3 hội chứng ung thư vú buồng trứng di truyền ts linh bm ung thư

HỘI CHỨNG UNG THƯ VÚ-BUỒNG TRỨNG
DI TRUYỀN
TRẦN ĐẶNG NGỌC LINH
BỘ MÔN UNG THƯ – ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCMBV UNG BƯỚU TPHCM


Phần lớn các đột biến gây ung thư là ở tế bào sinh dưỡng nhưng 1 số ít có
thể ở tế bào mầm và di truyền qua thế hệ sau.

Hội chứng ung thư di truyền (hereditary cancer syndrome) là xu hướng dễ
mắc một số loại ung thư, thường ung thư khởi phát sớm hơn do có mang
gen liên quan ung thư được di truyền từ thế hệ trước.
Hội chứng ung thư vú buồng trứng di truyền (HBOC) là hội chứng ung thư
di truyền thường gặp nhất, đã được hiểu rõ và có áp dụng vào
•

Phịng ngừa

•

Tầm sốt

•

Điều trị

•

Tư vấn di truyền

NỘI DUNG
1. Định nghĩa, các gen liên quan và nguy cơ phát sinh ung thư trong
hội chứng ung thư vú- buồng trứng di truyền
2. Chẩn đoán hội chứng ung thư vú buồng trứng di truyền
3. Ứng dụng trong tầm soát
4. Ứng dụng trong phòng ngừa
5. Ứng dụng trong điều trị
6. Tư vấn di truyền


1. ĐỊNH NGHĨA, CÁC GEN LIÊN QUAN VÀ
NGUY CƠ UNG THƯ TRONG HỘI CHỨNG
UNG THƯ VÚ BUỒNG TRỨNG DI TRUYỀN


Tính chung, khoảng 15% các ung thư vú có tính gia đình. 5-10% các ung
thư vú và 10-20% các ung thư buồng trứng có liên quan đến di truyền1
Theo Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI): “Hội chứng ung thư vú buồng
trứng di truyền (HBOC) là rối loạn di truyền làm gia tăng nguy cơ mắc ung
thư vú (đặc biệt trước 50 tuổi) và ung thư buồng trứng”2.
Hai gen chính liên quan đến HBOC là BRCA1 và BRCA2. Những gen khác
có thể liên quan tăng nguy cơ ung thư vú gồm ATM, CDH1, CHEK2,
PALB2, PTEN, hay TP53

1.
2.

Ford D. et al. Lancet. 1994;343:692–5.
National Cancer Institute Dictionary of Cancer Terms ce r.gov/publi catio ns/dicti onari es/cance r-terms

Phân loại nguy cơ di truyền liên quan ung thư vú1
Ca đơn lẻ
Gia đình
Di truyền
Xảy ra đơn lẻ trong gia Xảy ra ở ≥2 người có quan Xảy ra ở nhiều người qua nhiều
đình
hệ bậc 1, 2 trong gia đình
thế hệ trong gia đình
Khởi phát trễ (sau 60 tuổi) Khởi phát thường sau 50 tuổi Khởi phát sớm (thường trước 50 tuổi)
Chủ yếu 1 bên/ hay khởi
Hai bên/ đa ổ
phát trễ 2 bên
Khơng có ung thư khác, Có bằng chứng bỏ qua thế Có ung thư buồng trứng, ung
hay chỉ là ung thư
hệ, không rõ kiểu di truyền thư vú ở nam, tổ tiên Do Thái
thường gặp khởi phát
(gợi ý BRCA1/2) hay nhiều ung
muộn trong gia đình
thư khác khởi phát sớm
Chủ yếu do lão hóa và Nhiều yếu tố di truyền ảnh Một yếu tố chính, đột biến gen
các yếu tố khơng di
hưởng ít, trung bình tương dễ bị ung thư, di truyền qua các
truyền khác
tác với môi trường
thế hệ
1 bên

1. Delman DM. et al. Obstet Gynecol Clin N Am 2013; 40: 475–512. />

Nguy cơ ung thư trong HBOC liên quan BRCA1/2 1,2
Gen đột
biến
BRCA1

BRCA2

Ung thư
Vú
Buồng trứng
Tiền liệt
Vú
Buồng trứng
Tiền liệt
Mêlanôm ác
Tụy
Túi mật

Nguy cơ
trọn đời
67-72%
4-45%
5-7%
66-69%
12-17%

Nguy cơ trọn đời đối với dân số chung: ung thư vú là 1/8 (12,5%) còn
ung thư buồng trứng là 1/70 (1,5%)
1.
2.

Samadder NJ. et al. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1084-1098. />Antoniou A et al. Am J Hum Genet 2003;72(5):1117–30


Nguy cơ ung thư vú trong các hội chứng di truyền khác1
Hội chứng
Li-Fraumeni

Gen liên
Nguy cơ ut vú
quan
TP53
56% ở tuổi 45
>90% trọn đời

Cowden
Peutz-Jeghers

Ung thư dạ dày
lan tỏa di truyền

PTEN
STK11

30-50% trọn đời
8% ở tuổi 40

CDH1

32% ở tuổi 60

39% trọn đời loại
carcinôm tiểu thùy

Ung thư khác liên quan
Sarcôm phần mềm, bệnh bạch
cầu, u não, sarcôm xương,
bướu thượng thận
Tuyến giáp, nội mạc tử cung
Ung thư đại trực tràng, dạ dày,
tụy

Ung thư dạ dày lan tỏa

Các hội chứng này chiếm <1% tất cả ung thư vú
1. Dana Meaney-Delman DM. et al. Obstet Gynecol Clin N Am 40 (2013) 475–512. />

Ước tính <1% dân số chung có đột biến gen BRCA1 hay BRCA2
Đối với hậu duệ của người Do Thái Ashkenazi, tỉ lệ có đột biến BRCA1/2
là 1/40
10% phụ nữ và 20% nam giới được chẩn đoán ung thư vú có đột biến 1
trong 2 gen này.
Khoảng 10-30% phụ nữ < 60 tuổi được chẩn đoán ung thư vú tam âm có
đột biến BRCA1 hoặc BRCA2.

Nếu gia đình có từ 4 ca hoặc hơn 4 ca ung thư vú được chẩn đốn trước
60 tuổi, cơ hội có HBOC là 80%


Nguy cơ ung thư vú theo nhóm tuổi1

Nguy cơ
phát sinh
ung thư vú
10 năm
20 năm
30 năm

Phụ nữ tuổi 20
Phụ nữ tuổi 40
BRCA1 BRCA2
Dân số
BRCA1 BRCA2
Dân số
(%)
(%)
chung (%)
(%)
(%)
chung (%)
1-2
1-1,5
0,1
16-25
12-19
1,5
10-14
6-10
0,5
31-45
24-36

4,1
24-35
17-26
1,9
41-58
34-49
7,6

Nguy cơ ung thư buồng trứng theo nhóm tuổi1
Nguy cơ phát
Phụ nữ tuổi 20
Phụ nữ tuổi 40
sinh ung thư
BRCA1 BRCA2
Dân số
BRCA1 BRCA2 Dân số
buồng trứng
(%)
(%)
chung (%)
(%)
(%)
chung (%)
10 năm
1-2
<1
0
5-9
1-3
0,1

20 năm
30 năm

2-5
7-13

0,5-1,5
1-5

0,1
0,2

1. Chen S et al. J Clin Oncol 2007;25(11):1329–33;

17-24
33-41

5-10
12-20

0,4
1,2


2. CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG UNG THƯ VÚ
BUỒNG TRỨNG DI TRUYỀN
Tiền căn gia đình, cây phả hệ

Đặc điểm bệnh học của ung thư vú, ung thư buồng trứng trong HBOC

Xét nghiệm tìm đột biến gen BRCA 1/2


Tiền căn gia đình, cây phả hệ
•

Quan hệ bậc 1 gồm: ba mẹ, con ruột, anh chị em ruột.

•

Quan hệ bậc 2 gồm: ơng/bà nội, ngoại -cháu; cơ/dì/cậu/chú/bác -cháu

•

Quan hệ bậc 3 gồm: ông bà cố -cháu, bà con cô cậu, chú bác

Hỏi kỹ: Quan hệ gia đình, loại ung thư,
tuổi lúc chẩn đoán, 1 hay 2 bên, đơn ổ
hay đa ổ, loại giải phẫu bệnh….


Nguy cơ 1 gia đình có HBOC trong các trường hợp sau:
•

•

•

•

1 hay hơn phụ nữ được chẩn đốn ung thư vú ≤ 45 tuổi
1 hay hơn phụ nữ được chẩn đoán ung thư vú ≤ 50 tuổi kèm thêm tiền
căn gia đình ung thư tiền liệt, mêlanơm ác, và tụy
Có nhiều người mắc ung thư vú và/ hoặc buồng trứng ở nhiều thế hệ
cùng bên ở gia đình, ví dụ bà nội và cô mắc ung thư vú
Một phụ nữ được chẩn đoán ung thư thứ hai ở cùng vú hay vú đối bên
hay vừa có ung thư vú vừa có ung thư buồng trứng

•

Người trong gia đình được chẩn đốn ung thư vú ở nam

•

Có tiền căn ung thư vú, buồng trứng, tiền liệt, tụy cùng bên gia đình

•

Có tổ tiên Do Thái Ashkenazi


Đặc điểm bệnh học ung thư vú, ung thư buồng trứng trong HBOC1,2
Tuổi tbình lúc khởi phát ut vú
Đặc điểm giải phẫu bệnh ut vú
Thành lập ống
Phân bào
Grad mơ học
Nhóm sinh học
Đặc điểm nhóm sinh học
Đặc điểm giải phẫu bệnh ung

thư buồng trứng
Hoại tử
TILs
Đặc điểm sinh học
1.
2.

BRCA1
44 tuổi

BRCA2
48 tuổi

Tối thiểu hay khơng có Nhiều
Nhiều
Thay đổi
Grad 2-3: 97%
Grad 2-3: 93%
Giống đáy
Giống luminal
Tam âm: 77%
Luminal 77%
Carcinôm dịch trong grad cao, carcinôm dạng
nội mạc tử cung
Nhiều
Ít
Nhiều
Ít
CK7 +, PAX8 +, WT-1 +, ER +, PR +/-, biểu hiện
p53 bất thường, và p16 lan tỏa

Hodgson A et al. Front. Oncol. 10:531790. https://doi:.10.3389/fonc.2020.531790
Yoshida R. Breast Cancer. />

Xét nghiệm BRCA1/2
Xét nghiệm đột biến di truyền (dòng mầm) BRCA1 và BRCA2 được lấy mẫu
máu hay nước bọt.
Xét nghiệm đột biến BRCA1 và BRCA2 cũng có thể lấy mẫu bệnh phẩm
bướu trong để xác định đột biến sinh dưỡng (ứng dụng trong điều trị)


3. ỨNG DỤNG TRONG TẦM SOÁT


Phụ nữ đã xác định có mang đột biến dịng mầm BRCA1 hay BRCA2 có
nguy cơ rất cao bị ung thư vú và ung thư buồng trứng
• Tự khám vú bắt đầu 18 tuổi ở nữ và 35 tuổi ở nam
• Khám vú lâm sàng mỗi 6 tháng bắt đầu 25 tuổi ở nữ (khám mỗi năm bắt
đầu từ 35 tuổi ở nam)
• MRI vú ở nữ mỗi năm bắt đầu từ 25-29 tuổi
• MRI vú và nhữ ảnh mỗi năm từ 30-75 tuổi

• Xem xét khám phụ khoa, siêu âm ngã âm đạo và CA125 máu mỗi năm bắt
đầu từ 30-35 tuổi
• Xem xét tầm sốt ung thư tiền liệt ở nam bắt đầu từ 45 tuổi
Lưu ý: hiệu quả của tầm sốt ung thư buồng trứng là KHƠNG cao như ung thư vú


4. ỨNG DỤNG TRONG PHÒNG NGỪA

Phẫu thuật phòng ngừa
Phẫu thuật đoạn nhũ 2 bên phòng ngừa (BPM)

Giảm 90% nguy cơ ung thư vú. Nếu đoạn nhũ phòng ngừa 2 bên + cắt 2 tai vòi
+buồng trứng phịng ngừa thì giảm đến 95% nguy cơ ung thư vú1,2,3
Phẫu thuật cắt tai vòi + buồng trứng 2 bên phòng ngừa (PBSO)
Giảm 80-90% nguy cơ ung thư buồng trứng và giảm 50% nguy cơ ung thư vú ở
người chưa mãn kinh4,5.6.
Thời điểm phẫu thuật PBSO được lựa chọn là 35-40 tuổi sau khi sinh đủ con, nếu
chỉ đột biến BRCA2 có thể trì hỗn PBSO đến 45 tuổi.
Thời điểm phẫu thuật BPM sớm hơn PBSP do nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn
và sớm hơn so với ung thư buồng trứng
1.
2.
3.

Rebbeck TR, et al. J Clin Oncol. 2004;22(6):1055-1062.
Hartmann LC, et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93(21):1633-1637.
Domchek SM, et al. JAMA. 2010;304(9):967-975

4. Kauff ND, et al. N Engl J Med. 2002;346(21):1609-1615.
5. Kauff ND, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8):1331-1337.
6. Rebbeck TR, et al; N Engl J Med. 2002;346(21):1616-1622.


Phịng ngừa khơng phẫu thuật
Thuốc điều hịa thụ thể estrogen chọn lọc (SERM)

Tamoxifen, Raloxifen bắt đầu uống giúp giảm 50% nguy cơ ung thư vú ở

người có đột biến BRCA2 nhưng không giảm nguy cơ ung thư vú liên quan
BRCA11
Thuốc ngừa thai uống trong 1 nghiên cứu quan sát cho thấy giúp giảm
nguy cơ ung thư buồng trứng 40% nhưng khơng tăng nguy cơ ung thư vú
ở người có đột biến BRCA1/22

1. King MC, et al; JAMA. 2001; 286(18):2251-2256.

2. Havrilesky LJ, et al. Evid Rep Technol Assess. 2013;(212):1-514


Cần phải bàn với người có HBOC để lựa chọn cách dự phòng phù hợp
nhất được chấp thuận.
Thực tế phẫu thuật PBSO phòng ngừa từ sau 35 tuổi sau khi có đủ con là
phù hợp và được chấp thuận nhiều nhất. BPM sớm được áp dụng ít hơn.
Ung thư vú có phương tiện tầm sốt hiệu quả hơn ung thư buồng trứng.

Một khảo sát tại Bắc Mỹ ở những phụ nữ có đột biến BRCA, 60% được
PBSO, 25% được BPM và chỉ 12% dùng tamoxifen dự phòng1

1.

Agnantis NJ et al. Ann Surg Oncol 2011: 1030-1034


5. ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Đã có thuốc hiệu quả (thuốc ức chế PARP) dùng trong điều trị ung
thư vú, ung thư buồng trứng (và cả ung thư tiền liệt) liên quan đến
đột biến BRCA1/2 (được trình bày trong các bài sau)

6. TƯ VẤN DI TRUYỀN


Tầm sốt tìm ra những người có nguy cơ mang gen dễ mắc ung thư
(BRCA1/2)
Xét nghiệm tìm ra những người có mang gen dễ mắc ung thư (BRCA1/2)
Tư vấn di truyền về
▪ Cách phịng ngừa ung thư,
▪ Cách tầm sốt ung thư
▪ Cách điều trị ung thư

Tư vấn dựa trên chia sẻ kiến thức,
trao đổi, tránh gây hoang mang, và
cùng ra quyết định

▪ Tầm soát cho các thành viên trong gia đình tìm những người có
mang gen dễ mắc ung thư

Can thiệp: áp dụng các cách phịng ngừa, tầm sốt, điều trị phù hợp và
được chấp thuận với từng người


Xét nghiệm BRCA1/2 nên được thực hiện ở các đối tượng nguy cơ1,2
Người có tiền căn cá nhân ung thư

o
o
o
o

o
o
o

Ung thư vú được chẩn đoán ≤ 50 tuổi
Ung thư vú tam âm được chẩn đoán ≤ 60 tuổi
Ung thư vú ở nam
Hai ung thư vú nguyên phát ở cùng 1 người
Ung thư vú và ung thư tụy hay dạ dày ở cùng 1 người
Ung thư buồng trứng
Có tiền căn gia đình nguy cơ cao được định nghĩa là
• ≥1 người quan hệ gần được chẩn đoán ung thư vú ≤ 50 tuổi
• ≥1 người quan hệ gần được chẩn đốn ung thư buồng trứng
• ≥2 người quan hệ gần được chẩn đoán ung thư vú và/hoặc ung thư tụy

1. Samadder NJ. et al. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1084-1098 />2.

Hodgson A et al. Front. Oncol. 10:531790. https://doi.10.3389/fonc.2020.531790