Hoá liệu pháp ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
_________


VŨ VĂN VŨ





HÓA LIỆU PHÁP
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN TIẾN XA


Chuyên ngành: PHẪU THUẬT ĐẠI CƯƠNG
Mã số: 3 01 21




TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC




TP. Hồ Chí Minh _ Năm 2006

Công trình được hoàn thành tại:
Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học: PGS Nguyễn Chấn Hùng


Phản biện 1 : GS TS Nguyễn Vượng
Trường Đại học Y Hà Nội
Phản biện 2 : PGS TS Ngô Thu Thoa
Bệnh viện K Hà nội
Phản biện 3 : PGS Văn Tần
Bệnh viện Bình Dân TP. Hồ Chí Minh


Luận án đã được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhà
nước tổ chức tại Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Vào hồi :13 giờ 30, ngày 10 tháng 10 năm 2006.



Có thể tìm luận án tại:
- Thư viện Quốc gia
- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP Hồ Chí Minh
- Thư viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
- Thư viện Bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh




CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐÃ ĐƯC CÔNG BỐ

1 Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng và cộng sự (2003), Ung thư
phổi không phải tế bào nhỏ có tràn dòch màng phổi – xử
trívà tiên lượng. Y học Thành phố Hồ Chí Minh – Số đặc
biệt chuyên đề Ung bướu học. Trường ĐHYD TPHCM.
Phụ bản số 4, tập 7, 2003: trang 239 -249.
2. Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng và cộng sự (2004), Hóa
liệu pháp ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa
tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM 2001 – 2002. Y học
Thành phố Hồ Chí Minh – Số đặc biệt chuyên đề Ung
bướu học. Trường ĐHYD TPHCM. Phụ bản số 2, tập 8,
2004: trang 154 –169.













1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) là một trong
những ung thư hàng đầu về xuất độ và tử suất trên phạm vi

toàn cầu. Phần lớn UTPNP (80%) là loại không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) tuy có mức độ ác tính thấp hơn loại tế bào nhỏ
nhưng bệnh nhân thường được chẩn đoán vào giai đoạn trễ
(giai đoạn III - IV) do vò trí kín đáo về mặt giải phẫu học và
diễn tiến âm thầm. Việc điều trò ở giai đoạn này chủ yếu
nhằm vào xoa dòu làm nhẹ triệu chứng cũng như kéo dài
thời gian sống còn cho người bệnh. Hóa liệu pháp là vấn đề
đã và đang được đẩy mạnh nghiên cứu để tăng hiệu quả
điều trò xoa dòu cũng như tăng thời gian sống còn cho bệnh
nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa.
Tại Việt Nam đã có nhiều công trình về UTPNP
trên nhiều mặt nhưng chưa có công trình nào đánh giá toàn
diện vai trò của hóa liệu pháp trong UTPKTBN giai đoạn
tiến xa. Do vậy chúng tôi nghiên cứu các trường hợp bệnh
nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa được điều trò bằng hóa
liệu pháp tại Bệnh viện Ung Bướu TPHCM với mong muốn
rút ra được một số nhận đònh về vấn đề mới mẻ và còn
nhiều bàn luận này.
Thực hiện đề tài này chúng tôi nhằm đạt được các
mục tiêu:
1) Đánh giá hiệu quả của hóa liệu pháp trong
UTPKTBN (các tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống còn)

2
2) Xác lập các yếu tố liên quan đến kết quả hóa trò
liệu để đề xuất cách sử dụng hóa liệu pháp có kết quả
cao nhất
2. Tính cấp thiết của đề tài:
Hóa liệu pháp là biện pháp điều trò còn mới mẻ tại
nước ta với tính chất chi phí cao, độc tính nhiều. Việc đánh

giá hiệu quả lâm sàng của hóa liệu pháp trên UTPKTBN
giai đoạn tiến xa sẽ mở ra hướng áp dụng kỹ thuật điều trò
này một cách có ích lợi nhất cho việc điều trò và chăm sóc
bệnh nhân.
3. Những đóng góp mới của luận án
Nghiên cứu áp dụng một phương pháp điều trò còn mới
cho UTPKTBN giai đoạn tiến xa là một bệnh cảnh lâm sàng
nan giải thường gặp ở nước ta.
Xác lập các yếu tố có liên quan đến kết quả điều trò
của hóa liệu pháp nhằm đề xuất được cách sử dụng hóa liệu
pháp có hiệu quả nhất
4. Bố cục của luận án: luận án gồm 110 trang. Ngoài phần
mở đầu và kết luận còn có bốn chương, bao gồm: tổng quan
36 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 9 trang, kết
quả 27 trang, bàn luận 33 trang. Có 24 bảng, 14 biểu đồ, 7
hình, 132 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 9, tiếng Anh 123).
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Vai trò của hóa liệu pháp trong điều trò UTPKTBN
giai đoạn tiến xa vẫn còn nhiều điều gây tranh cãi. Có nhiều
vấn đề liên quan đến hóa liệu pháp UTPKTBN đã và đang

3
được giải quyết từng phần qua các công trình nghiên cứu
suốt ba thập niên qua.
1. 1. Hiệu quả của hóa liệu pháp trên thời gian sống còn so
với điều trò nội khoa đơn thuần.
Độ đáp ứng với hóa liệu pháp thường kèm theo gia tăng thời
gian sống còn nhưng trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa, tác
động của hóa liệu pháp trên thời gian sống còn còn rất
khiêm tốn. Một số công trình tiền cứu, so sánh ngẫu nhiên

giữa hóa liệu pháp và điều trò nội khoa nâng đỡ cho thấy rõ
điều này.
Một công trình phân tích hậu kiểm lớn hơn cũng của nhóm
NSCLCCG thực hiện qua phân tích tổng hợp dữ liệu từ 52
nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên quy tụ 9.387 bệnh nhân cũng
cho thấy hóa liệu pháp có tác dụng làm giảm nguy cơ tử
vong ở mức 27% và làm tăng 10% tỉ lệ sống còn một năm.
1. 2. Khía cạnh kinh tế (chi phí – hiệu quả) của hóa liệu
pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa:
Vấn đề lợi ích trên thời gian sống còn được ghi nhận thấp
trong các nghiên cứu luôn đi kèm theo sự tốn kém của hóa
liệu pháp thúc đẩy các nghiên cứu về khía cạnh hiệu quả
kinh tế của hóa liệu pháp. Kết quả lý thúù và có phần đáng
ngạc nhiên là việc sử dụng hóa liệu pháp phối hợp lại có
tính hiệu quả kinh tế do bệnh nhân hóa liệu pháp ít phải
nằm bệnh viện, ít tốn kém trang trải viện phí cho điều trò
chăm sóc nâng đỡ hơn bệnh nhân không hóa liệu pháp.


4
1. 3. Vai trò các thuốc mới trong hóa liệu pháp UTPKTBN:
Kết quả hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa với các
thuốc “cũ” rất khiêm tốn: trung vò thời gian sống còn
khoảng 6 tháng và tỉ lệ bệnh nhân sống còn 1 năm là 15 –
20%.
Sang thập niên 90, qua nhiều thử nghiệm giai đoạn
II, các thuốc mới đã chứng tỏ có tỉ lệ đáp ứng cao và có ích
lợi trên thời gian sống còn nhiều hơn.
Nhìn chung qua các nghiên cứu pha III với các phối
hợp “thuốc mới” này, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ được ghi nhận từ

17 – 36%, trung vò thời gian sống còn từ 6,9 – 10,9 tháng, tỉ
lệ bệnh nhân sống qua một năm từ 27 – 46% và không ghi
nhận sự khác biệt có ý nghóa thống kê nào của các thông số
này trong từng nghiên cứu.
1. 4. Lựa chọn phối hợp thuốc hóa liệu pháp UTPKTBN giai
đoạn tiến xa
Các thuốc mới dùng đơn chất hoặc phối hợp đem lại
sự cải tiến bộ mặt hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến
xa với hiệu quả tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống
còn, tăng tỉ lệ sống trên một năm, cải thiện triệu chứng và
tăng chất lượng sống của bệnh nhân do ít tác dụng phụ.
Tuy vậy câu trả lời cho vấn đề phối hợp thuốc nào là phối
hợp có hiệu quả nhất không phải dễ dàng được xác lập dù đã
có nhiều công trình thiết kế nhằm so sánh trực tiếp các phối
hợp thuốc mới này

5
1. 5. Hiện trạng hóa liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa
– tóm tắt:
Vào thời điểm hiện nay, hóa liệu pháp là một
phương pháp điều trò có hiệu lực cho những bệnh nhân muốn
được điều trò và hiểu được giới hạn của hóa liệu pháp. Chỉ
đònh và phương cách điều trò phải cụ thể hóa theo từng
trường hợp bệnh nhân và nên dành cho những bệnh nhân có
thông số hoạt động cơ thể tốt. Nhóm bệnh nhân được chọn
lọc này sẽ có nhiều cơ hội để đạt được lợi ích của hóa liệu
pháp cũng như tránh được các độc tính của thuốc. Các phối
hợp thuốc mơí cho kết quả khá hơn các phối hợp chuẩn còn
sử dụng cho đến tận những năm đầu thập niên 1990. Tuy
vậy, bên cạnh sự nâng cao về tỉ lệ đáp ứng vẫn chưa có sự

cải thiện lớn nào về thời gian sống còn. Một số thuốc sử
dụng đơn chất cũng đạt được các kết quả tương đương về tỉ
lệ đáp ứng và thời gian sống còn như các phối hợp nhưng ít
độc tính hơn. Đây là điều cần cân nhắc trong bối cảnh điều
trò các UTPKTBN giai đoạn tiến xa, bối cảnh mà mục tiêu
chính của điều trò là nhằm xoa dòu triệu chứng.
Qua các công trình nghiên cứu lâm sàng hóa liệu
pháp UTPKTBN giai đoạn tiến xa trong suốt hơn hai thập
niên qua, có thể rút ra một số nhận đònh chung dưới đây:
 một số yếu tố tiên lượng có ảnh hưởng đến đáp ứng
với hóa liệu pháp và thời gian sống còn như chỉ số
hoạt động cơ thể, giai đoạn lâm sàng, vò trí tổn
thương di căn

6
 thời gian sống còn là tiêu chuẩn đánh giá thích hợp
hiệu quả của hóa liệu pháp hơn là chỉ dựa vào tỉ lệ
đáp ứng.
 các phối hợp thuốc dựa trên platinum (cisplatin,
carboplatin) có hiệu quả làm tăng thời gian sống
còn, giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng sống
của bệnh nhân hơn so với chăm sóc điều trò nâng đỡ
đơn thuần.
 các “dẫn chất platin” vẫn còn là nền tảng của các
phối hợp hóa liệu pháp hiện tại.
 hiệu quả của các phối hợp “thuốc mới” với platin
trên thời gian sống còn đã đạt đến mức trần mới,
không tăng hơn được nữa.
 không có một phối hợp “thuốc mới” với platin nào là
vượt trội hơn hẳn.

Từ các nhận đònh trên, việc điều trò UTPKTBN giai
đoạn tiến xa rất cần thiết phải có các hướng mới trong
nghiên cứu và áp dụng lâm sàng để nâng cao hơn nữa hiệu
quả điều trò và chăm sóc bệnh nhân.

Chương 2
: ĐỐI TƯNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
: Các trường hợp bệnh nhân được
chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn tiến xa điều trò tại Khoa
Nội I Bệnh viện Ung Bướu TPHCM từ 30/6/2001 đến
30/6/2002.
Tiêu chuẩn chọn bệnh:

7
- có xác đònh giải phẫu bệnh lý hoặc tế bào học
- tuổi: mọi tuổi, cả hai giới
- không có những rối loạn chức năng nặng kèm theo
- có chỉ số hoạt động cơ thể theo Karnofski từ 60 trở lên
- có tổn thương đo được (tối thiểu theo hai chiều không
gian)
- có điều kiện theo dõi được tình trạng bệnh và sống còn
cho đến ngày kết thúc ghi nhận (30/7/2003).
- bệnh nhân chưa từng được điều trò đặc hiệu bằng các
phương pháp tại chỗ như phẫu thuật hoặc xạ trò trước đó
ngoại trừ phẫu thuật mổ đặt ống dẫn lưu màng phổi
- bệnh nhân được điều trò bằng hóa liệu pháp hoặc chăm
sóc điều trò nội khoa triệu chứng theo chỉ đònh lâm sàng
2.2. Phương pháp nghiên cứu
:

2.2.1. Phương pháp nghiên cứu chung: tiền cứu mở, quan
sát. Nghiên cứu được tiến hành nhiều bước:
- lập biểu mẫu ghi nhận
- chọn lựa bệnh nhân
- đánh giá trước điều trò:
khám lâm sàng
bilan tổn thương bằng X quang, CT scan, các biện
pháp chẩn đoán hình ảnh Y khoa
thăm dò chức năng cận lâm sàng: tim, thận, gan …
- tiến hành hóa liệu pháp theo từng phác đồ
- đánh giá sau từng đợt điều trò (3 đợt)
khám lâm sàng

8
bilan tổn thương bằng X quang, CT scan, các biện
pháp chẩn đoán hình ảnh Y khoa
thăm dò chức năng cận lâm sàng: tim, thận, gan …
- đánh giá sau kết thúc hóa liệu pháp:
khám lâm sàng
bilan tổn thương bằng X quang, CT scan, các biện
pháp chẩn đoán hình ảnh Y khoa
thăm dò chức năng cận lâm sàng: tim, thận, gan …
đánh giá tình trạng sinh hoạt của bệnh nhân và độc
tính của hóa liệu pháp
- theo dõi thời gian sống còn bằng các phương pháp: thăm
khám bệnh nhân đònh kỳ và/hoặc theo dõi bệnh nhân
qua điện thoại, thư từ….
- các dữ kiện được ghi nhận, lưu trữ và xử lý bằng phần
mềm quản trò dữ liệu và tính toán thống kê SPSS 10.0
for Windows.

Chúng tôi ghi nhận các dữ kiện của cả hai nhóm
bệnh nhân được và không được điều trò bằng hóa liệu pháp.
Việc đánh giá đáp ứng và độc tính của hóa liệu pháp được
tiến hành theo các tiêu chuẩn của Tổ chức Sức khỏe Thế
giới WHO. Thời gian sống còn được tính toán theo Kaplan
Meier, các yếu tố tương quan được xác đònh bằng các
phương pháp kiểm đònh thống kê.
2.2.2. Phương pháp đánh giá hoạt động cơ thể sử dụng cách
đánh giá theo chỉ số Karnofsky (KPS) từ 100 xuống
đến 0

9
2.2.3. Phương pháp đánh giá đáp ứng hóa liệu pháp: chúng
tôi áp dụng cách đánh giá đáp ứng khách quan với
hoá trò liệu của WHO gồm 4 mức độ đáp ứng: hoàn
toàn, một phần, không thay đổi (bệnh ổn đònh) và
bệnh tiến triển (bảng 2.11). Đáp ứng chủ quan được
xem như có khi thuyên giảm triệu chứng liên quan
bướu trong thời gian ít nhất 4 tuần.
2.2.4. Phương pháp đánh giá độc tính: theo tiêu chuẩn đánh
giá độc tính của WHO gồm 5 mức độ (grad) từ 0
(không độc tính) cho đến 5 (độc tính nặng nhất)
(Bảng 2.12)

Chương 3
: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Chúng tôi thu thập được tổng cộng 257 trường hợp
UTPKTBN giai đoạn tiến xa được điều trò và theo dõi tại
Khoa Nội 1 Bệnh viện Ung Bướu TPHCM từ 30/6/2001 đến
30/6/2002.

3.1. Đặc điểm chung của nhóm khảo sát
: (Bảng 3.13)
Giới tính của nhóm bệnh nhân khảo sát đa số là nam
(63,8%), tuổi trung bình 59,6. Hơn phân nửa (59,5%)
bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơ thể thấp <80 theo
KPS). Về giai đoạn bệnh lý, giai đoạn IV (có di căn xa)
và giai đoạn IIIB phân bố khá đồng đều (gần 50%
trường hợp), chỉ có 8 trường hợp ở giai đoạn IIIA. Dạng
mô học chiếm ưu thế là carcinôm tuyến (78,6%),
carcinôm tế bào vảy chỉ chiếm 14%.

10
Số trường hợp có can thiệp hóa liệu pháp và không hóa
liệu pháp được ghi nhận đồng đều (124 và 133 bệnh
nhân với tỉ lệ lần lượt 48,2 và 51,8%). Có 25,3% bệnh
nhân được can thiệp dẫn lưu và xơ hoá màng phổi do có
tràn dòch màng phổi ác tính kèm theo.
So sánh hai nhóm bệnh nhân, các đặc điểm được phân
bố khá đồng đều theo giới, tuổi, nơi cư trú, giai đoạn
lâm sàng, dạng giải phẫu bệnh, dấu hiệu tiên lượng
nặng, tổn thương di căn xa và ngay cả biện pháp dẫn lưu
xơ hóa màng phổi để xử lý tràn dòch màng phổi (Bảng
3.14).
3.2. Kỹ thuật hóa liệu pháp
:
Trong tổng số 124 trường hợp bệnh nhân UTPKTBN
được hóa liệu pháp, phân nửa trường hợp bệnh nhân
(46,8%) chỉ được hóa liệu pháp bước một với một phác
đồ. Số bệnh nhân được thay đổi thuốc chuyển sang hóa
liệu pháp bước hai (phác đồ thứ hai) chiếm 53,2% do

không đáp ứng, do bệnh tiếp tục tiến triển hoặc do độc
tính của thuốc. Tương tự, tỉ lệ bệnh nhân chuyển sang
hóa liệu pháp liệu bước ba và bốn là 7,2% và 1,6%
(Bảng 3.15)
Tổng số chu kỳ hóa liệu pháp cũng thay đổi trong
khoảng từ 3 đến 14 với số chu kỳ trung bình là 6,1. Phần
nhiều (45,2%) bệnh nhân được điều trò từ 4 – 6 chu kỳ.
Có 36,3% bệnh nhân được điều trò hơn 6 chu kỳ và
13,7% hơn 8 chu kỳ.

11
Đại đa số (96,3%) bệnh nhân được dùng hóa liệu pháp
phối hợp trong lần đầu tiên (bước một) và chỉ có 3,7%
bệnh nhân được dùng hóa liệu pháp đơn chất. Tuy nhiên
tỉ lệ bệnh nhân được dùng hóa liệu pháp đơn chất có
khuynh hướng tăng dần trong các bước hóa liệu pháp
liệu tiếp theo (13,3% ở bước ba và 28,6% ở bước bốn)
(Bảng 3.16)
Về các phối hợp thuốc sử dụng, phối hợp cisplatin (hoặc
carboplatin) và etoposide được dùng nhiều nhất như là
phối hợp đầu tay (bước một) với tỉ lệ 67,7%. Có 26,6%
bệnh nhân được sử dụng các phối hợp “thuốc mới”
(paclitaxel hoặc gemcitabine) trong hóa liệu pháp bước
một. Các phối hợp khác như CAP (Cyclophosphamide,
Adriamycine, Cisplatin), MIC (Mitomycin C,
Ifosfamide, Cisplatin) hay các phối hợp khác có
Ifosfamide thường được dùng bước hai sau phối hợp
platin/etoposide ở bước một (Bảng 3.17).

3.3. Độc tính của thuốc dùng trong hóa liệu pháp

:
Bảng 3.18. Độc tính grad 3 và 4 của hóa liệu pháp
Độc tính Số chu kỳ Tỉ lệ %
Huyết học
 Giảm bạch cầu hạt
 Giảm tiểu cầu
 Thiếu máu
Ngoài huyết học
 Nôn ói nặng

35
12
16

62

4,6
1,6
2,1

8,2

12
 Viêm thần kinh
ngoại biên
 Tim mạch
6 bệnh nhân

3 bệnh nhân
4,8 (/124 bệnh

nhân)
2,4 (/124 bệnh
nhân)

3.4. Kết quả hóa liệu pháp
:
3.4.1. Các tỉ lệ đáp ứng
: (Bảng 3.20)
Bảng 3.20. Các tỉ lệ đáp ứng
Loại đáp ứng Số ca Tỉ lệ %
Đáp ứng chủ quan
Đáp ứng khách quan
 đáp ứng hoàn toàn
 đáp ứng một phần
 không thay đổi
 bệnh tiến triển
Thời gian đáp ứng (tháng)
 trung bình
 lệch chuẩn
92

2
38
69
15

5,1
2,9
74,2

1,6
30,6
55,6
12
Các tỉ lệ đáp ứng ghi nhận cao hơn ở nhóm “thuốc mới”
nhưng không đủ ý nghóa thống kê (bảng 3.21).
3.4.2. Thời gian sống còn
:
Bảng 3.23. Thời gian sống còn toàn bộ hai nhóm bệnh nhân
(tháng)
Chỉ số Chung hai
nhóm
Hóa liệu
pháp
Không hóa
liệu pháp
Trung bình 7,20 9,87 4,71

13
Độ lệch chuẩn
Khoảng
Trung vò
Tỉ lệ % sống trên
1 năm
4,78
1 – 24
6

14,4
4,41

2 – 24
10

25
3,65
1 – 17
4

4,5
Thời gian tới khi bệnh tiến triển (time to progression –
TTP) ghi nhận: trung bình 6,4 tháng (lệch chuẩn 3,21)
(Biểu đồ 3.2)

302724211815129630
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
tháng
Biểu đồ 3.1. Thời gian sống còn toàn bộ của hai nhóm bệnh
nhân có và không hóa liện pháp

3.5. Ảnh hưởng của một số yếu tố tiên lượng
:
Khảo sát một số yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến thời
gian sống còn của nhóm bệnh nhân hóa liệu pháp ghi
nhận:
Có hóa liệu pháp

Không hóa liệu pháp
tháng
Tỉ l
ệ

so
án
g

co
øn

14
Bảng 3.21. Tương quan của các yếu tố khảo sát với thời gian
sống còn
Yếu tố
Phép kiểm Ý nghóa
Giới 0,016 (Spearman) Không tương quan
Tuổi 0,198 (Pearson) Tương quan mức 0,05
Triệu chứng nặng - 0,083 (Spearman) Không tương quan
KPS 0,220 (Pearson) Tương quan mức 0,05
Tổn thương di căn - 0,121 (Spearman) Không tương quan
Giai đoạn lâm sàng - 0,049 (Spearman) Không tương quan
Giải phẫu bệnh 0,103 (Spearman) Không tương quan
CEA/máu - 0,334 (Pearson) Tương quan mức 0,05
Có hoá liệu pháp 0,560 (Spearman) Tương quan mức 0,01
Loại phối hợp 0,133 (Spearman) Không tương quan
bước một
Đáp ứng hóa liệu 0,199 (Spearman) Tương quan mức 0,05
pháp bước một

Số bước hóa liệu pháp 0,072 (Pearson) Không tương quan
Số chu kỳ điều trò 0,622 (Pearson) Tương quan mức 0,01

Chương 4: BÀN LUẬN
4.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
:
Phương pháp nghiên cứu là phương pháp quan sát mở
tiền cứu. Chỉ đònh điều trò không theo phân bố ngẫu
nhiên của từng cặp bệnh nhân mà căn cứ vào tất cả các
yếu tố lâm sàng, bệnh lý, hoàn cảnh kinh tế xã hội của
từng bệnh nhân cụ thể. Tuy không là nghiên cứu ngẫu

15
nhiên nhưng có sự phân bố khá đồng đều về số lượng và
những đặc điểm về dân số học, lâm sàng, bệnh học của
hai nhóm nên chúng tôi cho rằng việc nhận đònh và phân
tích, so sánh kết quả cũng có thể mang lại những kết
luận hữu ích.
4.2. Kỹ thuật hóa liệu pháp
:
4.2.1. Chỉ đònh
:
Dựa và những nhận đònh và khuyến cáo rút ra từ các
nghiên cứu đã công bố, đăng tải trên y văn, bệnh nhân
thường được giải thích và dùng hóa liệu pháp khi có
những điều kiện thuận lợi như: tổng trạng tốt, chỉ số hoạt
động cơ thể tốt, không có những rối loạn chức năng cơ
quan nghiêm trọng, điều kiện chăm sóc tốt, có khả năng
kinh tế
4.2.2. Chọn lựa thuốc

:
Các phối hợp thuốc được chọn thường có những đặc tính
như: có tỉ lệ đáp ứng cao, ít tác dụng phụ, kỹ thuật sử
dụng đơn giản, tiện lợi, ít tốn kém thời gian, giá thành
thấp, điều kiện cung cấp và bảo quản dễ dàng Trong
hoàn cảnh hiện nay, chúng tôi thường sử dụng phối hợp
cisplatin (hoặc carbopltin) với etoposide như phối hợp
đầu tay vì phối hợp này đáp ứng khá đủ các điểm nêu
trên. Các thuốc “mới” như paclitaxel, gemcitabin cũng
là là một chọn lựa vì tuy ít tác dụng phụ nhưng hiệu quả
chưa chứng tỏ vượt trội mà bù lại chi phí giá thuốc lại

16
quá cao, có 26,6% bệnh nhân được dùng các phối hợp
thuốc mới trong loạt khảo sát này.
4.2.3. Số bước, số chu kỳ hóa liệu pháp
:
Số chu kỳ điều trò cũng dựa trên nguyên tắc lớn là chỉ
duy trì điều trò khi lợi ích của hóa liệu pháp mang lại cho
bệnh nhân nhiều hơn sự thiệt thòi do tốn phí và độc tính
của thuốc. Trong tình huống có đáp ứng và bệnh nhân
còn dung nạp được điều trò, bệnh nhân thường được chủ
động ngưng điều trò sau chu kỳ thứ 8 theo một khuyến
cáo của Hội Ung thư Lâm sàng Mỹ đưa ra năm 1997.
Bệnh nhân sẽ được cân nhắc hướng xử trí tiếp khi có dấu
chứng của bệnh tiến triển bằng nhiều biện pháp, trong
đó có thể có hóa liệu pháp các bước sau.
Do UTPKTBN là bệnh lý ít nhạy với hóa liệu pháp, khả
năng phải chuyển sang hóa liệu pháp bước hai là rất lớn.
Tuy vậy do độc tính của thuốc và tiến triển của bệnh

cũng như sự tốn kém trong chi phí điều trò và chăm sóc,
việc chuyển sang các bước sau hơn chỉ có thể thực hiện
được ở một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân (53,2% sang bước hai,
7,2% sang bước ba và 1,6% sang bước bốn)
4.2.4. Các biện pháp điều trò chăm sóc nâng đỡ
:
Hóa liệu pháp thường được tiến hành trong một thời gian
dài đòi hỏi nhiều biện pháp chăm sóc điều trò nâng đỡ
thích đáng đi kèm.



17
4.3. Độc tính của thuốc dùng trong hóa liệu pháp:
Tỉ lệ giảm bạch cầu hạt grad 3 hoặc 4 được ghi nhận
trong y văn thay đổi trong khoảng rất rộng từ 10 đến
60% số chu kỳ hoá liệu pháp UTPKTBN giai đoạn tiến
xa. Tỉ lệ giảm bạch cầu hạt grad 3 hoặc 4 ghi nhận được
trong loạt khảo sát của chúng tôi ở mức độ thấp (4,6% số
chu kỳ) do dùng liều thấp. Tuy nhiên đây lại là nguyên
nhân chính dẫn đến tử vong liên quan đến điều trò. (5/6
bệnh nhân tử vong liên quan điều trò).
Độc tính trên tiểu cầu và hồng cầu ít gặp và không là
vấn đề nghiêm trọng trong hóa liệu pháp UTPKTBN
giai đoạn tiến xa. Nhiều yếu tố khác như tình trạng chán
ăn, nôn ói, đau nhức, tâm lý lo lắng của bệnh nhân
cũng có thể ảnh hưởng đến tình trạng dinh dưỡng và góp
phần gây thiếu máu.
Độc tính ngoài hệ tạo huyết gặp chủ yếu là tình trạng
nôn ói nặng xảy ra trong khoảng 8% số chu kỳ hóa liệu

pháp. Cisplatin là thuốc có khả năng gây nôn ói mạnh
và có đặc tính là nôn ói muộn xảy ra nhiều ngày sau
điều trò. Đối với bệnh nhân được đánh giá kém khả năng
dung nạp với tác dụng phụ này, carboplatin thường được
chỉ đònh dùng thay thế.
Viêm thần kinh ngoại biên gặp ở 4,5% bệnh nhân sau
một số chu kỳ hóa liệu pháp có nhóm platin, các phối
hợp paclitaxel và dẫn chất platin thường gây độc tính
viêm thần kinh nhiều nhất.

18
Các tác dụng phụ khác tuy ít nghiêm trọng hơn nhưng
rất thông thường là rụng tóc, thay đổi màu sắc da, móng,
táo bón hay tiêu chảy, giả cúm v.v cũng được ghi nhận
ở nhóm bệnh nhân khảo sát này.
Độc tính của thuốc gây ảnh hưởng đến việc điều trò và là
một trong những lý do ngưng hóa liệu pháp. Có 4,8%
bệnh nhân tử vong liên quan đến độc tính của thuốc.
4.4. Kết quả hóa liệu pháp
:
4.4.1. Các tỉ lệ đáp ứng
:
Các tỉ lệ đáp ứng khách quan gồm: 1,6% đáp ứng hoàn toàn,
30,6% đáp ứng một phần, 55,6% bệnh không thay đổi (ổn
đònh) và có 12% bệnh tiến triển. Như vậy tỉ lệ đáp ứng toàn
bộ là 32,2%. So sánh với nhiều công trình hóa liệu pháp
UTPKTBN giai đoạn tiến xa bằng nhiều phối hợp khác
nhau, tỉ lệ đáp ứng của nghiên cứu này cũng nằm trong
khoảng y văn đề cập đến.
Khi so sánh tỉ lệ đáp ứng toàn bộ của hai nhóm bệnh nhân

hóa liệu pháp bước một với các phối hợp “thuốc cũ” và
“mới”, chúng tôi ghi nhận không có sự khác biệt mang ý
nghóa thống kê (30,7% cho nhóm thuốc cũ so với 36,3% của
nhóm thuốc mới, p > 0,05). Điều này có thể giải thích do số
lượng bệnh nhân được sử dụng nhóm thuốc mới không nhiều
và liều lượng thuốc sử dụng thường ở mức thấp, không cao.
Đáp ứng chủ quan được ghi nhận trong 74,2% bệnh nhân.
Đây cũng là điều liên quan trực tiếp đến khái niệm “ích lợi
lâm sàng” của hóa liệu pháp mà các tác giả hay đề cập đến.

19
Tuy tỉ lệ đáp ứng khách quan không cao (20 – 40%) nhưng
một tỉ lệ quan trọng bệnh nhân (60 – 80%) được giảm nhẹ
các triệu chứng như khó thở, đau ngực, khó chòu trong một
thời gian nhờ hóa liệu pháp. Sự giảm nhẹ các triệu chứng
này do hóa liệu pháp đem lại có tính lâu bền hơn so với
hiệu quả của các biện pháp điều trò chăm sóc nâng đỡ và
làm tăng thêm chất lượng sống của bệnh nhân một cách rõ
rệt.
4.4.2. Thời gian sống còn
:
Nhóm bệnh nhân được điều trò hóa liệu pháp có trung vò thời
gian sống còn toàn bộ dài hơn nhóm không can thiệp một
cách có ý nghóa thống kê (9,87 tháng so với 4,71 tháng,
p<0,05). Tỉ lệ bệnh nhân sống qua một năm của nhóm hóa
liệu pháp là 25% so với 4,5% của nhóm không can thiệp.
Kết quả ghi nhận này cũng phù hợp với nhiều công trình so
sánh ngẫu nhiên giữa hóa liệu pháp và điều trò nội khoa
nâng đỡ.
Kết quả trung vò thời gian sống còn của chúng tôi là 9,8

tháng được tính chung cho toàn bộ nhóm bệnh nhân hóa liệu
pháp, không phân biệt loại phối hợp thuốc sử dụng bước
một. Kết quả này ở mức cao nếu so với các ghi nhận của các
tác giả khác. Chúng tôi cho rằng điều này có thể do ảnh
hưởng của yếu tố chọn lựa khi chỉ đònh hóa liệu pháp cho
bệnh nhân. Thường bệnh nhân hóa liệu pháp có nhiều thuận
lợi như thể trạng tốt, chỉ số hoạt động cơ thể cao, không có
các rối loạn chức năng cơ thể nặng, điều kiện kinh tế xã hội

20
cao, chăm sóc tốt … Bên cạnh đó bệnh nhân còn được theo
dõi và hóa liệu pháp các bước sau nếu không đáp ứng với
phối hợp đầu. Kỹ thuật dùng thuốc cũng được cân nhắc với
mức liều thích hợp. Tổng hợp các yếu tố thuận lợi trên đưa
đến kết quả khả quan về thời gian sống còn đã ghi nhận.
Bệnh nhân hóa liệu pháp có tỉ lệ 25% sống qua một năm so
với 4,5% của nhóm không hóa liệu pháp. Kết quả này tương
đương với các công trình hóa liệu pháp bằng các phối hợp
“thuốc cũ”. Các phối hợp thuốc mới tuy chỉ cải thiện được tỉ
lệ đáp ứng và thời gian sống còn ở mức khiêm tốn nhưng lại
làm tăng tỉ lệ bệnh nhân sống qua một năm một cách rất rõ
ràng (27 – 45%).
Tuy không phải là nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên nhưng các
sự khác biệt về thời gian sống còn và tỉ lệ bệnh nhân sống
qua một năm này phần nào cũng phản ảnh hiệu quả của hóa
liệu pháp trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa mà các tác giả
đã đề cập đến.
4.5. Ảnh hưởng của một số yếu tố tiên lượng: Qua khảo
sát này, thời gian sống còn của bệnh nhân UTPKTBN có
tương quan thuận lợi với các yếu tố được xác lập như sau:

 có hóa liệu pháp (mức tương quan 0,01)
 đáp ứng với hóa liệu pháp bước một tốt (mức tương
quan 0,01)
 có số chu kỳ điều trò nhiều, phù hợp (mức tương
quan 0,01)
 chỉ số hoạt động cơ thể tốt (mức tương quan 0,05)

21
 không có CEA/máu cao (mức tương quan 0,05)
 không ở hai “đầu mút” của nhóm tuổi (mức tương
quan 0,05)
Nhiều tác giả cho rằng giới là một yếu tố tiên lượng quan
trọng trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa, theo đó nữ giới có
thời gian sống còn tốt hơn. Tuy vậy có tác giả cho rằng bản
thân giới tính chỉ là yếu tố tiên lượng phụ bên cạnh tình
trạng sụt cân và giảm chỉ số hoạt động cơ thể. Bệnh nhân
nam thường bò sụt cân nhanh và nhiều hơn nữ, và có lẽ chính
tình trạng sụt cân này mới là yếu tố tiên lượng chính.
Theo nhận đònh của nhiều tác giả thì tuổi tác không phải là
yếu tố tiên lượng quan trọng trong UTPKTBN qua các phân
tích đa biến (Soquet (1993), Non Small Cell Lung Cancer
Cooperative Group (1995), Thomas (1998), …). Chỉ số hoạt
động cơ thể và giai đoạn lâm sàng mới là các yếu tố quan
trọng nhất. Bên cạnh thể hiện đặc tính sinh học ít ác tính của
bướu, chỉ số hoạt động cơ thể tốt chứng tỏ tình trạng không
có xáo trộn chức năng và điều này thuận lợi cho hóa liệu
pháp sử dụng các phối hợp thuốc với mức liều đủ và số chu
kỳ nhiều hơn.
Đa số các tác giả đều cho rằng giai đoạn lâm sàng là yếu tố
tiên lượng rất quan trọng trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa.

Các tỉ lệ đáp ứng với hóa liệu pháp và thời gian sống còn
đều khác biệt có ý nghóa thống kê giữa giai đoạn IIIB và
giai đoạn IV, chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt này có
thể là do yếu tố chọn bệnh chỉ gồm các trường hợp

22
UTPKTBN giai đoạn tiến xa điều trò hóa liệu pháp đơn
thuần. Trong khi với thực tế điều trò hiện nay bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn tiến xa thường được điều trò đa mô
thức, các giai đoạn chưa có di căn xa thường được cân nhắc
điều trò thêm tại chỗ bằng xạ trò kết hợp với hóa liệu pháp.
Do vậy, tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống còn thường tăng hơn
so với hóa liệu pháp đơn thuần ở bệnh nhân có di căn xa.
Thêm vào đó yếu tố liều lượng thuốc và số chu kỳ điều trò
cũng ảnh hưởng đến tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống còn. Do
điều kiện thực tế về hoàn cảnh chăm sóc bệnh nhân, liều
điều trò thường được dùng ở mức vừa phải cho đa số bệnh
nhân ở các giai đoạn khác nhau nên không có khác biệt
nhiều về đáp ứng và thời gian sống còn.
Thời gian sống còn trung bình theo phối hợp thuốc sử dụng
bước một được ghi nhận không khác biệt có ý nghóa thống
kê. Ghi nhận này không khác biệt nhiều với các nghiên cứu
cho thấy các phối hợp thuốc mới không cải thiện thời gian
sống còn một cách rõ rệt tuy có tăng tỉ lệ bệnh nhân sống
một năm. Đáp ứng ban đầu với hóa liệu pháp bước một rất
quan trọng vì nó thể hiện đặc tính sinh học của tổn thương.
Khi không đáp ứng với phối hợp đầu tiên, cơ may đáp ứng
với các phối hợp kế tiếp theo là rất thấp vì khả năng đã có
các dòng tế bào kháng thuốc tự nhiên.