Chuỗi tổng hợp hóa dược
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.72 MB, 125 trang )
100 BÀI TẬP HÓA DƯỢC
1. Eribulin mesylate là một thuốc điều trị ung thư vú, được bán ra dưới tên thương mại là Halaven . Nó
được tổng hợp từ 3 hợp phần a,b,c như dưới đây:
a.
OH
O
O
HO
2SO4
OH
O
H
Acetone, H
1. KHMDS/THF
2. BnBr, tBuOK
1
1. OsO4
K3[Fe(CN)6]
4
C17H22O4
1. SO2Cl2, Py
2. BzCl, NMM,
DMAP
2. H2-Pd/C, THF
1. DIBALH, -40oC
2
C9H12O5
AllylTMS,
5
C31H32O8
1. TMSI, MeCN
7
2. NaBH(OAc)3
C38H36O8S
3. K2CO3, MeOH
1. HCl 2M, MeOH
10
2. TBSCl, Py
Tinh chê´
8
1. O3
1. Me2CH(OMe)2
TsOH
HO
2. NaH, MeI
O
C17H24O6S
HO
2. LiHMDS, PhSO2Me
C31H32O7
PhO2S
C13H26O5Si
1. DMSO, TCAA, Et3N
6
TiCl3(Oi-Pr)
3
2. TMSCH2MgCl
9
C21H30O6S
OH
11
2. PPh3
C29H52O7SSi2
Giai đoạn tinh chế với mục đích thu được đồng phân có cấu hình mong muốn.
b.
Br
O
TsOH
H2O, 5oC
Br
12
C 4H 8O 2
Sn, HBr, H2O
1. CH2(COOEt)2, EtONa, EtOH
O
o
2, MgCl2, DMF, 125 C
TBDPSCl
13
C7H13BrO2
17
tinh chê´
14
15
Py
LiHMDS, MeI
C8H12O2
1. OsO4, NMO
C17H35NO3Si
2. NaIO4, THF
20
C9H14O2
2. TBSCl, Imidazole
OMe
N
i-PrOH, SiO2
1. (16), CrCl2, NiCl2, Et3N
2. (CH2NH2)2
OH
20'
16
1. MeNHOMe, AlMe3
18
TBSO O
19
TsCl, DMAP
21
C39H63NO5Si2
OTs
OTBDPS
OTf
MsO
1. MeMgCl/THF
HCl, MeOH
22
2. KHMDS, Tf2NPh
23
tinh chê´
1. PivCl, DMAP
24
O
2. MsCl, Py
OPiv
25
Trong thực tế, phản ứng chuyển hóa 20 sang 20’ cịn có sự có mặt của 1 xúc tác 28 (Chứa vịn 5 cạnh)
đóng vai trị là phối tử với các muối kim loại, nó được tổng hợp như sau:
COOH
(Cl3CO)2CO
NH2
1. Valinol, 90oC
26
2. LiOH, H2O
C9H7NO3
MsCl, Py
27
28
DMAP
C13H20N2O2
C14H20N2O3S
Biết Valinol là sản phẩm thu được khi khử Valin bằng LAH.
c.
COOH
HO
HO
OH
OH
1. Cyclohexanone, TsOH, 163oC
1. MeONa, MeOH
31
C21H30O7
2. LAH/THF
35
1. DIBALH, -78 C
29
2. TMSCl, Imidazole
1. H2, PtO2, MeOH
2. Tf2O, Et3N
3. NaI, DMF
1. MsCl, Py
C18H28O5
DBU
C16H22BrNO4
C16H26O5Si
32
2. KCN
33
1. LiBH4/THF
39
C16H24INO4
TBSO O
2. Zn/AcOH
30
C17H24O7
40
C15H25NO3
37
C13H19NO4
MeO
BF3. Et2O
1. HCl 1M, AcOH
34
C20H29NO4
3. K2CO3
4. NaIO4/THF, H2O
C16H21NO4
2. AcOH, H2O
3. Ac2O, Et3N
DMAP
KHMDS, MeI
1. O3, MeOH
2. NABH4
36
TMS
MeOOC
o
2.
O
P
Br
AcO
O
o
, H 2O , 0 C
COOMe
OMe
38
LiCl, i-Pr2NEt
C16H23NO5
1. HCl, i-PrOH, MeOH, to
2. TBDPSCl, Imidazole
41
OMe
N
1. MeNHOMe, AlMe3
2. TBSCl, Imidazole
O
OTBDPS
42
2. Fingolimod hydrochloride có tên thương mại Gilenya được tiếp thị bởi Novartis, là một loại thuốc
điều hòa miễn dịch, chủ yếu được sử dụng để điều trị bệnh đa xơ cứng (MS). Fingerolimod giúp cô lập
tế bào lympho trong các hạch bạch huyết, ngăn chặn chúng tham gia vào phản ứng tự miễn dịch. Nó đã
được báo cáo giúp giảm tỷ lệ tái phát trong điều trị đa xơ cứng tái phát trong khoảng thời gian hai năm.
Nó được tổng hợp như sau:
NHAc
BrCH2COCl, AlCl3
DCM
7
LAH/THF
0 oC
Et3SiH, TiCl4
2
3
DCM
C25H37NO6
Na/EtOH
HCl 6N, EtOH
4
COOEt
EtOOC
1
C25H39NO5
5 (Fingolimod hydrochloride)
78oC
3. Iloperidone (tên thương mại là Fanapt) được chỉ định để điều trị tâm thần phân liệt. Trong một nghiên
cứu năm 2013 khi so sánh 15 loại thuốc chống loạn thần về hiệu quả trong điều trị các triệu chứng tâm
thần phân liệt, iloperidone đã chứng minh hiệu quả nhẹ. Nó được tổng hợp như sau:
F
COOH
HCOOH, Ac2O
DMF
1
SOCl2
N
H
Cl
4
C13H13FN2O2
Br
NH2OH. HCl, KOH
3
AlCl3
C13H13F2NO2
K2CO3, DMF
5
K2CO3, DMF
F
2
(CH2OH)2/H2O
6
OMe O
C24H27FN2O4
HO
4. Peramivir (tên thương mại Rapivab) là một loại thuốc chống virus được phát triển bởi Công ty Dược
phẩm BioCstall để điều trị cúm. Peramivir là một chất ức chế neuraminidase, hoạt động như một chất
ức chế trạng thái chuyển tiếp của neuraminidase virus cúm do có cấu trúc tương tự và do đó ngăn chặn
các virus mới xuất hiện từ các tế bào bị nhiễm bệnh. Nó được phê duyệt cho tiêm tĩnh mạch. Nó được
tổng hợp như sau:
Cl
NH
MeOH, HCl
1
Boc2O, Et3N
N OH
2
o
Et3N, 70 C
O
Ac2O, rt
5
C20H36N2O6
1. HCl, 0oC
2. NaOH, 10oC
6
C 4H 6N 4
(7)
NaOH
LAH
3
C18H30N2O5
NH
H 2N
COOH
HN
OH
Peramivir
NHAc
Biết 7 là dẫn xuất của pyrazole (dị vòng thơm 5 cạnh chứa 2 nguyên tử nito liền kề nhau).
4
C18H34N2O5
5. Vernakalant hydrochloride là một thuốc được sử dụng để điều trị rối loạn nhịp tim nhóm III do tác
dụng chặn kênh Kali và kéo dài quá trình tái cực. Nó được phê duyệt sử dụng ở châu Âu ngày 01/09/2010
nhưng bị từ chối bởi FDA (Mỹ). Nó được tổng hợp như sau:
MeO
Cl3CCN, Bu4NCl
OH
MeO
1
KOH
OH
HOOC
Cyclohexanon
N
H
o
Cyclohexanol, 160 C
1. (1), HBF4
5
BnCl, NaOH
3
1. CF3COOH
4
DMSO
2
OH
2. H2
Pd-C
MeO
(60 psi)/
O
H2O, 80oC
.HCl
N
1. HCl, H2O, EtOH
6
2. NaOH, DCM
Boc2O, Et3N
2
O
MeO
Vernakalant hydrochloride
6. Aprepitant được sử dụng để ngăn ngừa buồn nôn và nơn do hóa trị liệu (CINV) và để ngăn ngừa buồn
nôn và nôn sau phẫu thuật. Aprepitant được phân loại là chất đối kháng NK 1 vì nó chặn các tín hiệu
phát ra từ các thụ thể NK 1 . Điều này, do đó, làm giảm khả năng nơn ở bệnh nhân. Aprepitant được
tổng hợp như sau:
Ph
Ph
H
O
F3C
O
N B
1
BH3. PhNEt2
CF3
MeO
MeO
OMe
Cl
H 2N
N
H
NH2
2
MeOH
C3H4ClN3O
OH
OH
NH
HO
COOH
3
THF
C11H13NO3
H 2O
to
Tf2O
4
C11H13NO3
5
DCM
BF3.Et2O
O
1.
F
MgBr
8
(2), Pr2NEt, DMF
HN
NH
N
(1)
O
N
CF3
O
2. H2/Pd-C, TsOH, MeOH
C20H19F7NClO2
3. HCl
CF3
F
Aprepitant
Biết 6 và 7 là 2 đồng phân cấu trúc của nhau. 6 là sản phẩm chính và được tách khỏi hỗn hợp 6 và 7 bằng
phương pháp vật lý rồi tiếp tục tham gia chuỗi tổng hợp.
6
7
7. Atazanavir sulfate, được bán dưới tên thương mại Reyataz, là một loại thuốc kháng virus được sử
dụng để điều trị và ngăn ngừa HIV/AIDS. Nó thường được khuyến nghị sử dụng với các thuốc kháng
retrovirus khác. Nó có thể được sử dụng để phòng ngừa sau khi bị chấn thương hoặc phơi nhiễm tiềm
năng khác. Atazanavir sulfate được tổng hợp như sau:
OH
1. TBSCl, TEA, DMAP, 50oC
OH
BocHN
o
2. MsCl, 0 C
Bn
N
CHO
NH4F
1
t-BuOK
2
AcOH, rt
3
Br
BocNHNH2
4
Pd(PPh3)4, Na2CO3
to
H2/Pd-C
5
HCOONa
B(OH)2
1. HCl/THF
H2SO4
8
2. DCC, DMAP, Et3N
t-Bu
MeOOC
COOH
N
H
(3)
6
t
7
o
Atazanavir sulfate
C38H54SN6O11
(2:1)
8. Atomoxetine hydrochloride được bán dưới tên thương hiệu Strattera, là một loại thuốc dùng để điều
trị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD). Không giống như các chất chủ vận adrenoceptor α2 như
guanfacine và clonidine, việc sử dụng Atomoxetine có thể bị dừng đột ngột mà không thấy tác dụng
ngừng thuốc đáng kể nên nó được chấp thuận sử dụng cho trẻ em, thanh thiếu niên và người lớn. Nó
được tổng hợp như sau:
H
Ph
Ph
F
N B
O
Ph
Cl
4
C18H21NO2
1
BH3. PhNEt2
(R)
1. NaBH4, MeOH
2. SOCl2, DCM
5
N
Me2NH
2
EtOH
AcOH
3
H 2O
NaH, DMSO
Zn/AcOH
6
TEA
ClCOOPh, t
o
7
HCl 12M
to
C18H23NO
Atomoxetine hydrochloride
C17H22ClNO
9. Azelnidipine là 1 dẫn xuất dihydropyridine, được bán dưới tên thương hiệu CalBlock, là một thuốc
chẹn kênh calci. Azelnidipine là thuốc chẹn kênh calci L và T. Nó được bán tại Nhật Bản bởi hãng Dược
phẩm Daiichi-Sankyo. Khơng giống như nicardipine, nó có tác dụng giảm dần và có tác dụng hạ huyết
áp kéo dài, nhịp tim tăng ít. Nó được tổng hợp như sau:
O
Ph
Ph
NH2
1. NH3
Cl
3 ngày, to
MeONa, t
4
O
CHCl3
C19H18N2O2
3
C21H25ClN2O3
Azelnidipine
C33H34N4O6
Piperidine, t
o
5
C14H15NO5
O
O
O
EtOH, HCl (Khí)
2
o
(5)
C19H22ClN3O2
NO2
CN
DCC, DMAP, Et3N
C16H17NO
(Khí)
2. NH4OAc
HOOC
1
10. Emtricitabine (thường được gọi là FTC), với tên thương mại là Emtriva (trước đây là Coviracil), là
một chất ức chế sao chép ngược nucleoside (NRTI), được sử dụng để phòng ngừa và điều trị nhiễm HIV
ở người lớn và trẻ em. Một sự kết hợp ba liều cố định của emtricitabine, tenofovir và efavirenz (Sustiva,
được bán bởi Bristol-Myers Squibb) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)
phê duyệt vào ngày 12 tháng 7 năm 2006 dưới tên thương hiệu Atripla. Emtricitabine cũng là một trong
những thuốc nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO. Nó được tổng hợp như sau:
O
Cl
OH
OH
1
TEA, DMAP
N
1. LiAl(O-tBu)3
2. Ac2O, DMAP
5
1. O3
TMSO
2. Thiourea,
MeOH, rt
2
C7H14O4
HSCH2COOH
to
3
Tinh chê´
4
NHTMS
F
NH2
N
N
6
Tinh chê´
TMSI, DCM
7
DOWEX SBR (-OH)
N
O
O
HO
Resin
F
S
Emtricitabine
Biết 3 và 6 là hỗn hợp 2 đồng phân. Qua quá trình tinh chế, thu được 1 đồng phân có cấu trúc xác định.
11. Fosamprenavir calcium được bán dưới tên thương mại là Lexiva ở Mỹ và Telzir ở châu Âu, là một
loại thuốc để điều trị nhiễm HIV. Cơ thể con người chuyển hóa fosamprenavir để tạo thành amprenavir,
là thành phần hoạt động. Sự chuyển hóa đó làm tăng thời gian sử dụng amprenavir, làm cho
fosamprenavir trở thành dạng giải phóng chậm của amprenavir và do đó làm giảm số lượng thuốc cần
thiết so với liều amprenavir tiêu chuẩn. Nó được tổng hợp như sau:
Bn
H 3N
COO
NaBH4, H2SO4
1
(Cation)
1. BnBr, K2CO3
2.Py.SO3, TEA, DMSO
2
C23H23NO
1. BrCH2Cl, Li
2. HCl
3
(2S,3S)
H2, Pd(OH)2-C
MeOH
1. Boc2O, TEA
4
C10H15Cl2NO
i-BuNH2
5
2. KOH, MeOH
1.
EtOH, t
6
o
N
N
C20H28N3O5SCl
O
O
7
EtOAc, t
1. POCl3, Py,
8
o
Fosamprenavir calcium
2. HCl, H2O, to
3. H2-Pd/C
4. Ca(OAc)2, 50oC
C25H33N3O8S
TEA, to
O 2N
2. HCl, to
C19H32N2O3
O
SO2Cl
C25H34N3O9PSCa
Biết (3) có 2 trung tâm bất đối có cấu hình lần lượt là 2S,3S. Fosamprenavir calcium là muối calci của
dẫn xuất acid phosphoric.
12. Gemifloxacin mesylate (tên thương mại Factive , được tiếp thị bởi Dược phẩm Oscient), là kháng
sinh phổ rộng nhóm quinolon kháng khuẩn, được sử dụng trong điều trị viêm phế quản mãn trong khoảng
thời gian vi khuẩn gia tăng đột biến và viêm phổi nhẹ đến trung bình. Nó đã được chứng minh chống lại
nhiều loại vi khuẩn sau: Streptococcus pneumoniae đa kháng thuốc (MDRSP), Staphylococcus aureus
và Streptococcus pyogenes…và nhiều vi khuẩn Gram âm. Nó được tổng hợp như sau:
H2N
.HCl
COOEt
NC
KOH, H2O, t
Py.SO3, Et3N
DMSO
o
1. Boc2O, DCM
1
NaHCO3, EtOH
H 2O
5
Cl
COOEt
N
CH(OEt)3
Ac2O
Cl
3. Boc2O, dioxane-H2O
TFA
3
6
C6H13N3O. 2CF3COOH
O
F
2
2. EtONa/EtOH
MeONH2.HCl
4
1. NaBH4, MeOH, 0oC
2. LAH, THF, -5oC
NH2
7
1. Et3N
8
9
2. HCl, to
C13H12Cl2FNO4
C12H8ClFN2O3
O
(6), PhCHO, Et3N
10
C25H24FN5O4
F
MeSO3H
45oC
H 2N
N
COOH
N
N
MeSO3H
MeO N
Gemifloxacin mesylate
13. Ibandronate sodium là một loại thuốc bisphosphonate được sử dụng trong phịng ngừa và điều trị
lỗng xương và gãy xương liên quan đến di căn ở những người bị ung thư. Nó cũng có thể được sử dụng
để điều trị tăng calci máu. Nó được tổng hợp như sau:
PhCHO
NH2
NaOH
4
1
H2, Pd/C
2
2. HCHO, HCOOH
H3PO3/POCl3
5
H 2O
C10H21NO2
1. H2, Pd/C
3
NaOH
6
Ibandronate sodium
H 2O
C9H23NO7P2
MeOOC
C9H21NNa2O7P2
Biết Ibandronate sodium là muối dinatri của dẫn xuất Phosphorous acid (H3PO3).
14. Mycophenolate sodium là một loại thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng để ngăn ngừa thải ghép sau
ghép tạng và điều trị bệnh Crohn, cụ thể nó được sử dụng sau ghép thận, tim và gan. Nó được tổng hợp
như sau:
Cl
OHC
COOMe
MeOOC
OPiv
1
O
NaH, THF
2 (33%)
C25H34O7
NaH
C17H26O5
3 (62%)
C24H36O6
NaH, MeI
DMF
8
C18H22O5
1. NaBH4
4
2. MsCl
C27H38O7
1. CrO3,H
+
9
2. CH2N2
NaBH4
5
DMF
1. BCl3, DCM
2. LiOH, H2O
K2CO3
6
C27H40O6
NaOH
10
MeOH
2. Me2S
C21H28O4
NaOOC
OH
O
O
MeO
O
Piv-O-R
1. O3
7
O
R
Mycophenolate sodium
Biết trong chuyển hóa của chất (1) thu được chất (2) và (3) trong đó (2) là sản phẩm phụ nhưng được
tách ra để tham gia chuyển hóa tiếp tạo Mycophenolate sodium.
15. Pitavastatin calcium là thuốc điều trị tăng mỡ máu thuộc nhóm Statin. Một nghiên cứu năm 2009 về
thử nghiệm LIVES trong 104 tuần cho thấy pitavastatin làm tăng cholesterol 24,6%, HDL (một loại
cholesterol có lợi cho cơ thể), đặc biệt ở những bệnh nhân có HDL thấp hơn 40 mg/dL, ngồi ra còn
giúp giảm đáng kể (31,3%) cholesterol LDL – 1 loại cholesterol có hại cho cơ thể. Nó được tổng hợp
như sau:
O
1. TsCl, Na2CO3, H2O, 80oC
NH2
COOH
o
2. PCl5, 80 C
COOEt
1
1. PhF, AlCl3
2. H2O, 80oC
2
PTSA, t
o
3
C21H18FNO2
1. KOH, H2O
4
2. PhI(OAc)2, I2, to
C18H13FIN
OLi OEt
o
ONa -78 C
1.
CHO
TMS
2. Et2BOMe
3. NaBH4
2,2-dimethoxypropane
8
2. EtONa, EtOH
F
OH
OH
O
O
2. NaOH
3. CaCl2
PdCl2, MeCN
1. Sia2BH
6
TsOH
C9H14O4
1. HCl
(4)
[7]
5
Ca
Pitavastatin calcium
N
2
16. Rupatadine fumarate là thuốc đối kháng kháng histamine và PAF thế hệ thứ hai được sử dụng để
điều trị dị ứng. Hiệu quả của rupatadine trong điều trị viêm mũi dị ứng (AR) và nổi mề đay vơ căn mãn
tính (CIU) đã được nghiên cứu ở người lớn và thanh thiếu niên (trên 12 tuổi) trong một số nghiên cứu
có kiểm sốt, cho thấy thuốc an tồn ngay cả trong thời gian điều trị kéo dài một năm. Nó được tổng hợp
như sau:
EtOCOCl, TEA, DCM
N
COOH
p-Chloroaniline
H2O, to
3
C20H14Cl2N2
1. BuLi, THF
1
C13H11ClN2O
2. Cl
1. PCl5, DCM
2
Cl
C20H16Cl2N2O
2. AlCl3
4
C14H10ClNO
HO
COOH
N
NH
DCC, HOBT, TEA
8
C26H26ClN3
5
1. POCl3
2. NaBH4
6
C12H18N2O
SOCl2
to
7
1. Mg/THF
2. (4)
3. H2SO4
Fumaric acid
EtOH
Rupatadine fumarate
17. Vardenafil là một chất ức chế PDE5 sử dụng để điều trị rối loạn cương dương được bán dưới tên
thương mại Levitra. USFDA đã tìm thấy vardenafil và các chất ức chế PDE5 tổng hợp khác trong nhiều
sản phẩm được bán trên thị trường dưới dạng thực phẩm bổ sung hoặc "hoàn toàn tự nhiên" để tăng
cường sinh lý nam. Nó được tổng hợp như sau:
OH
CN
1. EtBr, K2CO3
2. NH4Cl, AlMe3, to
O
N
H
ClOC
COOH
N 2H 4
1
COOEt
DMAP, Py, THF
N
2
EtOH
3
C9H13N3O
(2)
POCl3
4
to
C17H22N4O3
ClSO3H
5
DCM
C17H20N4O2
Et
HN
6
C17H19ClN4O4S
Vardenafil
DCM
18. Alvimopan (tên thương mại Entereg) là một loại thuốc hoạt động như một chất đối kháng thụ thể μopioid ngoại vi. Alvimopan được chỉ định ở người để tránh hồi tràng sau phẫu thuật cắt bỏ một phần
ruột lớn hoặc nhỏ với bệnh lý nguyên phát. Alvimopan đẩy nhanh thời gian phục hồi đường tiêu hóa
theo thời gian xác định đến lần đi tiêu đầu tiên. Nó được tổng hợp như sau:
OH
K2CO3, i-PrBr
o
EtOH, 60 C
Br
1. Mg/ether
1
2.
N
1. n-BuLi/THF
2. Me2SO4, -50oC
1. LDA
2. BnBr
9
C24H31NO3
5
3R,4S
NaOH
H 2O
1. NaBH4
2. PhOCOCl
10
H 2N
decalin, 190oC
3
(3S,4R)
O
4
EtOCOCl, Et3N, EtOAc
2
HBr
6
C23H29NO3
AcOH
COOEt
DCC. HOBT
C23H28NNaO3
11
7
C13H19NO
COOMe
o
40-45 C
OH
NaOH
H2O, rt
8
C17H25NO3
Alvimopan
N
O
Bn
N
H
COOH
19. Ceftobiprole medocaril là một cephalosporin thế hệ 5 (mới) để điều trị viêm phổi bệnh viện (không
bao gồm viêm phổi do thở máy) và viêm phổi cộng đồng. Nó được bán bởi Basilea Pharmaceutica ở
Anh, Đức, Thụy Sĩ và Áo dưới tên thương mại Zevtera, ở Pháp và Ý dưới tên thương mại Mabelio.
Giống như các cephalosporin khác, ceftobiprole thực hiện hoạt động kháng khuẩn của nó bằng cách liên
kết với các protein gắn penicillin quan trọng và ức chế transpeptidase – 1 enzyme cần thiết cho quá trình
tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Ceftobiprole có ái lực cao với protein gắn với penicillin 2a của các chủng
Staphylococcus aureus kháng methicillin và cũng có tác dụng với các chủng tương đồng gen mecA khác
nhau (mecC hoặc mecALGA251). Ceftobiprole cũng liên kết với protein gắn với penicillin 2b trong
Streptococcus pneumoniae (trung gian penicillin), với protein gắn penicillin 2x trong Streptococcus
pneumoniae (kháng penicillin) và với protein gắn penicillin 5 trong Enterococcus faecalis. Nó được tổng
hợp qua 2 giai đoạn như sau:
Giai đoạn 1:
H
H 2N
CPh3
O
N
S N
N
H 2N
N
S
COOH
P(OEt)3, MeCN
TEMPO, NaClO
3
C44H36N6O6S2
O
O
C31H26N6O6S2
NMe2
Me2N
Ph
Ph
2
NH
O
PPh3
5
NaOH, 50%
HCl
C12H17BrN2O3
Bu3SnH, PdCl2(PPh3)2
6
100oC
AcOH
7
C26H28N2OPBr
NO2
O
O
O
HO
N
H
N
N
N
O
H 2N
O
1. t-BuOK, DCM
8
DCM
S
COOH
1
C30H21N5O2S3
N2
Cl
Cl
O
O
2
OH
Br
O
N
N
O
4
NaHCO3
Giai đoạn 2:
H 2N
S
S
C32H32N2O6PBr
H
2. (4), DCM
TFA, 0oC
O
S
N
N
O
HO
Et3SiH
9
N
O
O
O
O
Ceftobiprole medocaril
O
20. Clevidipine butyrate (tên thương mại Cleviprex) là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm
dihydropyridine được chỉ định để giảm huyết áp khi điều trị bằng đường uống không khả thi hoặc không
mong muốn. Clevidipine là thuốc chẹn kênh calci loại L, có tính chọn lọc cao đối với mạch máu, ít ảnh
hưởng với cơ tim, cơ trơn và do đó, ít hoặc khơng ảnh hưởng đến sự co bóp của cơ tim hoặc dẫn truyền
tim. Nó làm giảm huyết áp động mạch trung bình bằng cách giảm sức cản mạch máu tồn thân. Nó được
tổng hợp như sau:
HO
CN
O
O
Et3N
1
Cl
NH3
AcOH
O
COOMe
Cl
CHO
Piperidine
O
KOH
2
H 2O
C19H18Cl2N2O4
Cl
3
O
Clevidipine butyrate
NaHCO3
C16H14Cl2KNO4
C21H23Cl2NO6
21. 11-deoxy daunamycinone là một thuốc được sử dụng để điều trị ung thư. Nó được sử dụng cho bệnh
bạch cầu dịng tủy cấp tính (AML), bệnh bạch cầu lymphocytic cấp tính (ALL), bệnh bạch cầu dịng tủy
mãn tính (CML) và sarcoma Kaposi. 11-deoxy daunamycinone được tổng hợp như sau:
COOMe
150oC
1. LAH
1. MsCl, Py
2
RuO4
1. SOCl2, Py
6
NaIO4
4
H 2O
NaOH
7
2. Me2CuLi
C12H18O6
KOH
3
2. NaCN, DMF
ether
5
2. Ac2O
LAH
1
8
C14H22O4
1. CrO3.2Py
2. HCl
9
C12H16O2
SO2Ph
O
O
OMe O
10
t-BuOLi
C21H22O5
O 2, t
o
DMF
O
OH
[O]
11
11-deoxy daunamycinone
C21H18O5
OMe O
OH
OH
22. Dehydrofukinone (DHF) là thành phần chính của tinh dầu Nectandra grandiflora (Lauraceae), và tác
dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của cá, rất có tiềm năng để chuyển sang điều trị cho người. Nó
được tổng hợp như sau:
I
SO2Ph
1. LDA
I
1. BuLi
O
2.
PhMe2Si
O
2.
OSiMe2Ph
t-BuMe2Si
1
3
AlEt2Cl
C20H34O2Si
7
4
C20H34O2Si
N 2H 2
Viết cơ chế tạo (1) và (2).
CH2Br2
Zn, TiCl4
O
Dehydrofukinone
5
C21H36OSi
PhSeCl
MeLi
2
C28H44O2Si2
THF
Cl
6
C21H26OSe
1. m-CPBA
2. Et3N, to
23. Hoàn thành dãy tổng hợp Dendrolasin, neotorreyol, Perillene
1. O2, hv
O2, DCM
1
2. Thioure
C10H16O
1. t-BuOLi
2
Li
1.
4
C10H13ClO
2. Li/NH3
C10H14O2
Dendrolasin
Li
1.
SPh
OLi
Perillene
SOCl2, Py
3
O
SPh
LAH
2. H
C10H16O3
+
2. Li/NH3
Neotorreyol
C10H14O
C15H22O2
24. Dichroanone là một chất có hoạt tính sinh học cao, được nghiên cứu để điều trị ung thư. Nó được
tổng hợp như sau:
1. LiN(SiMe3)2
O
O
2.
5
O
TiCl4
O2
NaOH
PPh3
O2
2
C12H20O
KOH
3
PdCl2/CuCl2
4
C12H18O
MgBr
1. LiN(SiMe3)2
Cl2CH-OMe
C13H20O3
O
Cl
2.
Pd2(dba)2
1
KOH
1. LDA
6
C16H22O
H 2O 2
9
C20H26O
O
H2SO4
2. PhNTf2
, Pd(PPh3)4
1.
7
O C17H21F3O3S
HO I O
O
2. HCl
10
11
C19H26O
C19H24O2
C6F5SH
8
C19H26
12
C25H25F5O2S
OH
Dichroanone
O
Biết (2) có cấu hình – (S). Phản ứng từ (8) sang (9) là tạo sản phẩm ở vị trí ortho so với nhóm isopropyl.
Phản ứng (10) sang (11) là phản ứng oxy hóa tạo ortho benzoquinone.
25. Elatol thành phần chính của rong biển đỏ Brazil Laurencia dendroidea. Các nghiên cứu chỉ ra rằng
elatol là một chất chống đông máu mạnh, chống lại các dạng amastigote nội bào. Nó được tổng hợp như
sau:
O
i-BuOH
TsOH, H2O
O
1. LDA
1
2.
C12H20O2
PPh3=CH2
2
O
1. LDA
3
C16H26O3
C17H28O2
O
2.
Cl
O
Cl
Pd(dmdba)2
4
C21H31ClO4
Grubbs
5
1. MeLi, CeCl3
6
2. HCl, H2O
C20H31ClO2
t-Bu2AlH
Cl
Br2/HBr
7
C15H21ClO
8
C15H19Br2ClO
Elatol
HO
Br
26. Elemenone là một tinh dầu chính của rễ cây temu tis, có hoạt tính chống ung thư. Nó được tổng hợp
như sau:
HOOC
CHO
O
t
KOH, t
4
COOH
1. MeOH, HCl
1
o
2. (CH2OH)2, TsOH
C 7H 6O 3
5
Li/NH3
6
C14H20O3
Se
1. O3, MeOH
C14H22O2
MeI
3
C11H18O6
MeONa
C10H14O5
O
o
NaH
9
MeONa
2
10
2. NaBH4
1.
t-BuOH
7
1. LDA
2.
Cl
P OEt
OEt
O
CN
NO2 , PBu3
2. H2O2, to
11
C14H22O2
1. H3O
Li/NH3
8
+
2. CS2, MeI
t-BuOLi
12
t-BuOH
Me2CuLi
O
Elemenone
H
Biết (2) là dẫn xuất diester
27. Methyl Elenolate là một thành phần có trong dầu olive, được chứng minh có tác dụng chống oxy hóa
mạnh. Nó được tổng hợp như sau:
O
Na
O
BrCH2COOMe
O
1
t
o
2
1. H2O
2. OsO4, KClO3
3
Me2CO
TsOH
4
Pb(OAc)4
1. KMnO4, KIO4
5
C14H20O4
1, NaBH4
6
2. CH2N2
7
2. MsCl, Py
C15H22O7
1. HCOOH
Py, t
8
2. NaIO4
o
CHO
MeOOC
Methyl Elenolate
O
MeOOC
28. Dabigatran etixilate, được bán dưới tên thương hiệu Pradaxa, là một thuốc chống đông máu được sử
dụng để điều trị và ngăn ngừa cục máu đông; ngăn ngừa đột quỵ ở những người bị rung tâm nhĩ. Cụ thể,
nó được sử dụng để ngăn ngừa cục máu đông sau khi thay khớp háng hoặc khớp gối và ở những người
có tiền sử cục máu đơng trước đó. Năm 2016, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 268 tại Hoa Kỳ
với hơn một triệu đơn thuốc. Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế
giới. Dabigatran etixilate được tổng hợp như sau:
NH2
Na2CO3
1
NH2OH.HCl
o
EtOH, H2O, 90 C
CN
EtOCOOEt
MeONa
O
O 2N
N
Cl
N
H
Et3N, THF, rt
1. 2 bar H2, 10 % Pd/C
2. PTSA, EtOH
8
NaOH 45%
3
Na2CO3, H2O
5
K2CO3, n-C6H13OCOCl
H2, 3-4 bar
5% Pd/C
H2O, 60 C
acetone - H2O
C27H29N7O3
(4) , 50% PPA
6
7
t-BuOCOCl, DIPEA,
NMP, THF
C28H27N7O5
COOEt
N
N
4
o
C 8H 7N 3O 2
COOEt
N
H
Br-CH2COOMe
2
N
O
N
N
HN
O
NH2
O-n-C6H13
Dabigatran etixilate
29. Sitafloxacin hiện đang được Daiichi Sankyo bán trên thị trường Nhật Bản dưới tên thương mại
Gracevit. Sitafloxacin là một loại kháng sinh fluoroquinolone cho thấy sự hứa hẹn trong điều trị loét
Burul. Nó được tổng hợp qua 3 giai đoạn như sau:
Giai đoạn 1:
Ph
Ph
NH2
1. CH3CHO, MgSO4
2. ClCOOCCl3
80oC
BnOH
1
C16H14ClNO NaH
2
CHFI2
Et2Zn, DCM
3
1. H2, 10% Pd/C, AcOH
2. TsOH, MeOH
O
Cl
4
O
′
Kê t tinh lai
5
DCM, NaHCO3
HCl
6
C14H24FNO2
7
MeOH
(1R,2S)
Biết (4) và (7) đều tồn tại dạng muối amonium. Quá trình từ (4) sang (7) là quá trình tinh chế để thu
được sản phẩm (7) có cấu hình (1R, 2S)
Giai đoạn 2:
O
ClCOOEt, TEA
COOH
8
C14H17NO2
(R)- PhCH(NH2)Me
HCl 1N
11
H
C16 19NO3
H2-Pd/C
16
12
(CH2OH)2
9
Br2, dioxane
DCM
TsOH
NH2OH. HCl
13
TEA, ETOH
H2
Ra-Ni
14
LiAlH4
NaH
10
DMF
Boc2O
15
THF
17
EtOH
C11H20N2O2
Biết (17) có duy nhất 1 trung tâm bất đối có cấu hình (S).
Giai đoạn 3:
O
F
COOEt
F
F
21
C24H27F2N3O5
OEt
(7)
TEA, DCM
18
NaH
dioxane
19
HCl
AcOH
20
C13H8F3NO3
(17)
TEA
t-BuOCl
HCOOH
Sitafloxacin
C19H18ClF2N3O3
Biết quá trình tạo Sitafloxacin gồm 2 giai đoạn: Thế Clo (theo cơ chế SE) vào vòng thơm và loại bỏ nhóm
bảo vệ.
30. Artemisinin và các dẫn xuất bán tổng hợp của nó là một nhóm thuốc dùng để chống lại bệnh sốt rét
do Plasmodium falciparum. Nó được phát hiện vào năm 1972 bởi Tu Youyou, người đồng nhận giải
thưởng Nobel Y học 2015 vì khám phá của cơ. Các phương pháp điều trị có chứa dẫn xuất artemisinin
(liệu pháp kết hợp artemisinin, ACT) hiện đang là phương pháp điều trị tiêu chuẩn trên toàn thế giới cho
sốt rét do P. falciparum. Artemisinin được phân lập từ cây Artemisia annua, một loại thảo dược được sử
dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc. Đây là loài cây đặc thù ở Trung Quốc và các nước Đơng Nam
Á, dó vậy đã có nhiều nhà khoa học đã tiến hành tổng hợp hóa học Artemisinin để không bị phụ thuộc
vào nguồn nguyên liệu từ Trung Quốc và Đông Nam Á.
a. Lần đầu tiên được tổng hợp bởi Schmid and Hofheinz đi từ (–)-Isopulegol
OMe
Cl
HO
PhNMe2
H
1.B2H6/THF
1
2. H2O2/NaOH
(-)-Isopulegol
Me3Si
PCC, DCM
3
2. HCl
1. Li/NH3
OMe
5
2.
Me3Si
TFA
1. BnBr, KH
4
Li
1. t-BuOK
6
C24H38O2Si
Br
1O
Bu4NF
2
9
2,
10
MeOH
C16H26O4
C17H30O7
C22H42O3Si2
2. PCC/DCM
HCOOH
xanh methylene
O
O
O
H O
DCM
m-CPBA
7
THF
8
C19H34O4Si
H
H
O
Artemisinin
b. Theo Xu và đồng nghiệp
O
1. ZnBr2
O
2. B2H6/THF
3. NaOH/H2O2
1. Ba(OH)2
2. (COOH)2
1. O3
2. Me2S
HClO4
2
BnCl
1. NaBH4
5
C21H28O2
9
NaH
1
SH
6
2. Jones oxidation
SH
10
C21H30O2
CH(OMe)3
TsOH
O
O
O
H O
H
H
TsOH
Jones
Oxidation
1. MeMgBr
2. TsOH
11
SiMe3
3
LDA/THF
C22H32O
C20H34O3S2
Artemisinin
O
c. 1 phần dãy tổng hợp Artemisinin theo Ravindranathan và đồng nghiệp
C21H30O3
1. Na/NH3
7
HgCl2
4
2. Jones oxidation
3. CH2N2
12
C17H28O4
O2, hv
MeOH
8
C16H26O2
13
C19H34O7
to
1
C10H16
1. m-CPBA
2. NaOH/H2O2
RuCl3, NaIO4
5
2. LiAlH4
1. 9-BBN
OHC
O
H
Hg(OAc)2, AcONa
C10H18O
6
C15H24O3
O
OEt
2
MeONa
4
210oC
C15H24O
1. NaOH, H2O
7
MeOH
Toluene
3
CH2N2
8
2. NaIO4
C15H24O3
9
OMe
d. Theo Avery và đồng nghiệp
1. H2O2/ NaOH
2. PhSNa
O
1. TsNHNH2
O
O
O
H O
2. Ac2O
2.
N
Li
O
O
4
C16H28O3
Br
1. LDEA
6
C22H40O4Si
Artemisinin
Al(Hg)
3
O
1. (TMS)3Al.OEt2
C17H28O3
H
H
1. LDA
2
C13H16OS
5
2 BuLi, DMF
m-CPBA
1
1. O3/O2
7
2. LDA, MeI
2. SiO2, H2SO4
C23H42O4Si
LDEA
e. Theo Liu và đồng nghiệp
O
COOMe
5
ZnCl2
1. TsOH, acetone, t
o
TPP, O2, hv
1
O
H
Ac2O, DMAP, Py
S
S
2. NaOH, MeOH
H
6
(CH2SH)2
2
C16H20O4
PPh3CH2OMe
KH, DMSO
7
BF3.Et2O
3
LiI, to
1. TsOH, acetone, to
2. NaOH, MeOH
4
8
(CH2OH)2
TsOH, t
o
1. LiAlH4
2. MsCl, Py
3. LiAlH4
HgCl2
9
NaBH4, CeCl3
10
PhCOOH
11
PPh3, DEAD
NaBH4
14
NiCl2
1. O2, hv
15
O
O
O
H O
2. TFA, O2
C16H26O2
1. 9-BBN
12
2. H2O2/NaOH
H
H
Artemisinin
LiCl, t
o
1. H2CrO4
13
2. CH2N2
O
f. Theo Bhonsle và đồng nghiệp
HCHO
O
1. MeI, EtONa
1
Me2NH.HCl
Ac2O
Py
Ac2O
Py
RuCl3
POCl3
12
O
O
O
H O
NaIO4
13
C17H28O2
Py
H
H
8
2. PCC
C16H26O3
H 2O 2
3
H 3O
+
H2, Pd/C
9
C14H22O2
KOH
14
LiAlH4
4
5
NaOH
C14H22O
1. KOH
7
I2
C16H28O3
11
C15H28O2
2. AcCH2COOEt
EtONa
Pb(OAc)4, hv
6
2
1. O3
C14H24O2
15
2. Zn/AcOH
MeMgI
10
C15H24O2
2.5 eq
1. O2, hv
2. TfOSiMe3
16
C15H24O4
Artemisinin
O
g. Theo Yadav và đồng nghiệp
O
o
1. Dicyclohexyl borane, THF, 0 C
1
2. NaOH, H2O2
(CH2SH)2
4
5
BF3. OEt2
9
HgCl2
CaCO3
10
′
Tinh chê
O2, MeOH
HCl, HClO4
6
CrO3, H2SO4
Acetone
1. NaOH, MeOH
2. CH2N2
O
O
O
H O
H
H
O
31. Hoàn thành dãy phản ứng sau:
KI3
2
NaHCO3
PCC
7
DCM
Artemisinin
3
8
, AIBN
(Me3Si)3SiH, t
o
PPh3=CHOMe
KHMDS
TBSO
Li,NH3
,t-BuOH
1. BH3, THF
1
2. K2CO3, H2O2
C20H36OSi
CH2N2
4
LDA
5
NH4Cl, H2O2
6
PhSeCl
Dess-Martin
2
Oxidation
NaBH4
7
to
1. LDA,HMPA
3
1. HF.py
2. LiOH, H2O, THF
8
CeCl3.7H2O
2. CO2
3. HCl
HO
OH
CO2H
32. Hoàn thành dãy phản ứng sau
CBr4, PPh3
HO
LDA, HMPA
1
O
TMS
DIBALH
2
TBDPSCl,
3
4
DMAP,NEt3
O
TrO
1. Et2AICI, CH2Cl2
K2CO3, MeOH
5
2. Pb(OAc)4, CH2Cl2
O
P
(MeO)2
C32H46O2Si2
CoCp(CO)2, PhMe;
6
O
CuCl2.2H2O, DME
C30H38OSi
7
N2
1. Li, NH3, t-BuOH
H
HO
2.TBAF
8
33. Hoàn thành dãy phản ứng sau:
O
O
m-CPBA
A
BrZn
MeONa
B
i-Pr
C
C10H14O3
PCC
E
1. MePPh3Br, BuLi
2. Grubbs
F
1. HCl
2.
Cl
G
OTBS
O
1.LAH
.
2.
MeO
D
OMe , TsOH
1. m-CPBA
2. H
+
H
O
COCl
1. Ph
, Py
O
Ph
i-Pr
2. TBAF
O
O
OH
O
34. Hãy điền các chất và tác nhân còn thiếu trong 1 phẫn tổng hợp Olean của K.Mori.
1. BF3.THF
OH
1. AcCl
COOH
HOOC
2. EtOH/H
1. ?
2. ?
O
+
1
2. CH2=C(OMe)Me, PPTS
BF3.THF
2
3. EtONa, EtOH
3
Et2O
O
I
3. ?
35. D-Swansonine là một indolizidine alkaloid. Nó là một chất ức chế mạnh của Golgi alphamannosidase II , một chất điều hịa miễn dịch và LÀ một loại thuốc hóa trị liệu tiềm năng. Là một chất
độc trong cào cào (có thể là độc tố chính), nó cũng là một nguyên nhân gây thiệt hại đáng kể về kinh tế
trong ngành chăn ni, đặc biệt là ở Bắc Mỹ. Nó được tổng hợp như sau:
S
1.
A
Pd(PPh3)4
BnOH
OH
C21H32O4Si
CeCl3
H2( 100 psi)
O
K
NaBH4
F
N3
HO
BnO
B
2. TBSCl
C4H 6O 2
E
Li
OMs
Pd(OH)2/C
OH
S
Noyori (R,R)
OTBS
HCOONa/CTAB
G
2. Pd(PPh3)4
TMSN
3
N
D
H 2O
(Boc)2O
DMAP
C
1. AcCl, DMAP
OH
H
NBS
H
TBAF
C21H33N3O3Si
I
1. MsCl, Et3N
2. OsO4, NMO
OH
OH
D-swansonine
36. Ticagrelor- một thuốc chống kết tập tiểu cầu đã cho đã được chứng minh hoạt tính diệt khuẩn chống
lại vi khuẩn gram dương kháng kháng sinh gây ra mối đe dọa đối với sức khỏe con người, bao gồm cả
Staphylococcus aureus kháng methicillin (methicillin-resistant Staphylococcus aureus -MRSA) và có
thể đại diện cho một loại kháng sinh mới chống lại các chủng staphylococci hoặc enterococci đa kháng
thuốc.
Dưới đây là dãy tổng hợp các hợp phần trong cấu tạo của Ticagrelor.
a. Phần 1:
O
F
Cl
F
EtO
Cl
AlCl3
NaOH, H2O
60oC
BH3. Me2S
A
(S)-DPPM, B(OMe)3
1. SOCl2
E
C
40oC
(S)-
t-BuOK
C8H6F2O
D
C12H12F2O2
NaOH, NaClO
F
2. NH3
NaOH
B
OEt
OEt
P
O
O
G
40oC
(1R,2S)
C9H9F2N
Biết chất G chứa 2 carbon bất đối có cấu hình như trong dãy phản ứng và chứa 1 vòng cyclopropan. Xác
định cấu tạo các chất chưa biết.
b. 1 hợp phần khác của Ticagrelor được tổng hợp như sau:
S
EtOOC
H 2N
COOEt
NH2
t
o
C14H16N4O2S
A
B
HCl
E
Py
Zn/HCOONH4
MeOH
p-Toluidine
C
NaOH, NMP
POCl3
D
I
C7H10N2O2S NaNO2, H2SO4, EtOH
H2, Ni-Raney
F
C14H16Cl2N4S
G
MeOH
C7H9Cl2N3S
c. Hợp phần còn lại của Ticagrelor được tổng hợp như sau:
HO
O
OH
OH
MeOH, HCl
Acetone
OH
TsCl
A
B
Py
NaI
Zn/EtOH
C
D
DMF
C8H12O3
D-Ribose
Bn-NHOH
E
EtOH
LiBH4
I
-
K
DMF
o
t [3+2]
F
H2, Pd-C
H2, Pd-C
MeOH
G
CbzCl
NaH, ethyl bromoacetate
H
C8H15NO3 DIPEA, MIKB
THF
L
MeOH
Xác định cấu trúc các chất chưa biết
Từ các hợp phần, viết q trình tổng hợp cịn lại (dạng sơ đồ phản ứng) để tổng hợp Ticagrelor, có
đầy đủ hóa chất và điều kiện phản ứng.
F
Cl
H 2N
Cl
N
G1
HN
F
N
S
H 2N
F
G2
N
L
HOH2C
N
O
HO
N
F
N
N
S
OH
Ticagrelor
37. Zanamivir là một loại thuốc dùng để điều trị và phòng ngừa cúm do virus cúm A và B gây ra . Nó là
một chất ức chế neuraminidase và được phát triển bởi cơng ty cơng nghệ sinh học Úc Biota Holdings.
Nó được tổng hợp như sau:
HO
OMe
MeO
O
O
HO
OH
TsOH
MeOH, 9h, 92%
OH
LAH
A
C13H22O7
THF
NaIO4
B
C
NaHCO3, DCM
C12H22O6
(R)-t-BuSONH2
D-Glucono-δ-lactone
Br
MeNO2
D
COOEt
E
TBAF
1. HCl/MeOH
F
Et3N
1. O3, MeOH
G
2. Ac2O, EtONa, pH= 7
C14H24N2O9
NBoc
Ac2O,DMAP
Zn/AcOH
I
Et3N, DCM
EtOH
K
TMSOTf
L
MeCN
MeS
NHBoc
H
2. Me2S
1. NaOH, MeOH
M
2. TFA, DCM
HgCl2, Et3N
OH
HO
HO
COOH
O
AcHN
Zanamivir
NH
HN
NH2
38. Exaltone là một hợp chất được sử dụng nhiều trong nước hoa, là một trong những thành phần chính
trong xạ hương tổng hợp. Xạ hương tổng hợp , được gọi là xạ hương trắng trong ngành công nghiệp
nước hoa, là một loại hợp chất hương tổng hợp để mô phỏng mùi hương của xạ hương hươu và các loại
xạ hương động vật khác. Exaltone là 1 hợp chất có vịng lớn (15 cạnh), được tổng hợp như sau:
EtOOC
TiCl4/Et2AlCl
1
m-CPBA
C12H18
4
H
+
5
H3PO4
C18H30O4
9
C15H24O
C12H18O
1. H2/Pd-C
2. MgI2
+
6
C18H28O3
H2/Pd-C
2
H , to
7
C15H24O
COOEt
3
t-BuOK, t-BuOH
C12H22O
H 2O 2
NaOH
8
C15H24O2
1. TsNHNH2
2. MeONa
Exaltone
C15H28O
39. Ionones là các hợp chất thơm được tìm thấy trong nhiều loại tinh dầu , bao gồm cả dầu hoa hồng . βIonone là một thành phần quan trọng tạo nên hương thơm của hoa hồng, mặc dù nồng độ tương đối thấp,
và là một hóa chất tạo hương quan trọng được sử dụng trong nước hoa. Sự kết hợp của α -ionone và β ionone tạo nên mùi đặc trưng của hoa violet và được sử dụng với các thành phần khác trong nước hoa
và hương liệu để tạo lại mùi hương của chúng. α -Ionone có thể chuyển hóa thành citral α-citral như sau:
Ph
N NH2
H 2O 2
O
1
NaOH
225oC
2
15 min
AcOH
α-Ionone
α-Citral
C10H16O
40. [2.2.2.2.2.2] (1,2,3,4,5,6) Cyclophane hoặc superphane là một cyclophane có cầu nối 6 lần với tất cả
các vị trí arene trong dimer benzen được đưa lên bởi các miếng đệm ethylene. Hợp chất này đã được
một số nhà khoa học quan tâm như là một mô hình để kiểm tra độ thơm và được Boekelheide tổng hợp
lần đầu tiên vào năm 1979 như sau:
Cl2
710oC
1
EtOCHCl2/AlCl3
(1:2)
1. NaBH4
2. SOCl2
650oC
10
2. SOCl2
1. NaBH4
5
3
[2]
(PhCOO)2
[2]
C10H12
700oC
6
300oC
EtOCHCl2/AlCl3
8
[7]
(1:2)
C22H24
C22H24
4
C20H24
9
Cyclophane
[11]
C24H20
41. Cuối năm 2019, ở thị trường Dược phẩm Việt Nam bỗng lên cơn sốt Tamiflu- một thuốc được chỉ
định để điều trị cúm A. Giá thuốc được đẩy lên cao gấp nhiều lần so với thông thường và có thời điểm
khơng phải có tiền là có thuốc, mà phải thật nhiều tiền. Bộ Y tế đã khẳng định không phải bệnh cúm nào
cũng cần dùng Tamiflu và Bộ Y tế vẫn đủ Tamiflu để cung cấp cho người dân nên mọi người khơng cần
đi mua tích trữ, nhưng có vẻ thơng báo của Bộ Y tế lại khiến người dân nghĩ rằng Bộ Y tế đang trấn an
người dân vì tình hình thiếu hụt Tamiflu ngày càng nghiệm trọng, cơn sốt thuốc ngày càng lên cao. Và
cuối cùng, dịch cúm A đã không xuất hiện mặc dù cộng đồng đã có sự chuẩn bị kỹ càng và người chiến
thắng duy nhất ở đây chính là các nhà cung cấp Tamiflu.
Tamiflu có thể được tổng hợp từ acid shikimic- 1 thành phần trong quả hồi như sau:
HO
COOH
1. EtOH, SOCl2(0.5eq)
HO
2. MsCl, Et3N
OH
OH
4
BF3.OEt2
C19H36NO9PS
COOH
O
AcHN
NH2
Tamiflu
.H3PO4
NaN3
1
2. Ac2O, AcOEt
2
DMSO
C12H20O11S3
1. H2SO4, EtOH
(1.2 eq)
5
C17H29NO7S
NaN3
(EtO)3P
to
C14H24NO8PS
(1.2 eq)
DMSO
3
6
1. Bu3P, EtOH
2. H3PO4, acetone
Xác định cấu trúc các chất chưa biết và viết cơ chế từ (2) sang (3).
42. Hoàn thành dãy tổng hợp Homoestrone- tiền chất tổng hợp Estrone – một trong những hormone
sinh dục nữ.
I
O
MgBr , CuI
o
KOH, 100 C
ethylen glycol
1. HCOOEt, NaH
1
2. PhSH, TsOH
180oC
4
3
t-BuOK, t-BuOH
C16H18OS
HCl
6
[5]
MeO
2
Homoestrone
C19H24O2
43. Nocardicin A là một loại kháng sinh beta-lactam mới, có tác dụng kháng khuẩn tương đối mạnh đối
với các sinh vật gram âm, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa, nhóm Proteus dương tính và âm tính với
Indole (trừ Pr. Morganii). Hoạt tính kháng khuẩn in vitro của nocardicin A với Ps. aeruginosa gấp khoảng
hai lần so với carbenicillin. Các nghiên cứu cho thấy khơng có sự kháng chéo giữa nocardicin A và các
kháng sinh beta-lactam khác và loại kháng sinh này ổn định với beta-lactamase. Nó được tổng hợp như
sau:
OH
H 2N
1. BnBr, K2CO3
OEt
H
1
2. SOCl2, MeOH
COOH
O
C
S
to
C16H17NO3
MeI
2
C17H17NO3S
K2CO3
3
C18H19NO3S
O
NH2 N
N
O
1. H2-Ni Raney
4
hv
2. H2-Pd/C
C28H24N2O6S
OSiMe3
DCM/DMF
C20H16N2O6
MeOOC
8
C17H28N2O4Si2
6
C19H14N2O6
O
NHBoc
NSiMe3
7
LiI, Py
5
MeOH, Et3N
COOH
O
H 3O
9
Et3N, ClCOOEt, Me2NBn, -40oC
+
Nocardicin A
C24H25N3O9
Biết trung tâm bất đối ở vịng beta-lactam có cấu hình – (S).
44. Retinol, còn được gọi là Vitamin A1, là một loại vitamin có trong thực phẩm và được sử dụng như
một chất bổ sung trong chế độ ăn uống. Là một chất bổ sung, nó được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa
thiếu vitamin A , đặc biệt là dẫn đến chứng xerophthalmia. Nó được tổng hợp như sau:
O
O
H
H
200-300oC
H
+
O
1
C8H14O
Pd cat
2
C8H14O
HC CH
NaNH2
3
COOEt
TsOH
4
