc điểm giải phẫu bệnh thận theo kiểu hình lâm sàng ...........................53
Bảng 3.9: Phổ đột biến gen .......................................................................................54
Bảng 3.10. Tần suất các gen đột biến .......................................................................57
Bảng 3.11: Phổ đột biến gen theo kiểu hình lâm sàng ..............................................58
Bảng 3.12: Đáp ứng điều trị ban đầu ........................................................................59
Bảng 3.13: Đáp ứng điều trị ban đầu ở trẻ HCTHKS sớm với CNI ± UCRAA .......62
Bảng 3.14: Đặc điểm trẻ HCTHKS sớm có đột biến gen đạt lui bệnh với CNI ±
UCRAA ............................................................................................................63

.


.

v

Bảng 3.15: Đặc điểm lâm sàng trẻ HCTHKS sớm không có đột biến gen kháng CNI
± UCRAA .........................................................................................................63
Bảng 3.16: Đáp ứng điều trị ban đầu ở trẻ tiểu đạm kéo dài ....................................64

.

.

vi

DANH MỤC HÌNH - SƠ ĐỒ
Hình 1.1: Vị trí các protein đột biến trên tế bào biểu mơ có chân giả .................. 16
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................43
Sơ đồ 3.1. Kết quả nghiên cứu ..............................................................................44

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng thận hư (HCTH) là bệnh lý cầu thận thường gặp nhất ở trẻ em, đặc
trưng bởi bốn đặc điểm lâm sàng: tiểu đạm ngưỡng thận hư, giảm albumin máu, phù
và tăng lipid máu.1,2 Nguyên nhân chính xác của HCTH vẫn còn chưa rõ ở đa số các
trường hợp. Vì vậy phần lớn những bệnh nhân này được phân loại HCTH vơ căn
hay cịn gọi là hội chứng thận hư nguyên phát (HCTHNP).2
HCTHNP có tỉ lệ mắc cũng như đáp ứng điều trị thay đổi đáng kể theo các chủng
tộc khác nhau. Tỉ lệ hiện mắc HCTHNP khoảng 16/100.000 trẻ và tỉ lệ mới mắc
hằng năm ước tính khoảng 2-7/100.000 trẻ.2 Tại Việt Nam, theo thống kê của Bệnh
viện Nhi Trung ương từ 1981-1990 số trẻ bị HCTH chiếm 1,7% tổng số bệnh nhân
điều trị nội trú và chiếm 46,6% bệnh nhân khoa Thận-tiết niệu.3 Tại Bệnh viện Nhi
Đồng 1, trung bình hàng năm có khoảng 300 bệnh nhân HCTH, chiếm 0,7% tổng số
trẻ nhập viện và chiếm 38% bệnh nhân nhập viện vì bệnh thận.4 Phần lớn trẻ mắc
HCTHNP đáp ứng tốt với điều trị steroid. Tuy nhiên, có 10-20% trẻ khơng đáp ứng

với liệu pháp steroid uống, được gọi là hội chứng thận hư kháng steroid
(HCTHKS), và 20-40% những trẻ này sẽ tiến đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối
(BTMGĐC). Sang thương xơ hóa cầu thận cục bộ từng phần (XHCTCBTP) là sang
thương giải phẫu bệnh thường thấy nhất trong HCTHKS, chiếm 63-73% bệnh nhân
HCTHKS khởi phát thời thiếu niên.5,6 Hơn nữa, bệnh nhân XHCTCBTP có nguy cơ
tái phát sau ghép thận 11-50% và tiếp tục tiến triển đến suy thận.7
Trong vòng 20 năm gần đây, cùng với sự phát triển của công nghệ gen, có nhiều
nghiên cứu về gen trong HCTH đã được thực hiện. Hiện tại, hơn 50 gen đã được
xác định có liên quan đến HCTH.2,8 Nguyên nhân gen đã được xác định ở 29,5%
bệnh nhân HCTHKS dưới 25 tuổi từ 1783 gia đình khác nhau (với 2016 cá nhân bị
ảnh hưởng) ở các nước phương Tây và ở 28,3% bệnh nhi trong một nghiên cứu ở
Trung Quốc.6,9 Trên 95% trẻ HCTH đơn gen kháng với điều trị thông thường và
phần lớn tiến triển đến BTMGĐC trong vòng 10 năm sau chẩn đoán.2

.


.

2

Chẩn đốn gen trong HCTH có thể giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra các quyết định
điều trị sớm hơn như ngưng liệu pháp ức chế miễn dịch do tác dụng phụ của chúng
và bắt đầu các thuốc bảo vệ thận. Bên cạnh đó, một số đột biến gây bệnh ở gen mã
hóa enzyme của con đường coenzym Q10 (CoQ10) có thể được điều trị bằng cách
bổ sung CoQ10. Phân tích đột biến gen có thể là cơ sở để tiên lượng tái phát HCTH
sau ghép thận và cũng là cơ sở để tư vấn di truyền và sàng lọc trước sinh.8,10
Các nghiên cứu về gen trong HCTHKS trẻ em ở phương Tây, Trung Quốc, Nhật
Bản cho thấy rằng kết quả phân tích gen thay đổi giữa các chủng tộc và giữa các
nhóm tuổi. Các đặc điểm về tiền căn gia đình, phù, tăng huyết áp, triệu chứng ngồi

thận, tiến triển BTMGĐC cũng như đặc điểm giải phẫu bệnh thận và đáp ứng điều
trị ban đầu cũng được đề cập với tần suất thường gặp khác nhau trong một số
nghiên cứu.8,11 Ngày nay, bên cạnh đối tượng HCTHKS hoặc HCTH khởi phát sớm,
xét nghiệm gen đã được mở rộng cho cả những trẻ tiểu đạm kéo dài có giải phẫu
bệnh XHCTCBTP, trẻ có tiền căn gia đình tiểu đạm hoặc suy thận, trẻ có triệu
chứng ngồi thận,…là những trẻ bệnh cầu thận nguyên phát nghi ngờ liên quan đột
biến gen.1,8,12
Ở Việt Nam, hiện tại chỉ có một vài nghiên cứu về đột biến gen NPHS1 và
NPHS2 ở trẻ hội chứng thận hư bẩm sinh (HCTHBS) và HCTHKS; chưa có nghiên
cứu nào về đặc điểm bệnh và các đột biến gen thường gặp ở trẻ HCTHKS cũng như
những đối tượng nghi ngờ liên quan đột biến gen khác.13-15
Chính vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng, phổ đột biến gen và đáp ứng điều trị ban đầu ở trẻ bệnh cầu thận
nguyên phát nghi ngờ liên quan đột biến gen tại Bệnh viện Nhi Đồng 1” với
mong muốn giúp các bác sĩ nhi khoa có thể nhận ra và chỉ định xét nghiệm gen cho
những trẻ HCTH hoặc tiểu đạm kéo dài nghi ngờ liên quan đột biến gen, từ đó giúp
tiên lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp. Chúng tơi hy vọng
nghiên cứu này sẽ góp phần cho các nghiên cứu sâu hơn về sau ở trẻ HCTH hoặc
tiểu đạm kéo dài nghi ngờ liên quan đột biến gen tại Việt Nam.

.


.

3

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tỉ lệ và phổ đột biến gen cũng như đáp ứng
điều trị ban đầu ở trẻ hội chứng thận hư hoặc tiểu đạm kéo dài nghi ngờ liên quan

đột biến gen tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 có điểm gì giống và khác với các nước trên
thế giới?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 trong thời gian từ 01/2018 đến 04/2021, trên những
trẻ hội chứng thận hư hoặc tiểu đạm kéo dài nghi ngờ có liên quan đột biến gen và
đã được làm xét nghiệm gen, chúng tôi:
1. Xác định tỉ lệ hoặc trung bình các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
sang thương giải phẫu bệnh.
2. Xác định tỉ lệ trẻ có đột biến gen và tỉ lệ các gen đột biến.
3. Xác định tỉ lệ đáp ứng với các thuốc ức chế miễn dịch.

.


.

4

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH CẦU THẬN NGUYÊN PHÁT
Bệnh cầu thận là thuật ngữ dùng để chỉ những bệnh lý ảnh hưởng chủ yếu lên cầu
thận. Bệnh cầu thận được phân loại thành bệnh cầu thận nguyên phát (chỉ có tổn
thương ở thận) và thứ phát (tổn thương thận là biểu hiện của bệnh lý hệ thống,
thường là viêm mạch). Nhiều bệnh cầu thận nguyên phát đã được mô tả với biểu
hiện lâm sàng rất thay đổi từ bệnh nhân này đến bệnh nhân khác. Mặc khác, cùng
một biểu hiện lâm sàng cũng có thể là triệu chứng của nhiều bệnh cầu thận khác
nhau.16,17
Các biểu hiện lâm sàng của bệnh cầu thận nguyên phát rất thay đổi:16,18
- Tiểu máu hoặc tiểu đạm không triệu chứng

- Viêm cầu thận cấp
- Hội chứng thận hư
- Viêm cầu thận tiến triển nhanh
- Viêm cầu thận mạn
Trong đó gần 80% trường hợp bệnh cầu thận nguyên phát biểu hiện hội chứng
thận hư, và khoảng 7% là tiểu đạm không triệu chứng.16

1.2. CÁC ĐỊNH NGHĨA LIÊN QUAN ĐẾN HỘI CHỨNG THẬN HƢ Ở
TRẺ EM
Bảng 1.1: Các định nghĩa liên quan đến hội chứng thận hƣ trẻ em19-21
Định nghĩa

Thuật ngữ
Tiểu đạm ngưỡng thận
hư

Đạm niệu 24 giờ > 50 mg/kg hoặc > 40 mg/m2/giờ (>
1g/m2/ngày) hoặc tỉ lệ protein/creatinin niệu (UPCR)>
200 mg/mmol (2 mg/mg).

Hội chứng thận hư

.

Tiểu đạm ngưỡng thận hư với giảm albumin máu < 25
g/L


.

5

Hội chứng thận hư nhạy
steroid (HCTHNS)

Đạt lui bệnh hoàn toàn trong vòng 4-6 tuần điều trị với
prednisone hoặc prednisolone (PDN) liều chuẩn (60
mg/m2/ngày hoặc 2 mg/kg/ngày, tối đa 60 mg/ngày).
Không đạt được lui bệnh hồn tồn trong vịng 4-6 tuần
điều trị với PDN liều chuẩn. Kháng steroid sớm: kháng

Hội chứng thận hư

steroid ngay trong đợt điều trị đầu tiên. Kháng muộn:

kháng steroid

có đáp ứng steroid trong đợt đầu tiên hoặc nhiều đợt
sau đó, nhưng kháng với steroid trong các đợt tái
phát.
Là khoảng thời gian điều trị giữa tuần 4-6 để khẳng
định bệnh nhân có đáp ứng thêm nữa với PDN uống có
hoặc khơng kèm truyền tĩnh mạch methylprednisolone
và thuốc ức chế men chuyển (UCMC) ở bệnh nhân đạt

Giai đoạn xác định

lui bệnh một phần sau 4 tuần điều trị. Nếu bệnh nhân
đạt lui bệnh hoàn toàn ở thời điểm 6 tuần gọi là người
đáp ứng muộn. Nếu bệnh nhân không đạt lui bệnh hoàn

toàn sau 6 tuần mặc dù đã đạt được lui bệnh một phần
trong 4 tuần vẫn gọi là hội chứng thận hư kháng steroid.
UPCR ≤ 20 mg/mmol (0,2 mg/mg) hoặc đạm niệu 24

Lui bệnh hoàn toàn

giờ ≤ 100 mg/m2/ngày hoặc thử que nhúng nước tiểu
dạng vết hay âm tính trong 3 ngày liên tiếp.

Lui bệnh một phần

20 mg/mmol < UPCR < 200 mg/mmol và albumin máu
> 30 g/L (nếu có).
Tái phát tiểu đạm ngưỡng thận hư. Ở trẻ em, tái phát
thường được đánh giá bằng que nhúng nước tiểu, và do
đó được định nghĩa là tái phát khi que nhúng nước tiểu

Tái phát

≥ 3+ trong 3 ngày liên tiếp hoặc UPCR ≥ 200 mg/mmol
(2 mg/mg) kèm phù hoặc không ở trẻ đã lui bệnh một
phần hay lui bệnh hồn tồn trước đó.

.


.

6

Tái phát thường xuyên
HCTHKS kháng thuốc

Có ≥ 2 đợt tái phát trong vòng 6 tháng hoặc ≥ 4 đợt tái
phát trong vòng 1 năm sau khi đáp ứng ban đầu .
Khơng đạt được ít nhất là lui bệnh một phần sau 6

ức chế calcineurin (CNI) tháng điều trị với CNI với liều hoặc nồng độ chuẩn.
HCTHKS kháng đa
thuốc

Không đạt được lui bệnh hoàn toàn sau 12 tháng điều
trị với 2 thuốc không phải steroid, khác cơ chế với liều
chuẩn.

Hội chứng thận hư tái
phát sau ghép thận

Trẻ HCTHKS sau ghép thận xuất hiện tiểu đạm ngưỡng
thận hư mà khơng có các nguyên nhân rõ ràng và/hoặc
mất các chân của tế bào biểu mô trên sinh thiết thận.
Các biến thể gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh đã
được xác định bởi Hiệp hội di truyền Y học Hoa Kỳ

Bệnh đơn gen

(American College of Medical Genetics and GenomicsACMG) trên các gen liên quan đến HCTHKS.

1.2.1. Hội chứng thận hư kháng steroid
Hiện tại chưa có đồng thuận tồn cầu về định nghĩa HCTHKS. Tuy nhiên hầu hết

các chuyên gia đồng ý rằng HCTH được gọi là kháng steroid khi không đạt được lui
bệnh hoàn toàn sau 4-6 tuần điều trị với PDN uống hằng ngày.10
Điều trị ban đầu của HCTHNP thường tấn công bằng PDN đường uống 60
mg/m2/ngày hoặc 2 mg/kg/ngày (tối đa 60 mg/ngày) trong 4–6 tuần, sau đó 40
mg/m2 hoặc 1,5 mg/kg mỗi liều cách ngày khoảng 4–6 tuần. Sau giai đoạn tấn cơng
4 tuần với liều PDN chuẩn, trẻ có thể đạt được lui bệnh hoàn toàn gọi là HCTHNS.
Nếu trẻ chỉ lui bệnh một phần, một tỉ lệ nhỏ sẽ đạt lui bệnh hoàn toàn nếu điều trị
thêm 2 tuần, được gọi là giai đoạn “xác định”. Trong thời gian này, sự đáp ứng với
PDN uống hằng ngày có hoặc không methylprednisolone tĩnh mạch (500 mg/m2
hoặc 15 mg/kg), và thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron (UCRAA) được
xác định. Nếu đạt được lui bệnh hoàn toàn lúc 6 tuần, trẻ được gọi là HCTHNS
“đáp ứng muộn”. Nếu không đạt được lui bệnh hồn tồn sau 6 tuần thì chẩn đốn
HCTHKS. Hiệp hội Thận học Nhi khoa quốc tế (International Pediatric Nephrology

.


.

7

Association-IPNA) khuyến cáo nên thực hiện sinh thiết thận cũng như xét nghiệm
gen ngay khi có thể, lý tưởng nhất là trong giai đoạn 2 tuần xác định. Nếu không có
kết quả gen cuối giai đoạn xác định, IPNA khuyến cáo bắt đầu điều trị CNI và tái
đánh giá điều trị sau khi nhận kết quả gen. Ở các tuyến y tế cơ sở, khơng có xét
nghiệm gen và/hoặc giải phẫu bệnh, khuyến cáo bắt đầu ngay với CNI. Nếu khơng
có CNI, có thể khởi trị với cyclophosphamide (CPH) uống hoặc tĩnh mạch.

1.2.2. Hội chứng thận hư kháng CNI
Ở những trẻ HCTHKS không do nguyên nhân gen, một tỉ lệ nhất định sẽ đáp ứng

với CNI trong các khoảng thời gian khác nhau (nhiều tuần đến nhiều tháng). Trẻ
đáp ứng với CNI sau đó hoặc là đạt lui bệnh ổn định hoặc tái phát khơng thường
xun hoặc có thể nhạy steroid thứ phát. Kháng CNI được định nghĩa là không đạt
được ít nhất là lui bệnh một phần sau 6 tháng điều trị CNI với liều lượng và nồng độ
thuốc trong máu phù hợp.

1.2.3. Hội chứng thận hư kháng đa thuốc
Trẻ HCTH kháng CNI có thể được điều trị với các thuốc không phải steroid
khác. Bệnh nhân HCTHKS được định nghĩa là kháng đa thuốc khi không đạt được
lui bệnh hoàn toàn sau 12 tháng điều trị với 2 thuốc không phải steroid, khác cơ chế
với liều chuẩn.

1.3. PHÂN LOẠI HỘI CHỨNG THẬN HƢ
Hiện nay, HCTH có nhiều cách phân loại cùng tồn tại:

1.3.1. Theo đáp ứng với điều trị ban đầu
HCTH trẻ em thường được phân loại thành HCTHNS và HCTHKS dựa vào đáp
ứng ban đầu với phác đồ steroid tại thời điểm đó (Error! Reference source not
found.). Phân loại này là kết quả từ các nghiên cứu của Tổ chức quốc tế về bệnh
thận trẻ em (International Study of Kidney Diseases in Children-ISKDC) vào thập
niên 1970. Các nghiên cứu này cho thấy rằng yếu tố tiên lượng quan trọng nhất
trong HCTH là sự đáp ứng với liệu pháp steroid và các liệu pháp ức chế miễn dịch
khác, bất kể thay đổi mô bệnh học trên sinh thiết thận. Trẻ HCTHNS có tiên lượng

.


.

8

rất tốt với >95% không tiến triển đến BTMGĐC. Ngược lại, phần lớn trẻ HCTHKS
sẽ tiến triển đến BTMGĐC trong vịng 5 năm sau chẩn đốn.22

1.3.2. Theo ngun nhân
Ngun nhân chính xác của HCTH vẫn cịn chưa rõ ràng ở hầu hết các trường
hợp, vì vậy phần lớn những bệnh nhân này được phân loại HCTH vơ căn hay cịn
gọi là HCTHNP. Trong khi đó, một số ít ngun nhân đã được xác định (Bảng 1.2).
HCTH có thể thứ phát sau một q trình bệnh như bệnh chuyển hóa hoặc là nhiễm
trùng. HCTH cũng có thể thứ phát sau phơi nhiễm với kim loại nặng hoặc các độc
chất khác, đáp ứng thích nghi như tăng lọc trong thận độc nhất, béo phì. Nguyên
nhân của HCTH cũng rất thay đổi theo tuổi. Hầu hết các trường hợp HCTH dưới 3
tháng (HCTHBS) là do đột biến đơn gen (80%), trẻ 1-10 tuổi chủ yếu là vô căn
(chiếm trên >90%), sau 10 tuổi nguyên nhân thứ phát tăng lên.2
Bảng 1.2: Các nguyên nhân thứ phát của hội chứng thận hƣ 23,24
Nhiễm trùng

Liên cầu khuẩn tan huyết beta nhóm A, siêu vi viêm gan B,
siêu vi viêm gan C, siêu vi HIV, rubella, sốt rét,…

Bệnh hệ thống

Lupus ban đỏ hệ thống, ban xuất huyết Henoch-Schonlein,…

Bệnh ác tính

Các ung thư hạch Hodgkin, non-Hodgkin, lymphoma,…

Bệnh di truyền
và chuyển hóa

Đái tháo đường, hội chứng Alport,…

Khác

Ong đốt, bệnh huyết thanh, do thuốc,…

1.3.3. Phân loại theo tuổi
HCTH trẻ em có thể được phân nhóm theo tuổi khởi phát như sau:23,25
1.3.3.1. Hội chứng thận hƣ nhỏ hơn 1 tuổi
HCTH bẩm sinh và HCTH nhũ nhi (HCTHNN):
- HCTHBS: khởi phát trước 3 tháng tuổi
- HCTHNN: khởi phát từ 4 tháng tới dưới 1 tuổi
HCTHBS và HCTHNN được xếp vào một nhóm riêng vì có ngun nhân, điều
trị và dự hậu khác biệt so với các nhóm thận hư nguyên phát khác.

.


.

9

a). Hội chứng thận hư bẩm sinh
- Thường liên quan đến đột biến gen.
- Các gen thường gặp gây HCTH trẻ em: NPHS1, NPHS2, NPHS3 (PLCE1),
WT1 và LAMB2. Trong đó, 2 gen NPHS1 và NPHS2 thường gặp nhất, chiếm 95%
các trường hợp HCTHBS do gen.
b). Hội chứng thận hư nhũ nhi
HCTHNN có thể do đột biến gen, do nhiễm trùng hay nguyên phát:

- HCTH do gen: 2 gen NPHS1 và NPHS2 thường gặp nhất
- HCTH do nhiễm trùng: liên quan đến các nhiễm trùng trong bào thai hay chu
sinh. Tác nhân thường gặp là nhóm TORCH (toxoplasma, rubella, cytomegalovirus,
herpes simplex), HIV, giang mai bẩm sinh, siêu vi viêm gan B…
- HCTHNP: sang thương có thể là sang thương tối thiểu (STTT), XHCTCBTP,
hay tăng sinh trung mô lan tỏa. HCTHNP khởi phát sớm trước 1 tuổi thường kém
đáp ứng với điều trị.
1.3.3.2. Hội chứng thận hƣ khởi phát thời thơ ấu (1-12 tuổi)
Đây là thể điển hình và hay gặp ở trẻ em: thường nguyên phát và STTT.
1.3.3.3. Hội chứng thận hƣ khởi phát tuổi thiếu niên (trẻ >12 tuổi)
HCTH ở lứa tuổi này gần giống HCTH người lớn: thể STTT ít gặp hơn, các sang
thương khác gặp nhiều hơn (bệnh cầu thận màng, XHCTCBTP,…); thứ phát gặp
nhiều hơn.

1.3.4. Phân loại theo mô bệnh học
Trong khi tiên lượng của HCTH phụ thuộc rất lớn vào kiểu đáp ứng điều trị, các
phát hiện mơ bệnh học trên sinh thiết thận cũng có ý nghĩa nhất định. Phần lớn bệnh
nhân HCTHNP có giải phẫu bệnh học là STTT và >90% bệnh nhân có STTT đáp
ứng với steroid.26 Ngược lại, phần lớn XHCTCBTP sẽ kháng với điều trị và tiến
triển đến BTMGĐC trong vòng 5-10 năm chẩn đoán.22

.


.

10

1.4. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG
THẬN HƢ

1.4.1. Đặc điểm lâm sàng
Bệnh nhi bị HCTH thường đến khám vì triệu chứng phù tồn thân. Trẻ có STTT
thường rất hiếm khi có triệu chứng tiểu máu và tăng huyết áp (THA).
1.4.1.1. Phù
Thường gặp sau nhiễm trùng hô hấp trên. Phù xuất hiện đầu tiên ở quanh mi mắt
sau đó lan dần ra tồn thân. Phù mềm, trắng, ấn lõm và không đau. Phù phụ thuộc
theo trọng lực, nên sau 1 ngày vận động, phù mặt có thể giảm nhưng những vùng ở
vị trí thấp như: chi dưới, bìu, dương vật… có thể bị phù nhiều hơn. Trẻ thường mệt
mỏi, có thể có khó thở khi tràn dịch màng phổi hay báng bụng nhiều.
1.4.1.2. Tiểu ít
Lượng nước tiểu trong ngày được ghi nhận giảm đi nhưng hiếm khi trẻ bị thiểu
niệu hay vô niệu.
1.4.1.3. Triệu chứng khác
Tiểu máu: thường ít gặp trong STTT. Tiểu máu đại thể chỉ gặp ở 3– 4% các trẻ bị
HCTH có STTT, tuy nhiên, tiểu máu vi thể có thể gặp trong 20 – 30%.
Tăng huyết áp: chỉ 5 – 7% các trường hợp STTT bị THA. Triệu chứng THA
thường gặp hơn ở thể XHCTCBTP, có thể dẫn đến bệnh não do THA.

1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng
1.4.2.1. Xét nghiệm nƣớc tiểu
 Đạm niệu
Thử que nhúng: thường Pro 3+ hay 4+
Đạm niệu 24 giờ >50 mg/kg cân nặng/ngày hay >40 mg/m2/giờ (>1g/m2/24 giờ)
Tỉ lệ protein/creatinin niệu >2 (mg/mg), hay >200 (mg/mmol)
Thể STTT thường tiểu đạm nhiều.
 Tiểu máu vi thể
Thể tối thiểu: gặp trong 20 – 30% (thường chỉ có trong những ngày đầu). Thể
XHCTCBTP thường có tiểu máu vi thể.

.


.

11

1.4.2.2. Sinh hóa máu
Đạm máu: Protid máu tồn phần < 5,5 g/dL, albumin máu giảm < 2,5 g/dL
Bilan lipid máu: tăng cả 2 thành phần cholesterol và triglyceride
Chức năng thận: thường bình thường. Creatinin máu có thể tăng nhẹ - vừa trong
một số ít các trường hợp do giảm thể tích nội mạch nặng, sẽ hồi phục khi thể tích
nội mạch tăng lên.23

1.5. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
Có 3 loại sang thương thường gặp:23,27

1.5.1. Sang thương tối thiểu
Chiếm 80-90% các trường hợp thận hư nguyên phát trẻ em, 90% đáp ứng với
steroid. Tuổi thường gặp nhất từ 2-6 tuổi, một số gặp ở người lớn, tỉ lệ nam/nữ=2/1.
Biểu hiện lâm sàng với HCTH 100%, tiểu máu ở 10-20% và 10% có tăng huyết áp
Có liên quan đến kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen HLA) B8, B12
Trên kính hiển vi quang học: các cầu thận bình thường, có thể quan sát thấy tăng
sinh nhẹ tế bào trung mô. Miễn dịch huỳnh quang: âm tính. Kính hiển vi điện tử:
thay đổi ở lớp tế bào biểu mơ có chân giả (tế bào podocyte): các tế bào bị dẹt
xuống, dính lại với nhau.

1.5.2. Xơ hóa cầu thận cục bộ từng phần
Chiếm tỉ lệ 7-10 % các trường hợp HCTHNP trẻ em
Biểu hiện lâm sàng với HCTH 90% và tiểu đạm không triệu chứng ở 10% trường

hợp, tiểu máu gặp 60-80%, THA 20% và tiến triển đến BTMGĐC trong vòng 10
năm. Chỉ 15-20% đáp ứng steroid
Có liên quan đến đột biến ở podocin, α-actinin-4 và các gen khác
Kính hiển vi quang học: đa số các cầu thận bình thường, một số cầu thận ở vùng
cận tủy bị xơ hóa từng phần. Miễn dịch huỳnh quang: một số trường hợp dương tính
với IgM và bổ thể. Kính hiển vi điện tử: quan sát độ lan tỏa của tổn thương các chân
giả của tế bào ngoại bì có thể phân biệt XHCTCBTP ngun phát và XHCTCBTP
thứ phát. XHCTCBTP nguyên phát, các tế bào ngoại bì có chân giả bị ảnh hưởng
tồn bộ, trong khi ở các ca XHCTCBTP thứ phát tổn thương này chỉ gặp khu trú ở
từng vùng cầu thận.

.


.

12

1.5.3. Tăng sinh trung mô lan tỏa
Chiếm 5 % các trường hợp HCTH trẻ em
Kính hiển vi quang học: tăng sinh tế bào trung mơ
Miễn dịch huỳnh quang: dương tính với IgM, IgG và C3.

1.6. XÉT NGHIỆM GEN TRONG HỘI CHỨNG THẬN HƢ

1.6.1. Vai trò của xét nghiệm gen trong hội chứng thận hư kháng steroid
Trong thực hành lâm sàng hiện nay, xét nghiệm gen đang nổi lên như là cơng cụ
chẩn đốn và tiên lượng có giá trị trong quản lý trẻ HCTHKS. Phát hiện đột biến
gen ở trẻ HCTHKS có thể giúp bác sĩ lâm sàng:
(1) sử dụng hữu ích các thuốc ức chế miễn dịch và tránh các tác dụng phụ

(2) lựa chọn các liệu pháp điều trị đích có thể đạt lui bệnh và/hoặc làm chậm tiến
triển đến bệnh thận giai đoạn cuối
(3) tiên lượng diễn tiến bệnh và khả năng tái phát sau ghép thận
(4) tư vấn di truyền và sàng lọc trước sinh
Ngoài ra, việc tiếp tục khám phá những đột biến gen HCTHKS mới giúp chúng
ta hiểu sâu hơn về bệnh sinh của HCTHKS, giúp định nghĩa chính xác về kiểu hình
bệnh và cho phép cá nhân hóa điều trị.10

1.6.2. Chỉ định xét nghiệm gen
Trong khi xét nghiệm gen ngày càng được biết đến rộng rãi thì hiện tại chưa có
một hướng dẫn cụ thể nào dành cho trẻ HCTH. Ai và khi nào thực hiện xét nghiệm
gen? Nếu coi xét nghiệm gen giống như các xét nghiệm chẩn đoán khác, trước khi
thực hiện xét nghiệm, cần đặt ra 3 câu hỏi:
(1) kết quả xét nghiệm có giúp ích cho chẩn đốn?
(2) kết quả xét nghiệm có thay đổi điều trị hoặc cung cấp thông tin quan trọng về
tiên lượng bệnh?
(3) kết quả xét nghiệm có giúp xác định nguy cơ của các thành viên khác trong
gia đình, phục vụ tư vấn di truyền?
Ít nhất 1 trong 3 câu hỏi trên nên là “có” trước khi tính đến việc thực hiện xét
nghiệm.10,28

.


.

13

Tuy nhiên, chỉ có khoảng <2% tồn bộ bệnh nhân HCTH có đột biến gen có thể
là nguyên nhân gây bệnh, và nếu xét nghiệm âm tính cũng khơng thể loại trừ HCTH

đơn gen, từ đó nên đặt ra vấn đề giữa chi phí và lợi ích. Vì vậy, xét nghiệm gen
không thể là xét nghiệm thường quy cho tất cả trẻ HCTH mà chỉ nên dành cho một
số các trường hợp nghi ngờ có bất thường gen và kết quả xét nghiệm đem lại được
lợi ích.
Dựa vào các nghiên cứu gần đây, có một số nhóm bệnh nhân hội chứng thận hư
có nguy cơ cao phát hiện bất thường gen hơn các nhóm cịn lại và nên được thực
hiện xét nghiệm gen:6-8,12,25
HCTHBS (khởi phát <3 tháng tuổi)
HCTHNN (khởi phát từ 4-12 tháng tuổi)
HCTH có tiền căn gia đình: tiểu đạm hoặc bệnh thận mạn
HCTH có cha mẹ đồng huyết thống
HCTH có biểu hiện ngồi thận, HCTH nằm trong các hội chứng: ví dụ hội chứng
Denys-Drash; hội chứng Fraiser; hội chứng Pierson; hội chứng bệnh cơ ti thể, bệnh
não, toan lactic và đột qụy (Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic
acidosis, and stroke syndrome – MELAS);…
HCTHKS sớm
Tiểu đạm kéo dài có giải phẫu bệnh XHCTCBTP hoặc có tiền căn gia đình.

1.6.3. Các phương pháp xét nghiệm gen
Có 3 phương pháp phổ biến hiện nay được dùng để xét nghiệm gen trong
HCTH:29,30
1.6.3.1. Xét nghiệm gen theo bảng gen
Phân tích gen theo bảng gen (Gene-panel analysis-GPA) hiện nay là cách tiếp
cận thuận lợi nhất về chi phí - hiệu quả để phát hiện đột biến gen. Phương pháp
GPA sử dụng các đoạn mồi exon đã biết để xác định đột biến. Trong cách tiếp cận
này, tất cả exon mã hóa protein của một bảng gồm khoảng 30 gen được cho là có
thể mang đột biến nguyên nhân gây nên các kiểu hình nhất định trên lâm sàng (tiểu
đạm hoặc HCTHKS) sẽ được giải trình tự. Phân tích gen thường dựa vào kĩ thuật

.

.

14

giải trình tự Sanger cổ điển với phản ứng chuỗi trùng hợp (PCR) đa mồi (khuếch
đại nhiều exon trong cùng một PCR). Để phục vụ mục đích này, các hệ thống vi
chất lỏng có thể được sử dụng, cho phép hàng ngàn phản ứng xảy ra cùng lúc trong
một thể tích rất nhỏ. Các đoạn exon sau khi khuếch đại sẽ được giải trình tự. Thuận
lợi của GPA là rẻ, nhanh, và kết quả dương tính có thể được phân tích dễ dàng mà
khơng cần q nhiều thơng tin sinh học. Tuy nhiên một kết quả âm tính khơng thể
loại trừ đột biến vì đột biến có thể xảy ra ở những vùng gen khơng mã hóa hoặc là
đột biến gen mới. Và phương pháp này chỉ giới hạn ở khoảng 30 gen mà thơi.
1.6.3.2. Giải trình tự tồn bộ vùng mã hóa
Ngược lại với GPA, giải trình tự tồn bộ vùng mã hóa (Whole-exome
sequencing-WES) cho phép giải trình tự tất cả khoảng 330.000 exon trong bộ gen
người. WES sử dụng một cơng nghệ tiên tiến của giải trình tự gen thế hệ mới. Kĩ
thuật này có thể sẽ làm giảm nhu cầu dùng GPA và trở nên ưa chuộng trong tương
lai. Ưu điểm lớn nhất của kĩ thuật này là ngoài phát hiện được các đột biến đã được
xác định trong danh sách các gen gây bệnh đã biết, mà còn phát hiện được các gen
gây bệnh mới. Tuy nhiên kĩ thuật này cần phải có một thơng tin sinh học đủ mạnh
để hỗ trợ cho việc phân tích gen. Bên cạnh đó WES có thể vơ ý phát hiện các đột
biến không liên quan tới bệnh đang khảo sát.
1.6.3.3. Giải trình tự tồn bộ hệ gen
Giải trình tự toàn bộ hệ gen (Whole-genome sequencing-WGS) sử dụng song
song hàng loạt cơng nghệ làm giàu DNA để giải trình tự tồn bộ hệ gen, gồm cả
những đoạn khơng mã hóa và các đoạn rất thay đổi. WGS là kĩ thuật giải trình tự
gen đắt nhất. Hiện tại, chưa thấy có ưu điểm đáng kể của kĩ thuật WGS so với WES
trong bệnh đơn gen, vì tất cả các đột biến bên ngồi exon hoặc chỗ nối exon khó có

thể xác định là ngun nhân của bệnh do chúng khơng có vai trò trực tiếp tổng hợp
protein.

1.6.4. Các gen đột biến trong hội chứng thận hư
Cầu thận là một búi mao mạch được nâng đỡ bởi vùng gian mạch, và được bao
quanh bởi cấu trúc dạng túi tạo ra từ sự nở rộng của ống thận gọi là bao Bowman.

.