5 ứng dụng parpi trong điều trị duy trì ung thư buồng trứng 16 9 2023

CẬP NHẬT ỨNG DỤNG ỨC CHẾ PARP
TRONG ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ
UNG THƯ BUỒNG TRỨNG

ThS.BS.Phan Đỗ Phương Thảo
Đại học Y Dược Tp.HCM
Bài báo cáo được tài trợ bởi AstraZeneca cho mục đích giáo dục và cập nhật y khoa


NỘI DUNG
1) VaitrịứcchếPARP trongđiềutrịduytrìbước1 UTBT
2) VaitrịứcchếPARP trongđiềutrịduytrìUTBT táiphátmuộn

2


Ung thư buồng trứng (OC) phổ biến trên thế giới
Tỷ lệ mắc mới / tỷ lệ ung thư buồng trứng được chuẩn hóa theo độ tuổi ước tính, 2018

Ung thư buồng trứng1
• Xếp thứ 7 trong những ung thư thường mắc ở nữ giới
• Xếp thứ 8 nguyên nhân tử vong trong ung thư ở nữ giới
• Xếp thứ 2 nguyên nhân tử vong trong ung thư phụ khoa

3

Hầu hết phụ nữ tại thời điểm chẩn đốn ung thư buồng
trứng:
• Ở giai đoạn muộn (III hoặc IV)
• Có tiên lượng xấu với tỷ lệ sống còn 5 năm khoảng 30%2

Figures adapted from GLOBOCAN 2018
1. Bray F CA Cancer J Clin. 2018
2. Survival Rates for Ovarian Cancer- American Cancer Society
Proprietary and Confidential © AstraZeneca 2021. For clinical study purposes only. Not for further distribution.


Điều trị bước 1 cho bệnh ung thư buồng trứng giai đoạn tiến
xa - tiêu chuẩn chăm sóc và nhu cầu chưa được đáp ứng
Mục tiêu tối ưu của điều trị bước 1 là chữa khỏi
Đến nay, ung thư buồng trứng tái phát vẫn chưa thể chữa khỏi
Có một nhu cầu đáng kể về điều trị bước 1 tốt hơn để cải thiện kết quả cho phụ nữ bị ung thư buồng trứng

20%

Phẫu thuật giảm tổng khối bướu
(ngay từ đầu hoặc gian kỳ)
Carboplatin – Paclitaxel
+/- Bevacizumab

10-20 tháng
Thời gian trước khi bệnh tiến
triển sau điều trị chuẩn1-3

Tỷ lệ sống còn 5
năm đối với bệnh
nhân giai đoạn III3

~70%

5%

Phụ nữ tái phát trong
vòng 3 năm sau điều trị
bước 14

Tỷ lệ sống còn 5
năm đối với bệnh
nhân giai đoạn IV5

15-20% phụ nữ có mơ học
carcinơm dịch trong, grad cao có
đột biến gen BRCA1 hoặc
BRCA2

1. Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365(26):2473-2483. 2. Perren TJ et al. N Engl J Med. 2011;365(26):2484-2496 3. Clamp AR et al. Presented at: ESMO Annual Meeting; 2017. 4. Ledermann
JA, et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 6):vi24–32 5. />

Điều trị toàn thân UTBT
70

Trung vị PFS

60

SOLO-1

50

PAOLA-1
40

30

Cyclophosphamide,
Doxorubicin và
Cisplatin

Cisplatin Paclitaxel

Carboplatin Paclitaxel

VELIA

PRIMA

20

Carboplatin Paclitaxel và
Bevacizumab

10

0
1980

1985

1990

1995

2000

2005

2010

2015

2020

Năm
I Tsibulak, A Zeimet, and C Marth, Critical Reviews in Oncology / Hematology 2019

2025


Vai trò của Bevacizumab
Proportion Surviving Progression Free

GOG 218: Primary Endpoint Primary PFS Analysis (RECIST criteria)
1.0
0.9

Patients with event, n (%)

CPP
(n = 625)

CP + Bev
(n = 625)

CP + Bev  Bev
(n = 623)

423 (68)

418 (69)

360 (58)

12.0

12.8

18.2

0.83
(0.70, 0.98)

0.62
(0.52, 0.75)

Not significant

<0.0001

0.8
Updated median PFS, mo

0.7

0.6

Stratified HR (95% CI)

0.5

Two-sided p-value

0.4
0.3
CP
CP + Bev
CP + Bev  Bev

0.2
0.1
0

Patients at risk:
CPP
CP + Bev
CP + Bev → Bev

0
625
625
623

Burger N Engl J Med. 2011;365:2473-2483.

12

24
Time Since Randomization, mo
199
33
219
29
254
38

36
8
6
8


VAI TRÒ CỦA BEVACIZUMAB
Overall survival Benefit: positive results in which subgroups?
(High Risk: Residual disease >1 cm/ Stage IV)
ICON7

Stage IV
GOG 218

Oza et al. Lancet Oncol 2015

HR, 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.95

Content of this presentation is copyright and responsibility of the author. Permission is required for re-use.

Perren et al. NEJM 2011
Burger et al. NEJM 2011
Tewari et al, JCO 2019


Tỷ lệ lưu hành tình trạng đột biến BRCA trong UTBT

8


FDA chấp thuận PARPi trong điều trị UTBT

Olaparib
gBRCAmut ROC
(2014)

Rucaparib
g/sBRCAmut ROC
(2016)

Olaparib PI. Rucaparib PI. Niraparib PI.

Olaparib
Maintenance
Recurrent PSOC
(2017)

Olaparib
g/sBRCAmut

1L Maintenance
(2018)

Niraparib
Maintenance
Recurrent
PSOC
(2017)

Rucaparib
Maintenance
Recurrent PSOC
(2018)

Niraparib
HRD+ ROC
(2019)

Niraparib
1L Maintenance
PSOC
(2020)
Olaparib +
bevacizumab
HRD+
1L Maintenance
PSOC
(2020)

Điều trị duy trì bước 1 với PARPi
SOLO-11
(Olaparib)

PAOLA-12
(Olaparib+Bev)

PRIMA3
(Niraparib)

ATHENA4
(Rucaparib)

22.1 vs. 16.6
(HR 0.59)

13.8 vs. 8.2
(HR 0.66)**

20.2 vs. 9.2
(HR 0.52)

37.2$ vs. 21.7
(HR 0.31)

22.1 vs. 10.9
(HR 0.40)

NR vs. 14.7
(HR 0.40)

HRD+

46,8 vs. 17.6
(HR 0.41)**

24,5 vs. 11,2
(HR 0.52)**

28.7 vs. 11.3
(HR 0.47)

HRD+/Non-BRCA

28.1$ vs. 16.6
(HR 0.43)

19.6 vs. 8.2
(HR 0.50)

Not Reported

HRD Negative

16.6 vs. 16.2
(HR 1.0)

8.1 vs. 5.4
(HR 0.68)

12.1 vs. 9.1
(HR 0.65)

5 years

3,5 years

26 months

ITT
BRCAm

Median Follow-Up

56.0 vs. 13.8
(HR 0.33)

4.8 years

Safety specific to ATHENA not released in press-release.
• Based on 5-Year follow-up data; Primary analysis mPFS was not reached (HR 0.30) at 41 months follow-up
• $ instable median update will be presented in 2023
• ** updated PFS ESMO 2022

10

1. Moore K, et al. N Engl J Med. 2018;379:2495–2505/Barneijee ESMO 2020. 2. Ray-Coquard I, et al. N Engl J Med. 2019;381:2416-2428; 3. Gonzalez-Martin A, et al. N Engl J Med. 2019;381:2391–2402 4.
Monk B, et al. J Clin Oncol 2022; Jun 6;JCO2201003. doi: 10.1200/JCO.22.01003

Olaparib duy trì bước 1 UTBT có đột biến BRCA
(SOLO-1 theo dõi 7 năm) - thiết kế nghiên cứu
Primary PFS analysis1 (DCO 17 May 2018)

• Mới được chẩn đốn, FIGO sIII–
IV, ung thư buồng trứng hoặc
ung thư phúc mạc nguyên phát
hoặc ung thư ống dẫn trứng,
carcinôm dịch trong hoặc dạng
NMTC, grad cao
• Đột biến gen BRCA
• ECOG 0–1
• Phẫu thuật giảm tổng khối
bướu*
• Đáp ứng lâm sàng hồn tồn†
hoặc một phần sau hóa trị bộ
đơi Platinum

Olaparib
300 mg bid
(N=260)
2:1 randomization
Stratified by response
to platinum-based
chemotherapy

Placebo
(N=131)
For up to 2 years or
until disease

progression‡

Primary endpoint
• PFS (investigatorassessed)

Olaparib
(N=260)

Placebo
(N=131)

102 (39.2)

96 (73.3)

Median PFS, months

NR

13.8

3-year PFS rate, %

60.4

26.9

Events, n (%)

HR 0.30 (95% CI 0.23–0.41)

Secondary endpoints
included:
•
•
•
•

OS
TFST
TSST
Safety

P<0.001
Updated PFS analysis2 (DCO 5 March 2020)
Olaparib
(N=260)

Placebo
(N=131)

118 (45.4)

100 (76.3)

Median PFS, months

56.0

13.8

5-year PFS rate, %

48.3

20.5

Events, n (%)

HR 0.33 (95% CI 0.25–0.43)

*Upfront or interval attempt at optimal cytoreductive surgery for stage III disease and either biopsy and/or upfront or interval cytoreductive surgery for stage IV disease; †Including patients with no
evidence of disease; ‡ Patients with evidence of disease at 2 years could continue to receive study treatment if, in the investigator’s opinion, this was in the patient’s best interest
bid, twice daily; CI, confidence interval; DCO, data cut-off; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; HR, hazard ratio; NR, not
reached; PFS, progression-free survival; TFST, time to first subsequent therapy or death; TSST, time to second subsequent therapy or death
1. Moore K et al. N Engl J Med 2018;379:2495–505; 2. Banerjee S et al. Lancet Oncol 2021;22:1721–31


SOLO-1: Đặc điểm bệnh nhân
Olaparib
(n = 260)

Placebo
(n = 131)

ĐẶC ĐIỂM (%)

FIGO
 III
 IV

220 (84.6)
40 (15.4)

105 (80.2)
26 (19.8)

BRCA đột biến
 BRCA1
 BRCA2
 BRCA1 + BRCA2

Phẫu thuật gian kỳ
 Còn bướu đại thể
 Khơng cịn bướu đại
thể

191 (73.5)
66 (25.4)
3 (1.2)

91 (69.5)
40 (30.5)
0

161 (61.9)

85 (64.9)

Không phẫu thuật

37 (23.0)

22 (25.9)

Đáp ứng

123 (76.4)

62 (72.9)

1 (0.6)

1 (1.2)

ĐẶC ĐIỂM (%)

PHẪU THUẬT
 Cịn bướu đại thể
 Khơng cịn bướu đại
thể
 Không biết

DiSilvestro. ESMO 2022. Abstr 5170. DiSilvestro. JCO. 2022;[Epub].

CR
PR

Olaparib
(n = 260)

Placebo
(n = 131)

94 (36.2)

43 (32.8)

18 (19.1)

7 (16.3)

76 (80.9)

36 (83.7)

4 (1.5)

3 (2.3)

213 (81.9)
47 (18.1)

107 (81.7)
24 (18.3)


SOLO-1: OS
100

Events, n (%)

90

Median OS, months

73.1%

Overall survival (%)

80

63.4%

60

46.5%

40
30

Placebo

20

10

No. at risk
Olaparib
Placebo

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

84 (32.3)

65 (49.6)

NR

75.2

Olaparib

50

0

Placebo
(N=131)

HR 0.55 (95% CI 0.40–0.76);
P=0.0004*

67.0%

70

Olaparib
(N=260)

66

72

78

84

90

96

102

159
60

157
54

153
52

79
21

21
6

0
0

Nhiều bệnh nhân nhóm giả
dược được điều trị bằng
thuốc ức chế PARP sau đó
• Placebo: 44.3%
• Olaparib: 14.6%

Months since randomization
260 252 246 236

131 128 125 114

227 214
108 100

203
97

194
92

185
87

DiSilvestro. ESMO 2022. Abstr 5170. DiSilvestro. JCO. 2022;[Epub].

177
80

170
73

165
67

*P<0.0001 required to declare statistical significance


SOLO-1: An toàn

*Proactively followed until death due to any cause.
†Breast cancer, n = 10; lip and/or oral cavity cancer, n = 1; thyroid cancer, n = 1l pancreatic adenocarcinoma, n = 1.
‡Breast cancer, n = 5; lung adenocarcinoma, n = 1; squamous cell carcinoma of the tongue, n = 1; chronic myeloid leukemia, n = 1.
DiSilvestro. ESMO 2022. Abstr 5170. DiSilvestro. JCO. 2022;[Epub].


SOLO-1: Biến cố bất lợi phải điều trị

*Proactively followed until death due to any cause.
†Breast cancer, n = 10; lip and/or oral cavity cancer, n = 1; thyroid cancer, n = 1l pancreatic adenocarcinoma, n = 1.
‡Breast cancer, n = 5; lung adenocarcinoma, n = 1; squamous cell carcinoma of the tongue, n = 1; chronic myeloid leukemia, n = 1.

DiSilvestro. ESMO 2022. Reproduced with permission. Abstr 5170. DiSilvestro. JCO. 2022;[Epub].


PAOLA-1: Olaparib duy trì ± Bevacizumab
trong UTBT giai đoạn tiến xa
Olaparib 300 mg BID for 2 yr +
Bevacizumab 15 mg/kg on Day 1 Q3W for 15 mo*
(n = 537)

Bệnh nhân mới được chẩn đoán ung
thư buồng trứng , phẫu thuật trước

hoặc gian kỳ , đáp ứng PR hoặc CR
sau hóa trị platin và ≥3 chu kỳ
bevacizumab (N = 806)

2:1

Placebo for 2 yr +
Bevacizumab 15 mg/kg on Day 1 Q3W for 15 mo*
(n = 269)

Primary endpoint: investigator-assessed PFS per RECIST v1.1
Key secondary endpoints: PFS2, OS (planned for 3 yr after the primary PFS analysis or
60% data maturity)
Ray-Coquard. ESMO 2022. Abstr LBA29.


PAOLA-1: Đặc điểm nhóm

*BRCA status confirmed by central labs and HRD status by Myriad myChoice HRD
plus; patients in tBRCAm and HRD-positive excluding tBRCAm subgroups do not
equal total number of patients in HRD-positive subgroups due to differences in
testing methods.

Ray-Coquard. ESMO 2022. Abstr LBA29.


PAOLA-1: PFS 5 năm trong dân số chung và nhóm tBRCAm (+)
ITT population

90

90

80

80

70
60
50
40

tBRCAm

100

Probability of PFS (%)

Probability of PFS (%)

100

70
60

5-year PFS rate* (95% CI)
50% (42–58)
Olaparib + bev

50
40

30

5-year PFS rate* (95% CI)
29% (25–33)

Olaparib + bev

20

16% (12–21)

20

10

Placebo + bev

10

30

25% (16–35)

Placebo + bev

0

0
0

12

24
36
48

60
Time from randomization (months)

Patients at risk
Olaparib + bev 537 513 462 434 404 376 322 293 243 233 204 197 187 168 160 153 150 143 130 93 75 46 36
Placebo + bev 269 253 227 205 172 151 120 96 76 69 60 55 53 46 45 44 40 38 34 26 22 13 10

Events, n (%)

Median PFS, months
HR (95% CI)

72
9
3

Olaparib + bev
(N=537)

Placebo + bev
(N=269)

366 (68)

222 (83)

22.9

16.6

5
0

80
3

0

0.63 (0.53–0.74)

*Calculated by Kaplan–Meier estimates.
bev, bevacizumab; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; OS, overall survival; PFS, progression-free survival;
tBRCAm, tumor BRCA mutation.
González-Martín A, et al. Oral presentation at ESMO GYN 2023; abstract 36MO.

18

0

12

24
36
48
60
Time from randomization (months)

Patients at risk
Olaparib + bev 157 154 150 148 144 138 131 125 116 113 102 98 96 87 86 82 80 78 70 50 40 27 22
Placebo + bev 80 79 73 66 59 52 45 40 32 28 27 25 24 21 20 20 19 18 17 12 10 6 5

Events, n (%)
Median PFS, months

HR (95% CI)

72
8
1

4
0

Olaparib + bev
(N=157)

Placebo + bev
(N=80)

78 (50)

58 (73)

60.7

21.7

80
2

0

0.45 (0.32–0.64)
Median duration of treatment (ITT)
Olaparib: 17.3 months + bevacizumab: 11.0 months
Placebo: 15.6 months + bevacizumab: 10.6 months


PAOLA-1: PFS trên nhóm HRD (+)*
(ESMO 2022)
Patients free from disease
progression and death (%)

100

Olaparib +
bevacizumab
(N=255)

Placebo +
bevacizumab
(N=132)

136 (53.3)

104 (78.8)

Median PFS, months

46.8

17.6

5-year PFS rate, %

46.1

19.2

90
80

Events, n (%)

70
60

5-year PFS rate

50

46.1%

HR 0.41 (95% CI: 0.32–0.54)

40
30
20

19.2%

10
0
0

12

24

36

48

60

72

80

Time from randomization (months)

No. at risk
Olaparib + bevacizumab 255 252 242 236 223 214 194 183 165 162 147 143 138 127 123 119 117 112 103 79 63 40 31
Placebo + bevacizumab 132 129 118 103 91 79 62 52 41 37 34 30 29 25 24 24 21 20 19 15 13 8 6

8
2

5
0

3

0

*Descriptive analysis; PFS by investigator-assessment (modified RECIST v1.1).
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; HRD, homologous recombination deficiency; PFS, progression-free survival; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours.
Ray-Coquard I, et al. Oral presentation at ESMO 2022; abstract LBA29.

19


PAOLA-1: PFS 5 năm phân tích dưới nhóm
100

HRD positive

100

HRD positive excluding tBRCAm

90

90

90

80

80

80

60
5-year PFS rate* (95% CI)
46% (40–52)
Olaparib + bev

50
40
30

70

Probability of PFS (%)

70

Probability of PFS (%)

Probability of PFS (%)

100

60
50

5-year PFS rate* (95% CI)

HRD negative

70
60
50

40

41% (31–51)

30

Olaparib + bev

20

15% (7–25)

20

10

Placebo + bev

10

40
30

19% (13–27)

20
Placebo + bev

10

0

0
0

12

24
36
48
60
Time from randomization (months)

Patients at risk
Olaparib + bev 255 252 242 236 223 214 194 183 165 162 147 143 138 127 123 119 117 112 103 79 63 40 31
Placebo + bev 132 129 118 103 91 79 62 52 41 37 34 30 29 25 24 24 21 20 19 15 13 8 6

Events, n (%)
Median PFS, months
HR (95% CI)

72
8
2

Olaparib + bev
(N=255)

Placebo + bev
(N=132)

136 (53)

104 (79)

46.8

17.6
0.41 (0.32–0.54)

5
0

80
3

0

12% (6–20)
Placebo + bev
Olaparib
8% (5–13) + bev

0
0

12

24
36
48
60
Time from randomization (months)

Patients at risk
Olaparib + bev 97 96 90 86 79 76 64 60 50 50 46 46 43 41 38 38 38 36 35 29 22 14 10
Placebo + bev 55 54 48 41 37 32 23 19 15 14 13 11 11 9 9 9 7 6 6 5 5 4 3

Events, n (%)
Median PFS, months
HR (95% CI)

72
1
1

1
0

Olaparib + bev
(N=97)

Placebo + bev
(N=55)

58 (60)

46 (84)

30.0

16.6
0.47 (0.32–0.70)

*Calculated by Kaplan–Meier estimates.
bev, bevacizumab; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intent-to-treat; OS, overall survival; PFS, progression-free survival;
tBRCAm, tumor BRCA mutation.
González-Martín A, et al. Oral presentation at ESMO GYN 2023; abstract 36MO.

20

5-year PFS rate* (95% CI)

80
1

0

0

12

24
36
48

60
Time from randomization (months)

Patients at risk
Olaparib + bev 192 175 146 129 116 103 78 65 39 34 26 24 20 15 15 13 12 11 11
Placebo + bev 85 79 68 63 52 47 36 23 16 16 12 11 11 9 9 9 8 8 7

Events, n (%)
Median PFS, months
HR (95% CI)

7
5

7
4

3
2

72
2
2

Olaparib + bev
(N=192)

Placebo + bev
(N=85)

167 (87)

74 (87)

16.6

16.2
1.01 (0.77–1.33)

0
1

0

80


PAOLA-1: OS

19,7% và 45,7% bệnh nhân trong
nhóm olaparib + Bev và giả dược +
Bev đã nhận được ức chế PARP
trong lần điều trị tiếp theo sau đó
*BRCA status confirmed by central labs and HRD status by Myriad myChoice HRD
plus; patients in tBRCAm and HRD-positive excluding tBRCAm subgroups do not
equal total number of patients in HRD-positive subgroups due to differences in
testing methods.

Ray-Coquard. ESMO 2022. Abstr LBA29. Reproduced with permission.

Thời gian trung bình từ chu kỳ hóa
trị đầu tiên đến khi phân nhóm
ngẫu nhiên : 6 tháng


PAOLA-1: OS trong phân tích dưới nhóm HRD

17,3% và 50,8% bệnh nhân trong
nhóm olaparib + Bev và giả dược +
Bev đã nhận được chất ức chế

PARP trong lần điều trị tiếp theo
*BRCA status confirmed by central labs and HRD status by Myriad myChoice HRD
plus; patients in tBRCAm and HRD-positive excluding tBRCAm subgroups do not
equal total number of patients in HRD-positive subgroups due to differences in
testing methods.

Ray-Coquard. ESMO 2022. Abstr LBA29. Reproduced with permission.


PAOLA-1: OS Theo tình trạng HRD

*BRCA status confirmed by central labs and HRD status by Myriad myChoice HRD
plus; patients in tBRCAm and HRD-positive excluding tBRCAm subgroups do not
equal total number of patients in HRD-positive subgroups due to differences in
testing methods.

Ray-Coquard. ESMO 2022. Abstr LBA29. Reproduced with permission.

PRIMA: Niraparib
• Pha III ngẫu nhiên , mù đơi so sánh với giả dược
Phân tầng theo: tình trạng đột biến gBRCA, HRD , hóa trị

Bệnh nhân ung thư buồng trứng
FIGO III/IV, tiết dịch thanh hoặc
dạng nội mạc tử cung grad cao đã
được phẫu thuật giảm tế bào
bướu lần đầu hoặc gian kỳ và đáp
ứng hóa trị có platin lần 1
(N = 384)

Niraparib 200 mg QD starting dose*
(n = 255)
R2:1

36 tháng hoặc
tiến triển

Placebo 200 mg QD starting dose*
(n = 129)
*Starting dosing of 300 mg QD if body weight ≥77 kg and
platelet count ≥150,000/mL.



Primary endpoint: PFS by BICR in ITT population



Secondary endpoints: OS and TFST in ITT, PFS and OS in HRD subgroup, safety

Li. SGO 2022. Abstr 244. NCT03709316.


PRIMA: PFS

Median follow-up: 27.5 mo; PFS
data 54.4% maturity
72.9% patients were FIGO III and
99% had serous histology
*BRCA status confirmed by central labs and HRD status by Myriad myChoice HRD
plus; patients in tBRCAm and HRD-positive excluding tBRCAm subgroups do not
equal total number of patients in HRD-positive subgroups due to differences in
testing methods.

Li. SGO 2022. Abstr 244. Reproduced with permission.

Overall, 79.8% achieved a CR to
previous platinum-based CT
31% had gBRCAmut and 69% had
non-gBRCAmut genotype