Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PD-L1 ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM THỊ KIM NHUNG

NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH TẾ BÀO NK VÀ MỨC BIỂU L
PD-L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM THỊ KIM NHUNG

NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH TẾ BÀO NK VÀ MỨC BIỂU L
PD-L1 Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA
Mã ngành: Nội khoa Mã số: 9 72 01
07

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
GS. TS. Đỗ Quyết
PGS. TS. Tạ Bá Thắng

HÀ NỘI - 2023


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng
dẫn khoa học của giáo viên hƣớng dẫn.
Các kết quả đƣợc nêu trong luận án là trung thực và đƣợc công bố một
phần trong các bài báo khoa học. Luận án chƣa từng đƣợc cơng bố. Nếu có
điều gì sai, tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm.
Tác giả luận án

Phạm Thị Kim Nhung
MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...............................................................3
1.1. Tổng quan về ung thƣ phổi....................................................................3
1.1.1. Dịch tễ học ung thƣ phổi................................................................3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh.............................................................................4

1.1.3. Lâm sàng.........................................................................................6
1.1.4. Cận lâm sàng...................................................................................7
1.1.5. Chẩn đoán........................................................................................9
1.1.6. Điều trị..........................................................................................10
1.2. Đáp ứng miễn dịch trong ung thƣ........................................................13


1.2.1. Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu trong ung thƣ.......................14
1.2.2. Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong ung thƣ..................................15
1.2.3. Sự tƣơng tác giữa khối u và đáp ứng miễn dịch của cơ thể..........16
1.3. Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên trong ung thƣ phổi...............................17
1.3.1. Nguồn gốc, đặc điểm và chức năng tế bào diệt tự nhiên..............17
1.3.2. Xét nghiệm đánh giá hoạt tính tế bào diệt tự nhiên......................22
1.3.3. Các nghiên cứu về hoạt tính tế bào diệt tự nhiên ở một số loại

ung thƣ trên ngƣời..................................................................................24
1.3.4. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính tế bào diệt tự nhiên ở bệnh

nhân ung thƣ phổi trên thế giới và Việt Nam............................................26


1.4. Vai trò của PD-L1 trong ung thƣ phổi.................................................29
1.4.1. Nguồn gốc, đặc điểm và vai trị của PD-L1..................................29
1.4.2. Tình hình nghiên cứu về biểu lộ PD-L1 ở mô u trong ung thƣ

phổi trên thế giới và Việt Nam..................................................................31
1.4.3. Tình hình nghiên cứu về nồng độ sPD-L1 trong huyết tƣơng ở

bệnh nhân ung thƣ phổi trên thế giới và Việt Nam....................................35
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................38

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu..........................................................................38
2.1.1. Nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi.....................................................38
2.1.2. Nhóm bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính...........................39
2.1.3. Nhóm ngƣời bình thƣờng.............................................................39
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu.....................................................................40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................40
2.2.2. Cỡ mẫu và phƣơng pháp chọn mẫu..............................................40
2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.................................................40
2.3. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu...........................................................41
2.3.1. Nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ.........................41
2.3.2. Nhóm chứng bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính................58
2.3.3. Nhóm chứng ngƣời bình thƣờng..................................................59
2.3.4. Điều trị và theo dõi bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai

đoạn tiến xa.............................................................................................60
2.4. Các tiêu chuẩn đánh giá sử dụng trong nghiên cứu.............................61
2.4.1. Chỉ số khối cơ thể..........................................................................61
2.4.2. Chẩn đoán giai đoạn TNM ung thƣ phổi không tế bào nhỏ.........61
2.4.3. Phân typ mô bệnh ung thƣ phổi không tế bào nhỏ theo phân

loại

của WHO (2015).....................................................................................63
2.4.4. Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ngồi đợt cấp..............64
2.4.5. Đánh giá mức biểu lộ của mPD-L1 theo TPS...............................64


2.4.6. Đánh giá NKA theo các điểm cắt..................................................65
2.5. Xử lý số liệu, phân tích thống kê.........................................................65
2.6. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................66

SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU................................................................67
Chƣơng 3: KẾT QUẢ.....................................................................................68
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu................................................68
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới........................................................................68
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng.................................................69
3.2. Đánh giá hoạt tính tế bào diệt tự nhiên và biểu lộ PD-L1 ở nhóm bệnh

nhân ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa...............................74
3.2.1. Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên ở bệnh nhân ung thƣ phổi không

tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.....................................................................74
3.2.2. Biểu lộ PD-L1 ở nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ

giai đoạn tiến xa.......................................................................................78
3.3. Mối liên quan giữa hoạt tính tế bào diệt tự nhiên và biểu lộ PD-L1

với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thƣ phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa................................................................85
3.3.1. Mối liên quan giữa hoạt tính tế bào diệt tự nhiên với một số đặc

điểm lâm sàng, cận lâm sàng....................................................................85
3.3.2. Mối liên quan giữa biểu lộ PD-L1 với một số đặc điểm lâm

sàng, cận lâm sàng ở nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ
giai đoạn tiến xa.......................................................................................88
3.3.3. Mối quan hệ giữa hoạt tính tế bào diệt tự nhiên, nồng độ sPD-

L1 trong huyết tƣơng, biểu lộ mPD-L1 trên mô ung thƣ và thời gian
sống thêm toàn bộ....................................................................................93

Chƣơng 4: BÀN LUẬN..................................................................................96
4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu.........................................96
4.1.1. Đặc điểm tuổi giới.........................................................................96


4.1.2. Đặc điểm lâm sàng........................................................................97
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................98
4.2. Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên, biểu lộ PD-L1 trên bề mặt tế bào u và

trong huyết tƣơng ở bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn
tiến xa..........................................................................................................99
4.2.1. Nồng độ IFN-γ huyết tƣơng ở bệnh nhân ung thƣ phổi không tế

bào nhỏ.....................................................................................................99
4.2.2. Giá trị của xét nghiệm IFN- trong chẩn đoán ung thƣ phổi.....105
4.2.3. Biểu lộ PD-L1 trên mô u ở bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào

nhỏ

107

4.2.4. Nồng độ sPD-L1 trong huyết tƣơng bệnh nhân ung thƣ phổi

không tế bào nhỏ....................................................................................110
4.2.5. Mối liên quan giữa hai dạng biểu lộ mPD-L1 và sPD-L1..........113
4.3. Mối liên quan giữa hoạt tính tế bào diệt tự nhiên và biểu lộ PD-L1

với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thƣ phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa..............................................................114
4.3.1. Mối liên quan của NKA với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm

sàng.......................................................................................................114
4.3.2. Mối liên quan của sPD-L1 với một số đặc điểm lâm sàng, cận

lâm sàng................................................................................................114
4.3.3. Mối liên quan giữa hai dạng biểu lộ PD-L1 và thời gian sống

thêm toàn bộ..........................................................................................115
4.4. Hạn chế của đề tài..............................................................................120

KẾT LUẬN...................................................................................................122
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
TT
ACS

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

American Cancer Society
(Hiệp hội ung thƣ Hoa Kỳ)

2.

AJCC

American joint committee on cancer
(Uỷ ban liên kết về ung thƣ của Hoa Kỳ)

AUC

Area under the ROC curve
(Diện tích dƣới đƣờng cong)

BMI

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BPTNMT

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

CA

Carbohydrate Antigen

CAR

Chimeric antigen receptor
(Thụ thể kháng nguyên khảm)

CEA

Carcinoembryonic Antigen

CLVT

Cắt lớp vi tính

cs

Cộng sự

CTLA-4

Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4

Cyfra 21-1

Fragment of cytokeratin

DNA

Deoxyribonucleic acid

EGFR

Epithelial growth factor receptor
(Thụ cảm thể yếu tố phát triển dạng biểu bì)

ELISA

Enzyme

Linked

Immunosorbent

Assay (Xét

nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme)
FDA

Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực
phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ)

FNR

False negative rate (Tỷ lệ âm tính giả)


TT
FPR

Phần viết tắt
Phần viết đầy đủ
False positive rate (Tỷ lệ dƣơng tính giả)

GOLD

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease

GM-CSF

Granulocyte

Macrophage Colony

Stimulating

Factor (Yếu tố kích thích dịng bạch cầ
thực bào)
21.

HLA

Human leucocyte antigen
(Kháng ngun bạch cầu ngƣời)

22.

HMMD

Hố mơ miễn dịch

23.

HR

Hazard ratio (Tỷ số rủi ro)

24.

HRCT

High resolution computed tomography

(Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao)
25.

IFN-

Interferon gamma

26.

IHC

Immunohistochemistry (Hố mơ miễn

27.

IL

Interleukin

28.

IQR

Interquartile range (Khoảng tứ phân vị

29.

LU

Lytic unit (Đơn vị ly giải)

30.

M

Metastasis (Di căn xa)

31.

MHC

Major Histocompatibility Complex
(Phức hợp phù hợp tổ chức chính)

32.

mPD-L1

Membrane-bound programmed cell de

(Phối tử gắn thụ thể chết tế bào đƣợc
dạng liên kết màng)
33.

MRI

Magnetic resonance imaging
(Chụp cộng hƣởng từ)

34.

MSS

Microsatellite stability (Tính ổn định v


35. N

Node (Hạch)

36. NK

Natural killer cell (Tế bào diệt tự nhiên)

37. NKA

Natural Killer Activity
(Hoạt tính tế bào diệt tự nhiên)

38. NPV

Negative predictive value (Giá trị tiên đoán

39. NSE

Neuron Specific Enolase

40. OD

Optical density (Mật độ quang)

41. PDCD1LG1

Programmed Cell Death Protein 1 Ligand 1

(Phối tử gắn thụ thể chết tế bào đƣợc lập tr
42. PD-1

Programmed cell death 1 receptor
(Thụ thể chết tế bào đƣợc lập trình)

43. PD-L1

Programmed cell death ligand 1

(Phối tử gắn thụ thể chết tế bào đƣợc lập tr
44. PET

Positron Emisson Tomography
(Chụp cắt lớp bằng phát xạ positron)

45. PPV

Positive predictive value (Giá trị tiên đoán

46. ROC

Receiver operating characteristic

47. Se

Sensitivity (Độ nhạy)

48. Sp

Specificity (Độ đặc hiệu)

49. sPD-L1

Soluble programmed cell death ligand 1

(Phối tử gắn thụ thể chết tế bào đƣợc lập
dạng hoà tan)
50. T

Tumor (U)

51. TKI

Tyrosine kinase inhibitor

52. TNF-

Tumor necrosis factor alpha
(Yếu tố hoạt tử u alpha)

53. TPS

Tumor Proportion Score (Chỉ số điểm khối

54. TPS

Tissue Polypeptide Antigen

55. UICC

Union for International Cancer Control

(Hiệp hội quốc tế kiểm sốt bệnh ung thƣ)
56. UTPKTBN

Ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ

57. UTP

Ung thƣ phổi

58. UTPQ

Ung thƣ phế quản

59.

WHO

World Health Organization (Tổ chức y tế t

60.

XQ

X quang


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
2.1.

Tên bảng

Trang

Danh sách các loại đột biến gen EGFR có thể phát hiện đƣợc bằng
kỹ thuật StripAssay (ViennaLab)..........................................................57

Bảng mô tả đặc điểm TNM.........................................................................................................61
Bảng xếp loại giai đoạn dựa trên đánh giá TNM7......................................................................63
Đặc điểm phân bố giới tính của đối tƣợng nghiên cứu...............................................................68
Đặc điểm tuổi của đối tƣợng nghiên cứu....................................................................................68
Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi..............................................................69
Giai đoạn TNM của nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi...................................................................70
3.5.

Phân loại mô bệnh học và xét nghiệm đột biến gen EGFR của nhóm
bệnh nhân ung thƣ phổi.........................................................................71

3.6.

Đặc điểm hình ảnh cắt lớp vi tính ngực của nhóm bệnh nhân ung thƣ
phổi........................................................................................................71

Đặc điểm PET-CT của nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi...............................................................72
Đặc điểm tổn thƣơng qua nội soi phế quản ống mềm.................................................................73
Các kỹ thuật can thiệp lấy bệnh phẩm chẩn đoán........................................................................73
3.10. So sánh giá trị trung bình nồng độ IFN- của 3 nhóm đối tƣợng nghiên

cứu.........................................................................................................75
Giá trị chẩn đốn của IFN- sử dụng phân tích đƣờng cong ROC...............................................76
3.12. Bảng 2x2 phân nhóm giá trị IFN- theo điểm cắt 390 pg/mL ở 2 nhóm

bệnh chứng............................................................................................77
So sánh nồng độ trung bình của sPD-L1 giữa 3 nhóm nghiên cứu...............................................78
Giá trị chẩn đốn của sPD-L1 sử dụng phân tích đƣờng cong ROC..............................................80
3.15. Bảng 2x2 phân nhóm giá trị sPD-L1 theo điểm cắt 0,92 ng/mL ở 2

nhóm bệnh chứng..................................................................................80


Bảng

Tên bảng

Trang

Mối liên quan giữa sPD-L1 và mPD-L1.....................................................................................82

3.17. Bảng 2x2 phân nhóm giá trị sPD-L1 theo điểm cắt 1,815 ng/mL ở 2

nhóm có và khơng biểu lộ PD-L1 trên mơ u............................................84
So sánh mức độ biểu lộ mPD-L1 theo điểm cắt 1,815 ng/mL của
sPD-L1..................................................................................................84
Giá trị IFN- theo nhóm tuổi, giới, tình trạng hút thuốc............................................................85
So sánh giá trị IFN- theo một số phân nhóm đặc điểm cận lâm sàng
ở nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi...........................................................86
3.21. Phân tích hồi quy đơn biến đánh giá mối liên quan giữa giá trị nồng

độ IFN- với một số đặc điểm lâm sàng..............................................87
3.22. Phân tích hồi quy đa biến đánh giá mối liên quan giữa giá trị nồng

độ IFN- với một số đặc điểm lâm sàng..............................................87
3.23. So sánh nồng độ sPD-L1 theo nhóm tuổi, giới và tình trạng hút thuốc

88
3.24. So sánh nồng độ sPD-L1 theo đặc điểm phân typ mô bệnh học, giai

đoạn bệnh và và tình trạng đột biến gen EGFR........................................89
3.25. Phân tích hồi quy đơn biến đánh giá mối liên quan giữa một số đặc

điểm lâm sàng với sPD-L1.....................................................................90
3.26. Phân tích hồi quy đa biến đánh giá mối liên quan giữa một số đặc

điểm lâm sàng với sPD-L1.....................................................................90
3.27. Biểu lộ mPD-L1 theo nhóm đặc điểm tuổi, giới và tình trạng hút

thuốc......................................................................................................91
3.28. Biểu lộ mPD-L1 theo đặc điểm phân typ mô bệnh học, giai đoạn

bệnh và và tình trạng đột biến gen EGFR................................................92
4.1.

Bảng tóm tắt kết quả một số nghiên cứu đánh giá về giá trị của NKA
trong các loại ung thƣ..........................................................................104


4.2.

So sánh giá trị của IFN- trong chẩn đoán một số loại ung thƣ sử
dụng phân tích đƣờng cong ROC.......................................................107

4.3.

Tỷ lệ biểu lộ mPD-L1 trong một số thử nghiệm lâm sàng trên bệnh
nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ..................................................109


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

Biểu đồ Boxplot so sánh nồng độ IFN- giữa 3 nhóm nghiên cứu............................................74
Phân tích đƣờng cong ROC giá trị chẩn đốn của IFN- khi so sánh
với nhóm chứng ngƣời bình thƣờng....................................................76
3.3.

Biểu đồ Boxplot so sánh nồng độ trung bình sPD-L1 huyết tƣơng
giữa 3 nhóm đối tƣợng nghiên cứu.........................................................79

Phân tích đƣờng cong ROC giá trị chẩn đốn của sPD-L1 khi so
sánh với nhóm chứng ngƣời bình thƣờng............................................79
Phân bố mức độ biểu lộ PD-L1 trên mơ u theo điểm TPS..........................................................81
Phân tích đƣờng cong ROC giá trị chẩn đốn của sPD-L1 trong xác
định tình trạng biểu lộ mPD-L1............................................................83
3.8.

Liên quan giữa nồng độ sPD-L1 ở điểm cắt 0,92 ng/mL với thời
gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân nhân ung thƣ phổi không tế
bào nhỏ giai đoạn tiến xa........................................................................93

3.9.

Liên quan giữa mức độ biểu lộ mPD-L1 với thời gian sống thêm
toàn bộ của bệnh nhân nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn tiến xa...........................................................................................94

3.10. Liên quan giữa nồng độ IFN-γ ở điểm cắt 200 pg/mL (A) và điểm

cắt 500 pg/mL (B) với thời gian sống thêm tồn bộ của bệnh nhân nhân
ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.....................................94
3.11. Liên quan giữa nồng độ IFN-γ ở điểm cắt 390 pg/mL với thời gian

sống thêm toàn bộ của bệnh nhân nhân ung thƣ phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn tiến xa..............................................................................95

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
1.1.

Tên hình

Trang

Cơ chế hoạt hố tế bào NK...................................................................21

Hƣớng dẫn pha loãng chất chuẩn xét nghiệm sPD-L1 ELISA...................................................52
Các bƣớc xét nghiệm đột biến gen EGFR..................................................................................56
4.1.

Biểu đồ rừng mô tả mối liên quan giữa biểu lộ PD-L1 với thời gian
sống toàn bộ của bệnh nhân ung thƣ phổi.............................................119


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ phổi (UTP) nguyên phát hay ung thƣ phế quản (UTPQ) là bệnh
ác tính có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao ở ngƣời lớn. UTP đƣợc chia thành hai
phân nhóm lớn về mơ học là UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và UTP tế
bào nhỏ, trong đó UTPKTBN chiếm đa số (khoảng 85%). UTP thƣờng đƣợc
phát hiện và chẩn đoán muộn khi bệnh nhân đã ở giai đoạn cuối nên tiên lƣợng
sống và đáp ứng điều trị còn nhiều hạn chế. Ngày nay, với sự phát triển của y
sinh học phân tử, đã ra đời những phƣơng pháp chẩn đoán và điều trị mới, có
tiềm năng, đặc biệt điều trị miễn dịch đã cải thiện rõ rệt tiên lƣợng và kéo dài

thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTP [1], [2], [3].
Tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer Cell - NK) là một thành phần trong
quần thể tế bào bạch cầu, chiếm 5-10% tổng số tế bào lympho lƣu hành trong
máu ngoại vi [4]. Các nhà khoa học đã đặt tên là tế bào diệt tự nhiên bởi tế
bào này tham gia vào cơ chế miễn dịch tự nhiên thơng qua hoạt tính gây độc
chống lại tế bào ung thƣ và các tế bào của cơ thể bị nhiễm virus [5], [6], [7].
Nhiều nghiên cứu trong 2 thập kỷ trở lại đã đƣa ra kết luận rằng nguy cơ mắc
ung thƣ càng cao khi số lƣợng tế bào NK càng thấp, do đó liệu pháp miễn
dịch trong điều trị ung thƣ nói chung, ung thƣ phổi nói riêng đang đƣợc
nghiên cứu phát triển mạnh mẽ thông qua việc sử dụng tế bào NK. Hoạt tính
tế bào diệt tự nhiên (NKA - Natural Killer Activity) chính là chỉ số đánh giá
chức năng tế bào NK, phản ánh tốt hơn và chính xác hơn số lƣợng tế bào NK.
Do đó, các nghiên cứu về trị liệu miễn dịch bằng tế bào NK trên nhóm bệnh
nhân ung thƣ đều sử dụng thông số NKA để đánh giá chức năng tế bào NK.
Một số nghiên cứu cho thấy NKA giảm và có giá trị trong định hƣớng chẩn
đốn, đánh giá tiên lƣợng bệnh cũng nhƣ đáp ứng điều trị ở bệnh nhân UTP
[8], [9], [10].


PD-L1 (programmed cell death ligand - 1) là một protein xuyên màng
thuộc họ phối tử B7 (B7-H1), là phối tử gắn thụ thể PD-1 (biểu hiện trên bề
mặt tế bào lympho T đã hoạt hoá). Tƣơng tác của phối tử PD-L1 với thụ thể
PD-1 sẽ truyền tín hiệu ức chế miễn dịch cho tế bào T, dẫn đến trạng thái “bất
hoạt” của tế bào T. Trong số các phối tử thuộc họ B7, PD-L1 là phối tử ức chế
màng chính và đƣợc nghiên cứu nhiều nhất đến nay trong UTPKTBN. Những
chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào con đƣờng PD-1/PD-L1 hay
thực chất là các chất ức chế thụ thể PD-1 hoặc phối tử PD-L1 là liệu pháp
miễn dịch mới, đã đƣợc chứng minh vai trò vƣợt trội khơng thể nghi ngờ so
với hố trị về mặt hiệu quả trên nhóm bệnh nhân UTPKTBN. Biểu lộ PD-L1 ở
mơ u hay trong huyết tƣơng có vai trị quan trọng trong việc chỉ định thuốc ức

chế điểm kiểm soát miễn dịch, dự đoán đáp ứng điều trị cũng nhƣ tiên lƣợng ở
bệnh nhân UTP, đặc biệt ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa. Các nghiên
cứu cho thấy tỷ lệ biểu lộ PD-L1 khá cao ở bệnh nhân UTP (50-66%) và có sự
khác nhau ở các nghiên cứu [11], [12], [13].
Liệu pháp miễn dịch trong UTP nhƣ tăng cƣờng hoạt tính tế bào NK và
ức chế PD-1 hoặc PD-L1... hiện là phƣơng pháp điều trị tiềm năng, tiên tiến,
hiệu quả cao và an toàn đối với UTP đặc biệt UTPKTBN giai đoạn muộn. Tại
Việt Nam, chƣa có nghiên cứu đánh giá hoạt tính của tế bào NK và biểu lộ
PD- L1 trong huyết tƣơng ở bệnh nhân UTPKTBN. Do đó, chúng tơi tiến hành
đề tài: “Nghiên cứu hoạt tính tế bào NK và mức biểu lộ PD-L1 ở bệnh
nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa” nhằm các mục tiêu
sau:
1. Khảo sát hoạt tính tế bào diệt tự nhiên, biểu lộ PD-L1 trên bề mặt tế

bào u và trong huyết tương ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn tiến xa.
2. Đánh giá mối liên quan giữa hoạt tính tế bào diệt tự nhiên và biểu lộ

PD-L1 với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa.


Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Tổng quan về ung thƣ phổi
1.1.1. Dịch tễ học ung thư phổi

Ung thƣ phổi là một trong những bệnh lý ác tính có tỷ lệ mắc và tỷ lệ
tử vong hàng đầu trên thế giới. Ƣớc tính khoảng 14,1 triệu ca ung thƣ trên
tồn thế giới năm 2012, con số này ƣớc tính đạt đến 7,4 triệu vào năm 2035,

trong đó ung thƣ phổi chiếm tỷ lệ cao nhất, chiếm 13% trong tổng số ca ung
thƣ mới chẩn đoán năm 2012 [14].
Theo số liệu thống kê của tổ chức y tế thế giới (Fact sheet 2/2017
WHO), ung thƣ là nguyên nhân tử vong đứng đầu trên tồn cầu, ƣớc tính 8,8
triệu ca tử vong trong năm 2015, chiếm gần 1/6 tổng số tử vong toàn cầu,
trong đó tử vong do ung thƣ phổi đứng hàng đầu (1,69 triệu ca) [15].
Số liệu thống kê toàn cầu năm 2020 cho thấy, số ca mới mắc UTP là
hơn 2,2 triệu ca (chiếm 11,4% tổng số ca mới mắc ung thƣ) và tử vong gần
1,8 triệu ca (chiếm 18% tử vong do ung thƣ - đứng đầu trong số 36 loại ung
thƣ đƣợc thống kê) [16].
Tại Anh, số liệu thống kê năm 2014 cho thấy khoảng 46400 ca mới
chẩn đoán, nghĩa là khoảng 130 ca mới chẩn đoán hàng ngày và 35900 ca tử
vong, nghĩa là 98 ca tử vong mỗi ngày. Ung thƣ phổi chiếm 22% trong tổng
số các loại ung thƣ, là loại ung thƣ đứng hàng thứ 2 ở cả nam và nữ với số ca
mới chẩn đoán năm 2014 lần lƣợt là 24800 và 21600 ca [17].
Tại Mỹ, ung thƣ phổi là bệnh lý ung thƣ đứng hàng thứ 2 ở cả 2 giới,
sau ung thƣ tiền liệt tuyến ở nam giới và sau ung thƣ vú ở nữ giới. Khoảng
14% các ca ung thƣ mới chẩn đoán là ung thƣ phổi. Hiệp hội ung thƣ Hoa
Kỳ (ACS - American Cancer Society) ƣớc tính số liệu về ung thƣ phổi tại Mỹ
năm 2018: khoảng 234030 ca mới mắc và khoảng 154050 ca tử vong [18].


1.1.2. Cơ chế bệnh sinh

Trong nhiều thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu đã đề cập đến vai trò của
hệ gen trong hình thành bệnh lý ung thƣ. Các biến đổi về gen này có thể đƣợc
di truyền hoặc do các yếu tố môi trƣờng gây ra hoặc xảy ra trong các quá
trình phân chia tế bào tự nhiên. Gen liên quan đến ung thƣ đƣợc chia ra gen
ức chế khối u, gen sinh ung thƣ và gen sửa chữa DNA. Ngày nay, với những
tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử và di truyền, bộ gen ung thƣ là một

nghiên cứu tƣơng đối mới, giúp chúng ra hiểu rõ hơn về những biến đổi gen
phía sau sự hình thành bệnh lý ung thƣ và vai trò của chúng trong sự phát
triển khối u, di căn, kháng thuốc ở cấp độ phân tử; từ đó cung cấp những cơ
sở cho sàng lọc chẩn đoán ung thƣ sớm và phát triển các loại thuốc mới trong
điều trị các loại bệnh lý ung thƣ khác nhau.
Ung thƣ đƣợc hình thành khi một dịng tế bào bị mất kiểm sốt trong
tăng trƣởng và biệt hố bình thƣờng. Q trình này đƣợc điều khiển bởi một
hệ thống tín hiệu hố sinh phức tạp. Khi q trình này diễn ra khơng đúng
cách, sự phát triển của tế bào khơng đƣợc kiểm sốt và dẫn đến hình thành
khối u. Trong số khoảng hàng nghìn gen hiện đƣợc cho là tổn tại trong bộ gen
ngƣời thì các nhà nghiên cứu đã nhận dạng đƣợc khoảng hơn 100 gen mã hoá
các protein đƣợc cho là đặc biệt quan trọng trong việc ngăn ngừa sự hình
thành và tiến triển của bệnh lý ung thƣ. Sự hình thành này có thể trải qua sự
tích luỹ đột biến theo thời gian, cũng có thể nhanh và sớm khi ngƣời bệnh
đƣợc thừa hƣởng đột biến từ bố mẹ.
* Gen gây ung thƣ: Hầu hết các gen sinh ung thƣ có nguồn gốc từ các

gen tiền ung thƣ (proto-oncogene), khi xảy ra hiện tƣợng đột biến gen tiền
ung thƣ sẽ trở thành gen sinh ung thƣ và gây ra tình trạng khơng kiểm soát
đƣợc sự tăng sinh và biệt hoá của tế bào. Các gen gây ung thƣ này thƣờng là
hậu quả của các đột biến điểm tế bào soma, sự khuếch đại gen hay sự chuyển
đoạn của các gen.