(Luận Án Tiến Sĩ) Nghiên Cứu Hiệu Quả Kiểm Soát Hen Bằng Oxit Nitric Khí Thở Ra Ở Trẻ Trên 5 Tuổi Tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương.pdf

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI
=========

TH HNH

NGHIÊN CứU HIệU QUả KIểM SOáT HEN

B»NG OXIDE NITRIC KHÝ THë RA ë TRỴ EM TR£N 5 TUổI
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh

: Nhi khoa

Mó số

: 62720135

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN
Tơi xin được bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thuý - người thầy đã hết lòng truyền đạt

kiến thức, hướng dẫn và giúp đỡ tơi trong q trình học tập và tiến hành
nghiên cứu.
Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
- Các thầy cô Bộ môn Nhi, Bộ môn Sinh lý - Trường Đại học Y Hà Nội.
Thầy cơ đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tơi trong q trình học tập.
- Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Bệnh viện Nhi
Trưng ương, đặc biệt là Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, Khoa Điều trị tự
nguyện B đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi công tác, học tập, tiến
hành nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y
Hà Nội, đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại trường.
- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã nhiệt tình giúp tơi thực
hiện nghiên cứu, cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tơi hồn
thành luận án.
Tơi vơ cùng biết ơn cha mẹ, gia đình, những người thân, bạn bè, đồng
nghiệp đã khích lệ, động viên, giúp đỡ tơi trong suốt q trình học tập và hồn
thành luận án.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019.
Tác giả luận án

Đỗ Thị Hạnh


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đỗ Thị Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 34 trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Nhi khoa, tôi xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Th
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.

3. Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật với những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019
Tác giả

Đỗ Thị Hạnh


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

ACT

Asthma Control Test

Test kiểm soát hen

ACQ

Asthma control questionnaire

Câu hỏi kiểm soát hen

AI

Airway inflammation

Viêm đường thở

AIA

Aspirin-intolerant asthma

Hen liên quan đến sử dụng
aspirin

AHR

Airway hyperresponsiveness

Tăng phản ứng đường thở

ATS

American Thoracic Society

Hiệp hội lồng ngực Mỹ

AUC

Area under the curve

Diện tích dưới đường cong

BC

Bạch cầu

BMI

Body mass index

Chỉ số khối cơ thể

CANO

Alveolar nitric oxide

Nồng độ oxide nitric tại phế

concentration

nang

Closing capacity/ Total lung

Dung tích khí cặn/Dung tích

capacity

tồn phổi

CC/TLC
cGMP

Cyclic guanosine
monophosphate
Chức năng hô hấp

CNHH
The slope of the nitrogen

Test kiểm tra nồng độ

single breath washout test

nitrogen thở ra

EA

Eosinophilic asthma

Hen tăng bạch cầu ái toan

EIB

Excersice induced asthma

Hen do gắng sức

ERS

European Respiratory Society Hội hô hấp Châu Âu

dN2


Chữ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

EVW

Episodic viral wheeze

Khò khè từng đợt do virus

FEF

Forced expiratory flow

Lưu lượng thở ra gắng sức

FeNO

Fraction exhaled nitric oxide

Nồng độ NO khí thở ra

FEV1

Forced expiratory volume in

Thể tích thở ra tối đa trong

one second

giây đầu tiên

FRC

Function residual capacity

Dung tích cặn chức năng

FVC

Forced vital capacity

Dung tích sống tối đa

GINA

Global initiative for asthma

Hội hen toàn cầu

HDM

House dust mite

Mạt nhà

HPQ

Hen phế quản

ICS

Inhaled corticosteroids

Corticosteroid dạng hít

IgE

Immunoglobulin E

IgE

IL

Interleukin

IL

ISAAC

The International Study

Nghiên cứu Quốc tế về hen

of Asthma and Allergies in

và dị ứng ở trẻ em

Childhood
KS

Kiểm soát

MGA

Mixed granulocytic asthma

NA

Neutrophitic asthma

Hen tăng cả bạch cầu ái toan
và bạch cầu trung tính
Hen tăng bạch cầu đa nhân
trung tính

NEA

Non-Eosinophil asthma

Hen khơng tăng bạch cầu ái
toan

NO

Oxide nitric

Khí NO

NOS

NO synthase

Men tổng hợp NO

PEF

Peak expiratory flow

Lưu lượng đỉnh


Chữ viết tắt
PGA

Tiếng Anh
Paucigranulocytic asthma

Tiếng Việt
Hen không tăng bạch cầu ái
toan và bạch cầu trung tính

RV

Residual volume

Thể tích khí cặn

SABA

Short acting beta 2 agonist

Thuốc kích thích 2 tác dụng
nhanh

SARP

Servere asthma reseach

Chương trình nghiên cứu

program

hen phế quản nặng

TB

Tế bào

Th

T helper lymphocyte

Tế bào T hỗ trợ

Th2

T helper lymphocyte 2

Tế bào lympho Th2

TLC

Total lung capacity

Dung tích tồn phổi

TNF-α

Tumor necrosis fator alpha

Yếu tố hoại tử u

WHO

World Health Oganization

Tổ chức y tế thế giới


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Khái niệm hen phế quản ....................................................................... 3
1.2. Dịch tễ học hen phế quản ...................................................................... 3

1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản ................................................. 4
1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ............................................... 5
1.4.1. Viêm đường thở ............................................................................. 5
1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan ............................................................. 5
1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan ................................................... 6
1.4.4. Tăng phản ứng đường thở ............................................................. 7
1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản ............................................................. 8
1.4.6. Tắc nghẽn đường thở ..................................................................... 8
1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở ........................................................ 8
1.5. Sinh tổng hợp Oxide nitric .................................................................. 10
1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản .................................................. 11
1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang .................................................. 12
1.5.3. Mơ hình khí động học của NO trong khí thở ............................... 12
1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric ................................................ 15
1.5.5. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra......................... 17
1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric ........................ 18
1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn ............................... 20
1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 ................................ 20
1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO ......................... 22
1.7. Kiểm soát hen...................................................................................... 26
1.7.1. Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ............................. 27


1.7.2. Đánh giá kiểm soát hen theo ACT .............................................. 28
1.7.3. Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO .............................................. 30
1.8. Một số nghiên cứu về nồng độ Oxide nitric khí thở ra tại Việt Nam . 37
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 39
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 39
2.1.2. Thời gian nghiên cứu .................................................................... 39

2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .................................................... 39
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................ 39
2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn .............. 40
2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng ............................................................... 40
2.4. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 40
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 40
2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................... 40
2.4.3. Các biến số nghiên cứu ................................................................. 41
2.5. Xử lý số liệu ......................................................................................... 55
2.6. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 56
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 58
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................... 58
3.1.1. Đặc điểm về chức năng hô hấp ..................................................... 61
3.1.2. Đặc điểm Oxide nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 62
3.2. Phân bố các nhóm kiểu hình hen ......................................................... 68
3.3. Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với một
số đặc điểm cận lâm sàng.................................................................... 75
3.3.1. Mối liên quan giữa FeNO và CANO ............................................ 75
3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide Nitric với với chỉ số FEV1... 75


3.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric và bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi ...................................................................... 76
3.4. Đánh giá kiểm soát hen ........................................................................ 78
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................... 86
4.2. Giá trị Oxide nitric khí thở ra............................................................... 90
4.4. Kiểu hình hen phế quản ....................................................................... 96
4.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric khí thở ra và một số đặc
điểm cận lâm sàng ............................................................................. 107

4.4. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em ....................................... 111
KẾT LUẬN .................................................................................................. 116
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 118
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ
CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:

Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 ..................................... 21

Bảng 1.2:

Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đốn dương tính, âm tính của
mỗi test chẩn đốn hen................................................................ 25

Bảng 1.3:

Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ............................ 27

Bảng 1.4:

Khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở
trẻ em tại Tây Ban Nha ............................................................... 32

Bảng 3.1:

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ................................ 58

Bảng 3.2:

Đặc điểm chức năng hô hấp của đối tượng nghiên cứu.............. 61

Bảng 3.3:

Đặc điểm chức năng hô hấp theo mức độ nặng bệnh hen .......... 62

Bảng 3.4:

Liên quan giữa oxit nitric với BMI ............................................. 64

Bảng 3.5:

Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với FEV1 ......................... 65

Bảng 3.6:

Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với chỉ số Gaensler .......... 65

Bảng 3.7:

Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với số lượng bạch cầu ái
toan trong máu ............................................................................ 66

Bảng 3.8:

Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với nồng độ IgE máu ....... 67

Bảng 3.9:

Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen........................................ 68

Bảng 3.10: Kiểu hình hen theo mức độ nặng bệnh hen ................................ 69
Bảng 3.11: Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi.. 70
Bảng 3.12: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ FeNO ............................. 71
Bảng 3.13: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ CANO ............................ 72
Bảng 3.14: Kiểu hình hen theo FEV1 ........................................................... 73
Bảng 3.15: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ IgE máu ......................... 74
Bảng 3.16: Đánh giá tỷ lệ kiểm sốt hen hồn tồn trong thời gian điều trị
theo phân nhóm FeNO ................................................................ 83


Bảng 3.17: Đánh giá tỷ lệ kiểm sốt hen hồn tồn trong thời gian điều trị
theo phân nhóm CANO .............................................................. 83
Bảng 3.18: Đánh giá tỷ lệ kiểm sốt hen hồn tồn trong thời gian điều trị
theo phân nhóm bạch cầu ái toan máu. ....................................... 84


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1:

Tuổi khởi phát hen của trẻ ...................................................... 59

Biểu đồ 3.2:

Phân bố BMI của trẻ hen phế quản......................................... 59

Biểu đồ 3.3:

Tiền sử mắc các bệnh dị ứng của bệnh nhân HPQ ................. 60

Biểu đồ 3.4:

Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ ..... 60

Biểu đồ 3.5:

Phân mức độ nặng của hen ..................................................... 61

Biểu đồ 3.6:

Nồng độ oxide nitric khí thở ra của trẻ HPQ và trẻ khỏe mạnh .. 62

Biểu đồ 3.7:

Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO, CANO ở trẻ HPQ.. 63

Biểu đồ 3.8:

Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen ........................... 63

Biểu đồ 3.9:

Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen ......................... 64

Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO .................... 75
Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1 ..................... 75

Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ CANO với FEV1 ................... 76
Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa FeNO với số lượng bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi .................................................................. 76
Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa CANO với số lượng bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi .................................................................. 77
Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE máu................. 77
Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa CANO với nồng độ IgE máu ............... 78
Biểu đồ 3.17: Số trẻ tham gia nghiên cứu trong quá trình theo dõi điều trị hen .. 78
Biểu đồ 3.18: Số lần sử dụng SABA trung bình trong một tháng ................ 79
Biểu đồ 3.19: Đánh giá kiểm soát hen theo GINA 2015............................... 79
Biểu đồ 3.20: Mức độ kiểm sốt hen theo ACT trong q trình theo dõi điều
trị dự phịng ............................................................................. 80
Biểu đồ 3.21: Điểm kiểm sốt hen trung bình theo ACT trong thời gian điều
trị dự phịng ............................................................................. 80


Biểu đồ 3.22: Mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ............................ 81
Biểu đồ 3.23: Sự thay đổi một số giá trị chức năng hơ hấp trong q trình
theo dõi điều trị hen ................................................................ 81
Biểu đồ 3.24: Sự thay đổi nồng độ Oxide nitric khí thở ra trong quá trình
theo dõi điều trị hen ................................................................ 82
Biểu đồ 3.25: So sánh mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, FeNO....... 82
Biểu đồ 3.26: Liều ICS trung bình trong quá trình điều trị. .......................... 84
Biểu đồ 3.27: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT ......... 85


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1:

Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ...................................... 9

Hình 1.2:

Ba dạng đồng phân của NO ....................................................... 10

Hình 1.3:

Nguồn gốc của NO tại phế quản ................................................ 11

Hình 1.4:

Nguồn gốc của NO tại phế nang ................................................ 12

Hình 1.5:

Sự tạo thành NO theo mơ hình hai ngăn .................................... 14

Hình 1.6:

Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s ...................... 15

Hình 1.7:

Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang ........................... 17

Hình 1.8:

So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số
lượng bạch cầu ái toan trong đờm. ............................................. 24

Hình 1.9:

Nồng độ FeNO ở hai nhóm trẻ hen kiểm sốt và khơng kiểm sốt... 34

Hình 2.1:

Đường cong lưu lượng thể tích bình thường và ở bệnh nhân HPQ .. 48


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hơ hấp với các
biểu hiện ho, khị khè, thở nhanh, khó thở thì thở ra tái đi tái lại. HPQ được
xem là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng vì bệnh có xu hướng gia tăng ở
nhiều quốc gia và ở mọi lứa tuổi, đặc biệt ở trẻ em [1]. Ước tính sẽ có khoảng
400 triệu người mắc hen trên toàn thế giới vào năm 2025 [2]. Theo tổ chức Y
tế thế giới (WHO), ước tính mỗi năm có khoảng 15 triệu người khơng có khả
năng lao động và 250 000 người tử vong vì bệnh hen. Có khoảng 500 000
bệnh nhân hen phải nhập viện điều trị mỗi năm, trong đó 34,6% là bệnh nhân
dưới 18 tuổi [3].
Cho đến nay vấn đề chẩn đoán, điều trị và dự phịng hen ở trẻ em cịn
gặp nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình lâm sàng đa dạng và mức độ đáp
ứng điều trị thay đổi tùy từng cá thể. Q trình chẩn đốn, theo dõi điều trị
hen chủ yếu dựa vào đánh giá triệu chứng lâm sàng và đo chức năng hơ hấp
(CNHH). Đánh giá kiểm sốt hen dựa trên bộ câu hỏi thường khơng hồn
tồn khách quan, phụ thuộc vào sự quan tâm và trình độ học vấn của cha mẹ
trẻ cũng như sự nhận thức khác nhau ở từng độ tuổi của trẻ. Giá trị CNHH
thường thay đổi chậm sau nhiều tháng.
Ngày nay, với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, các nhà khoa

học đã hiểu rõ hơn về cơ chế sinh bệnh học của hen. Có nhiều chất chỉ điểm
sinh học được phát hiện giúp đánh giá tình trạng viêm tại đường dẫn khí như
nồng độ periostin trong máu, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, phân lập tế
bào viêm trong dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản... [4]. Bệnh phẩm máu,
đờm, dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản là các kỹ thuật xâm nhập, gây
đau cho trẻ, khó thực hiện, cần có phịng xét nghiệm hiện đại tại các cơ sở y tế
lớn. Một trong những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng viêm có liên
quan đến tăng bạch cầu ái toan là nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) [5].


2

Đo nồng độ FeNO là kỹ thuật không xâm nhập, có thể lặp lại nhiều lần. Các
nghiên cứu chỉ ra FeNO tăng cao ở bệnh nhân hen phế quản so với người
khỏe mạnh [6]. Nồng độ NO khí thở ra cho phép chẩn đoán hen với độ nhạy
80-90%, độ đặc hiệu trên 90% cao hơn so với đo FEV1, PEF [7]. Nồng độ
FeNO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân hen được điều trị bằng corticosteroid
đường toàn thân cũng như tại chỗ. Sự dao động quá mức nồng độ FeNO ở bệnh
nhân hen có thể dự đốn cơn hen cấp [8]. Hen ở trẻ em chủ yếu là hen dị ứng.
Nồng độ FeNO tăng phản ánh kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, cũng như tiên
lượng bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid. Như vậy đo nồng độ
FeNO đường thở giúp theo dõi điều trị và đánh giá tình trạng kiểm sốt hen.
Nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng HPQ là bệnh không chỉ tổn
thương ở đường dẫn khí gần (khí phế quản lớn) mà ở cả đường dẫn khí xa.
Đây thường là những trường hợp hen mức độ nặng, hiện tượng viêm xảy ra
tại các đường dẫn khí nhỏ kèm theo tình trạng hen chưa được kiểm soát
[9],[10]. Với các tiến bộ trong y học, việc xác định nồng độ NO tại các đường
dẫn khí xa (CANO), phản ánh q trình viêm xảy ra tại tiểu phế quản và phế
nang đã được tiến hành. Tuy nhiên, hiện nay vai trị của CANO trong chẩn
đốn và kiểm soát hen ở trẻ em cũng như mối liên quan giữa CANO và kiểu

hình HPQ ở trẻ em chưa được nghiên cứu nhiều. Vì vậy, chúng tơi tiến hành
nghiên cứu đề tài này với ba mục tiêu như sau:
1. Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại bệnh viện Nhi trung ương.
2. Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO)
với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan
trong máu, nồng độ IgE máu).
3. Đánh giá vai trị của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ
trên 5 tuổi.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm hen phế quản
Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng. Hàng năm, chương trình phịng
chống hen tồn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong
HPQ cũng như phác đồ điều trị.
GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi
tình trạng viêm mạn tính đường thở. Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng
hơ hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và
cường độ cùng với sự hạn chế thơng khí thở ra dao động [11].
Biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay đổi
ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính khơng đồng nhất của bệnh và gây khó
khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc biệt ở
trẻ em.
1.2. Dịch tễ học hen phế quản
Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ
2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) [12]. Theo báo cáo
của GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vào

năm 2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với
tỷ lệ khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗi
năm [13].
Hen được xem là bệnh hơ hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Trong
những năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanh
thiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp. Hen là một
trong những nguyên nhân chính gây tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi
[14]. Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60%
trẻ học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lơng các vật nuôi trong
nhà. Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen


4

nặng [15]. Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi tăng nguy cơ hen dai
dẳng ở lứa tuổi thanh thiếu niên [16].
Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hành
HPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3%. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là
1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%)
và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%). Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn
20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 đến 5% vào năm 2011 [17].
1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản
Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em.
Sự tương tác giữa kiểu gen và mơi trường tác động lên q trình đáp ứng
miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trị then chốt trong sự phát triển
của hen ở trẻ em.
+ Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14
tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ,
với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [18]. Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi
6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khị khè, trẻ đang khị khè và trẻ được chẩn đốn hen

phế quản đều gặp tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệu
chứng của đường hơ hấp nặng hơn so với trẻ nam [19].
+ Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các
chủng tộc khác. Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles
từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ
em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu
Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 [20].
+ Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của
bệnh hen. Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình
mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu
với các tác nhân gây dị ứng [21].


5

1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản
Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học
đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ. Hen là bệnh được
đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứng
đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thơng khí.
1.4.1. Viêm đường thở
Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở
tất cả các mức độ của hen [22]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các
mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau khơng?
Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất
thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch
cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế
quản. Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số
loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân
trung tính.

Các nghiên cứu về mơ bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đường
thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen
tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen
không tăng bạch cầu ái toan) [23].
1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma)
Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của
HPQ. Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và
các chất trung gian có vai trị quan trọng trong tiến triển của q trình viêm.
Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, các
chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian
lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trị chính trong cơ chế sinh bệnh
học của hen và các tình trạng viêm dị ứng [24].


6

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự
giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng
phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thơng khí.
Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan
trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân
HPQ. Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt
cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt
thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng
bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình
trạng hen dị ứng ở trẻ em [23].
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trị quan trọng trong bệnh học của
hen. Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn
đốn hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm sốt hen.
1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma)

Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và
tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại
đường thở. Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có
tình trạng viêm đường thở khơng tăng bạch cầu ái toan. NEA có thể gặp trong
tất cả các mức độ của hen [25].
Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai
dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu
ái toan. Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính
và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [26].
Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một
nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. Ở người lớn,
NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên
quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trị quan trọng


7

trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Bệnh
nhân hen nặng thường có tăng cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong
mẫu sinh thiết phế quản. Sự tập trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa
phế quản ở bệnh nhân hen nặng cao hơn so với bệnh nhân hen mức độ nhẹ
hoặc trung bình [27].
Khoảng một phần ba trẻ em mắc hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12
tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế
quản, là dấu hiệu phản ánh tình trạng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng,
đáp ứng kém với điều trị bằng corticosteroid có liên quan với tình trạng NEA,
khơng thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.
Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được
hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào
mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào

cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen không tăng bạch cầu ái toan.
1.4.4. Tăng phản ứng đường thở (AHR-Airway hyperresponsiveness)
Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế
quản. AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đốn hen nhưng khơng phải tất cả
bệnh nhân có AHR đều mắc hen. Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học
đường từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với histamin, có 6,7% trẻ có
AHR mà khơng có triệu chứng hoặc được chẩn đốn hen trước đó. AHR có
thể biểu hiện ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6%
trẻ em được chẩn đốn hen khơng có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [28].
Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triển
AHR ở trẻ em. Cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặc khơng có
tiền sử khị khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa dị
ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [29].


8

Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thống qua có
thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể làm giảm khẩu kính đường thở,
dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.
Viêm đường thở và AHR là các đặc tính quan trọng của hen phế quản, các
nghiên cứu gợi ý rằng viêm đường thở có thể kích thích sự tiến triển của AHR,
điều trị giúp cải thiện viêm đường thở thì cũng làm cải thiện AHR, viêm đường
thở có thể tham gia vào cơ chế của AHR ở bệnh nhân hen phế quản.
1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản (ASM- Airway smooth muscle).
Cơ trơn đường thở có vai trị quan trọng trong việc đáp ứng với các
kích thích thơng qua những con đường khác nhau. Sự thay đổi về cấu trúc
hoặc chức năng của cơ trơn đường thở gây tác động đến sự đáp ứng của
đường thở. Ở bệnh nhân hen khi có các kích thích nhậy cảm sẽ làm co thắt cơ
trơn đường thở q mức, có thể do phì đại (tăng kích thước tế bào cơ) hoặc do

tăng sản (tăng số lượng tế bào) là nguyên nhân gây AHR. Một số yếu tố gợi ý
khác có thể làm thay đổi cơ trơn đường thở như các chất trung gian gây viêm,
các yếu tố tăng trưởng, cytokine, protein cơ bản ngoài tế bào, yếu tố gen [30].
1.4.6. Tắc nghẽn đường thở
Viêm đường thở, rối loạn thơng khí tắc nghẽn và tăng tính phản ứng
phế quản là các yếu tố chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn
lưu thơng khí có thể hồi phục hoặc khơng hồi phục hoàn toàn. Ở trẻ nhỏ hen
thường hồi phục hoàn toàn, một số trẻ lớn hoặc người lớn mắc hen, sự tắc
nghẽn lưu thơng khí có thể khơng hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần.
1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở
Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thể
giải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân hen. Sự
tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào goblet, xơ hóa lớp nội mơ, tăng số
lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và phì đại
lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [31].


9

Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở tất cả các mức độ của
hen. Tăng sản các tế bào goblet và lắng đọng collagen nội mơ cũng có thể xảy
ra ở cả các bệnh nhân hen nhẹ. Sự tăng số lượng và kích thước cơ trơn đường
thở và thể tích tuyến thường xảy ra ở bệnh nhân hen nặng. Mặc dù độ dầy của
thành đường thở thay đổi ở từng cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng
hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh.
Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấu
trúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớp
màng cơ bản), hậu quả của nó bao gồm sự hẹp đường thở hồi phục khơng
hồn tồn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu
chứng lâm sàng như khó thở, khị khè, khạc đờm. Sự thay đổi này có thể góp

phần làm tăng nguy cơ gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co
thắt cơ trơn phế quản, phù nề, tăng tiết đờm. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở
được xem là nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thơng khí khơng hồi phục,
tăng AHR và cơn hen nặng [32]. Khí dung corticosteroid liều cao có thể làm
giảm số lượng các tế bào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi
cấu trúc đường thở như sự dày lên của lớp màng cơ bản, các mạch máu ở
thành đường thở, khí dung corticosteroid liều thấp chỉ tác động lên sự thâm
nhiễm tế bào đường thở.

Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản [33]


10

1.5. Sinh tổng hợp Oxide nitric
NO là một phân tử khí có ở tất cả các mơ của cơ thể. Phân tử NO nội
sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ của acid amin L-Arginin
dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS). Sau khi được sản xuất ra trong
tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mơ, đi vào lịng phế quản hoặc phế
nang dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hịa nhập vào luồng khí thở ra và có thể
đo được với những lưu lượng khác nhau [34].

Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO [35]
Có ba loại enzym NOS trong phế quản phổi tham gia quá trình tổng hợp
NO là: NOS-1, NOS-2, NOS-3, các enzyme này khác nhau về chức năng, vị
trí tế bào và các đặc điểm sinh hóa [36]. Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồn
tại và sản xuất ra NO liên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản.
Loại NOS-2 được gọi là NOS cảm ứng hay iNOS, có trong tế bào biểu mơ
đường hơ hấp và một số tế bào viêm, NOS-2 xuất hiện khi được kích thích
bởi các tín hiệu của phản ứng viêm như trong bệnh lý sốc nhiễm khuẩn hoặc

bệnh lý viêm mạn tính, trong đó có hen. NOS-2 sản xuất ra NO với tốc độ
chậm hơn nhưng có số lượng lớn. Sự hoạt động của NOS-2 làm nồng độ NO
nội sinh tăng nhiều lần so với mức cơ bản. Vì vậy NO được xem là một chất
chỉ điểm hiện tượng viêm của đường hô hấp. Tuy nhiên, hoạt động của NOS-


11

2 bị ức chế bởi các chất chống viêm như corticosteroid, thuốc kháng
leucotriene và các kháng thể đơn dòng IgE. Sự tổng hợp NO được hình thành
bởi các loại tế bào đa dạng như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các
ngun bào sợi, tế bào nội mơ mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế
bào biểu mô đường hô hấp và các tận cùng của thần kinh. Loại NOS cơ bản
tập trung chủ yếu ở nội mô mạch máu phổi và các đầu tận cùng thần kinh
phân bố đến các khí phế quản. Loại NOS cảm ứng chủ yếu được tạo ra từ các
tế bào biểu mơ phế quản, do đó khả năng tổng hợp NO của NOS cảm ứng rất
quan trọng khi có tình trạng viêm của phế quản mặc dù tình trạng này là
thống qua (như nhiễm virus) hay mạn tính (như HPQ) [37], [38].
1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản
NO trong khí thở có nguồn gốc chủ yếu từ biểu mơ khí, phế quản. NOS2 là enzyme chủ yếu tham gia tổng hợp NO tại đường hơ hấp. Khi có viêm
đường thở, NOS-2 được kích hoạt bởi các tế bào biểu mô đường thở và các tế
bào viêm như bạch cầu ái toan, đại thực bào, bạch cầu đa nhân… làm tăng
nồng độ NO nội sinh. Trong điều kiện sinh lý bình thường, biểu mơ phế quản
sản xuất khoảng 0,05 pico lít/giây (pl/s) NO trên diện tích 1 cm2. Khi có phản
ứng viêm, biểu mô đường thở sản sinh khoảng 7,4 pico lít/giây trên diện tích
1 cm2. Hiện tượng tăng sinh NO có thể kéo dài từ 7-10 ngày.

Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản [35]