Chương 19 tổng hợp hữu cơ sv
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (3.44 MB, 14 trang )
MỤC TIÊU HỌC TẬP
pháp xây dựng khung phân tử hữu cơ,
- Trình bày được các khái niệm cơ bản về tổng hợp hữu cơ, phân tích tổng hợp
lùi.
- Trình bày và giải thích được các phương
các chuyển hóa nhóm chức cơ bản, tính chọn lọc của phản ứng hữu cơ, phương
pháp bảo vệ nhóm chức.
- Trình bày được các khái niệm cơ bản về sự tháo rời phân tử, chuyển hóa nhóm
chức.
19
- Ứng dụng các nguyên tắc tổng hợp và phương pháp thiết kế để xây dựng được
quy trình tổng hợp các chất hữu cơ.
CHUONG
TONG HOP HU'U CO’ VA UNG DUNG
TONG HOP HỮU CƠ VÀ ỨNG DỤNG
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TỎNG HỢP HỮU CƠ
1. Các khái niệm
> Tổng hợp hữu cơ
hơn bằng các phản ứng hóa học.
- Khái niệm: là sự xây dựng các phân tử hữu cơ từ các phân tử hữu cơ đơn giản
- Đặc điểm: phụ thuộc vào kiến thức và kinh nghiệm của các nhà nghiên cứu
HỮU CƠ
II. THIET KE TONG HOP
liệu ban đầu và các thuốc thử dễ kiếm bằng con đường hiệu quả nhất
- Mục tiêu: tạo được phân tử hữu cơ mong muốn (phân tử mục tiêu) từ các nguyên
NỘI DUNG
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN
° Khái niệm
CUA TONG HOP HUU CƠ
¢ Các khái niệm
° Phân loại
- Các tiêu chí đánh giá thiết kế
tổng hợp
* Phan loại tổng hợp hữu cơ
- Nguyên tắc tổng hợp hữu cơ
- Phân tích tổng hợp lùi
>
Tổng hợp tồn phần
I. NGUN TÁC CƠ BẢN CỦA TĨNG HỢP HỮU CƠ
các hợp chất hóa học
- Khái niệm: là một q trình tổng hợp hồn chỉnh của một phân tử hữu cơ
phức tạp từ những phân tử đơn giản hơn
hóa học sử dụng
- Đặc điểm: ngun liệu khơng phải là hợp chất tự nhiên
là một quá trình tổng hợp
> Tổng hợp bán phần
- Khái niệm:
được phân lập từ các nguồn tự nhiên làm nguyên liệu ban đầu để tạo ra các hợp
chất mới với các đặc tính hóa học riêng biệt.
- Đặc điểm: nguyên liệu thường là hợp chất tự nhiên.
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
> Phân tử mục tiêu (target molecule - TM)
liệu (starting material - SM)
Hợp chất hay phân tử cuối cùng cần tổng hợp được.
> Nguyên
Chat phan ứng (nguyên liệu) ban đầu cho phản ứng hoặc chuỗi phản ứng trong
tổng hợp hữu cơ.
Sơ đồ tổng hợp
Tổng hợp định hướng
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
Tổng hợp hữu cơ
Tổng hợp định hướng
phương pháp (Phương
pháp luận tông hợp)
Thuốc thử
phân/Bán tông hợp)
mục tiêu (Tơng hợp tồn
Sản phâm thiên nhiên
Xúc tác
Chiến thuật
Chiến lược
Phân tử thiết kê
Phân tử | | Câu trúc
vật liệu | | đặc biệt
Các ứng viên thuốc
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
Các thư viện xúc tác
Các thư viện thuoc
(Hóa học tơ hợp)
hướng sự đa đạng
Tơng hợp định
2. Phân loại tổng hợp hữu cơ
>
- Khái niệm: là một quá trình tổng hợp biểu hiện qua các bước phản ứng (chuyển
hoá) được thực hiện cho đến khi thu được phân tử mục tiêu (TM).
sa
"“g—n*
g4
- Sản phẩm tạo thành của mỗi bước là hợp chất trung gian
- Tổng hợp tuyến tính
- Tổng hợp đồng qui
R-R'
es
pase
_——
R—C-X
i
4
ca
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
Any
RX
neh
R-C=N
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
ante
AI
3.1.1. Các phản ứng tổng hợp liên kết đơn C-C
Đi từ dẫn chất halogen
Ar-R
R'—C=C-R
3. Nguyên tắc tổng hợp hữu cơ
3.1. Xây dựng khung carbon hoặc bộ khung của phân tử mục tiêu
3.1.1. Các phản ứng tổng hợp liên kết đơn C-C
hoặc các hệ giàu điện tử)
+) Phương pháp: sử dụng các hợp chất hữu cơ chứa carbon-ái điện tử phản
ứng với các hợp chất có carbon-ái nhân (carbanion
sẽ tạo ra liên kết carbon-carbon mới.
+) Các phản ứng: tạo liên kết đơn carbon-carbon (C-C) được sử dụng phổ
hợp vào nhóm carbonyl, một số phản ứng ngưng tụ.
biến trong tổng hợp hữu cơ gồm: phản ứng alkyl hóa, acyl hóa, phản ứng cộng
ẦC
1
Rew
_—
vinylic, aryl, allyl
cycloalkyl bac 2,
Alkyl (trừ bậc 3),
R-R
SL
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
R,CuLi
x Hoe
3.1.1. Các phản ứng tổng hợp liên kết đơn C-C
Tổng hợp Corey-House
Bước †:
Bước 2:
R: methyl,
alkyl bậc 1,
phenyl, vinyl
R;COR
;COR¿;
R,R2=RCOH
R;RCHOH
RCH;OH
I. NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’
RCO;H
co;
RIGN PRM Mg x |
L
J
Ọ
3.1.1. Các phản ứng tổng hợp liên kết đơn C-C
Đi từ hợp chút cơ kim
›
R,COR
Me
MeO ner.
R-CO-R,
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
3.1.2. Các phản ứng tổng hợp liên kết đôi C=C
(E)-alken thế 2 lần
(Z)-alken thế 2 lần
- (2) khử hóa alkyn: các tác nhân khử hóa khác nhau, có thể thu được loại đồng
phân hình học xác định của các alken thế.
C=C
C=C
(E)-alken thế 2 lần
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
3.1.2. Các phản ứng tổng hợp liên kết đôi C=C
+) Phương pháp: sử dụng các phản ứng: (1) tách loại -1,2; (2) khử hóa alkyn; (3) các
phản ứng ngưng tụ (aldol, Claisen-Schmidt, Perkin, Knoevenagel, Wittig).
|
acid
————*
Ho@Äplae
⁄ C=C
%&
⁄
ON, Be | Ole, OMe, NR)
- (1) tách loại -1,2 (tách loại B) gồm các loại phản ứng chính là: loại nước từ alcol;
loại hydrohalogenid từ dẫn chất halogen hoặc tách các acid sulfonic từ các sulfonat
(tosyl hoặc mesyl etser) và tách loại Hofmann
|
XH
ứng
alkyl
hóa
„
các
các
;
alkynylid
——]
1
TH HỘ
b) HO, H
b) HạO, H*
a) R'COR"
a) RCHO
b) HạO, H*
~
2
R-C=C-COOR'
R-C=C-COOH
—
R-C=C-CHO
_
R-C=C-CR'R
OH
le
BeBe HỆ
OH
R-C=C-CH;OH
I. NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’
;
M= Li, MgX
[R-c=c-M]
3.1.3. Các phản ứng tổng hợp liên kết ba C=C
- Phản
.
của
vào
alkyn và phản ứng cộng
hợp
loại
hợp
kim
chat carbonyl.
a) MeaNCHO
(DMF)
R
b) H20, H
a) CO,
b) HạO, H*
b) aq NH,Cl
a) CICOOR
I. NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’
3.1.3. Các phản ứng tổng hop lién két ba C=C
+) Phương pháp: từ các nguyên liệu ban đầu không chứa liên kết ba bằng các
base
—C=C—
phản ứng tách loại hoặc bằng phản ứng alkyl hóa alkyn và phản ứng cộng hợp
-CH;-CX;
của các alkynylid vào các hợp chất carbonyl.
- Phản ứng tách loại
-CHX-CHX-
-CH=CHX
(X= Cl, Br)
3.2.1. Thêm vào các nhóm
Br
R-CH;-CH;Br
(AR)
R~CH-CH;
(AE)
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TĨNG HỢP HỮU CƠ
chức
- Đưa nhóm chức vào alken
RCH;CH;OH
R-CH;-CHạ
Nu-
CH3CHCH2CH3
Nu
+
Br
I. NGUN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
CHạCHCH;CHạ
Br
3.2. Thêm vào, loại bỏ hoặc chuyển hố các nhóm chức
3.2.1. Thêm vào các nhóm chức
Bro
—————>~
- Đưa nhóm chức vào alkan
CH3CH2CH2CH3
hv
( Nu’= “OH, “OR, CH3COO’, “CN...)
3.2.1. Thêm vào các nhóm
y
ở
OA
QO
HS
(X= Cl, Br)
x
|
Se
Xà
H;SO¿
«Ọ
COR
NH,
O#-O-- 6
NO;
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
chức
SO3H
CO
chức
ef
ws
HBr
R~CBr-CHBr
le
__
KỀ
R-C==CH
H20;
2+ 4+
Hg?*,H
Bro
N
H
%
3
“Sẽ TƠ
R-CBr;-CHBr;
R-CH=CH;
R-CH=CHy — >
Hạ
R-CH,-CHs
I. NGUN TÁC CƠ BẢN CỦA TĨNG HỢP HỮU CƠ
R
- Đưa nhóm chức vào hydrocarbon thơm
3.2.1. Thêm vào các nhóm
- Đưa nhóm chức vào alkyn
Br.
R-CH=
R-CH=CHBr
R-CBr;-CHạ “—— — R~CBr:CH;
HBr
R-CHạ-CHBr¿S=——————
2
2 peroxyd
3.2.2. Loại bỏ các nhóm chức
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TĨNG HỢP HỮU CƠ
H
~HS04
Bg,
———®—> CH;CH;CHạCH;ạ
Pt
HạN-NHa
CHạCH;CH;CHạ
“OH, A
SO3H
Br
ise” 5, Ach
Br
- Tùy thuộc cấu tạo phân tử mục tiêu, các sơ đồ có thể có bước loại bỏ nhóm chức
a,
với sự vận dụng linh hoạt các phản ứng đã biết.
CHạCH;CH=CH¿
+ Bro
CHạCH;COCH;
SO3H
chức
(X= CI,Br)
I. NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’
FeBr3
————>
3.2.1. Thêm vào các nhóm
- Đưa nhóm chức vào hydrocarbon thơm
Ar—H
Ar—X
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
3.3. Thực hiện kiểm sốt lập thể có chọn lọc ở tất cả các giai đoạn trong đó
các trung tâm đồng phân lập thể được tạo ra hoặc bị ảnh hưởng
3.3.1. Chọn lọc hóa học (Chemoselectivity)
i
7
„
#
HO
R.
-OR'
“CH, = -OR
OH
H;O*
:
_MnQ2
“CHC
:
a9
aq.
-
9
H
Na,dr,O,
ROH, H,SONs
or with “OH then H,0*
Heat
Heat with
with aq.
aq. H,0",
H.
LiAIH,
tad
OH
lose HO
CID
ED
Oxidation
“OH
¬ dé z
#
- Chọn lọc hóa học là khả năng phản ứng ưu tiên của một nhóm chức so với nhóm
Bi
_ Hạ, Pd/C
Pd/C _
chức khác.
dy
z
3.2.3. Chun hố các nhóm chức
OR’
_—
RX
GabrielÌor
2
NaN, than LiAIH,
_NH,
NaEH,
jo Bor
H
NH,, H’, lose HO
“S5.
LiAIH,
T
af
NH, heat, lose H,O_
aH
8q:
;O°
ca
2
“m,
3.3.3.
Chọn
lọc
(Stereospecificity)
lập
(Stereoselectivity)
va
đặc
thù
lập
az
thể
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
thể
- Chọn lọc lập thể là sự tạo thành ưu thế hoặc duy nhất của một đồng phân lập
thể trong số các sản phẩm đồng phân lập thể có thể tạo thành.
- Đặc thù lập thể của một phản ứng là chỉ có một sản phẩm hóa lập thể do cơ chế
phản ứng
phản
ứng
Br
-
| (Qui tắc Markovnikov)
R-CH;-CH;Br | (Hiệu ứng Kharash)
R-CH-CH;
ưu tiên xảy ra ở một vị trí so với các vị trí
I. NGUN TÁC CƠ BẢN CỦA TĨNG HỢP HỮU CƠ
ứng olefin hóa carbonyl ( ví dụ phản ứng Wittig ), phản ứng aldol.
- Tính chọn lọc lập thể có thể gặp ở một số phản ứng như A;, Au, S1, S;, phản
lọc vị trí là khả năng
3.3.2. Chọn lọc vị trí (Regioselectivity)
- Chọn
HBr
khác của cùng một nhóm chức.
R-CH=CH,
HBr
peroxyd
3.3.3.
Chon
lọc
(Stereospecificity)
lập
(Stereoselectiviy)
và
đặc
thù
lập
thể
I. NGUN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
thể
R
e
R
R
(
\
R
H
OH
eth
trans (%)
HạC
cis (%)
ete
HạC
I. NGUYEN TAC CO’ BAN CUA TONG HOP HUU CO’
CY
NN
⁄
- Đặc thù lập thể của một số phản ứng như Corey House, Diel-Alder
0
CHz
O—
Điều kiện
24
10
76
23
LiAIH,, THF
77
90
95
NaBH,, MeOH
5
LiAIH(Ot-Bu), THF
LiBH(sec-Bu)>, THF
3.4. Các phương
SN
an
O
|
O
`w *on
|
yeh
Carbamat
)
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
—®*
Amid
(R = CgHsCHp-, -C(CHs3)3 )
R-O-SiR'3
(R = CHs)
=-.
Trialkylsilyl ether
O
pháp bảo vệ nhóm chức
>
- Bảo vệ nhóm amin
- Bao vé nhom alcol
R-OH
Benzyl ether
R-O-CH;-CạH;
25
R' = CH3-, CoHs-, tBu...
Ester
(R= -CHạ, -Ph, -f-Bu)
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TÓNG HỢP HỮU CƠ
3.4. Các phương pháp bảo vệ nhóm chức
- Phương pháp: chuyển hóa tạm thời nhóm chức muốn giữ ngun thành
nhóm chức khơng tham gia phản ứng chuyển hóa, gọi là nhóm bảo vệ, nhóm
này sẽ được loại bỏ sau khi phản ứng để tái tạo nhóm chức bảo vệ
- Lựa chọn nhóm bảo vệ:
+ Thuốc thử tạo nhóm bảo vệ cần phải phản ứng chọn lọc với nhóm được bảo vệ
với hiệu suất tốt.
+ Nhóm bảo vệ cần phải được loại bỏ một cách chọn lọc với hiệu suất tốt bằng
các thuốc thử dễ kiếm để tái tạo nhóm chức ban đầu.
1. Khai niém
ll. THIET KE TONG HOP HUU CƠ
Thiết kế tổng hợp (hay là lập kế hoạch tổng hợp) là phác thảo các con đường
tổng hợp (các sơ đồ tổng hợp) có thể sử dụng để thu được sản phẩm mong
muốn là phân tử mục tiêu
R“
A
->
'
>R.
R~CV
~OR'
Ona
O7
Ester
6
}R
UR
I. NGUYÊN TÁC CƠ BẢN CỦA TĨNG HỢP HỮU CƠ
OH
OH
3.4. Các phương pháp bảo vệ nhóm chức
- Bao vé nhom diol, carbonyl
- Bao vé nhom acid carboxylic
RcoOH
"
(R= -CHạ,-CạH;, -Ph, -t-Bu)
2. Phân loại
II. THIẾT KÉ TÔNG HỢP HỮU CƠ
2.2. Thiết kế tổng hợp từ cấu trúc phân tử mục tiêu (Retrosynthetic)
- Khái niệm: Lập kế hoạch tổng hợp từ cấu trúc phân tử mục tiêu là cách tiếp cận
vấn đề tổng hợp một cách hệ thống và logic, liên quan đến sự tháo rời phân tử
mục tiêu theo trình tự, tạo ra các tiền chất đơn giản hơn và cuối cùng dẫn tới các
nguyên liệu ban đầu đơn giản hoặc đã được thương mại hóa, từ đó có thể đề
xuất các con đường tổng hợp sản phẩm mong muốn
lập kế hoạch tổng hợp dựa trên sự lựa chọn
các
II. THIẾT KÉ TÔNG HỢP HỮU CƠ
- Đặc điểm: Phương pháp này được được ứng dụng trong thiết kế tổng hợp nhiều
loại chất hữu cơ, đặc biệt là các hợp chất có cấu trúc phức tạp như các hợp chất
thiên nhiên và các chất thuốc.
2. Phân loại
pháp
2.1. Thiết kế tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu
- Khái niệm: Phương
nguyên liệu ban đầu thích hợp (suy từ nhận biết được các mảnh cấu trúc trong
phân tử mục tiêu ) và tìm kiếm một tập hợp các phản ứng mà qua đó có thể
chuyển hóa các nguyên liệu ban đầu tới sản phẩm mong muốn
4. Phân tích tổng hợp lùi
4.1. Khái niệm cơ bản:
/
> B
ll. THIET KE TONG HỢP HỮU CƠ
>
B
- A, B, C là các chất trung gian
Nguyên liệu
ban đầu
/
a
„ Giá thành không đắt
và dễ kiếm
bước phản ứng
Hiệu suấtcaoởtừng
Thời gian thực hiện
_— „
Thân thiện với mơi trường
qui trình cao
Hiệu suất tồn
Các phản ứng dễ thực hiện, phương pháp tinh
chê đơn giản, dê làm.
ngan
» Nguyén liéu
Phân tích tổng hợp lùi là 1 q trình thiết kế tổng hợp chất mục tiêu xuất phát từ
cấu trúc của nó bằng cách tháo rời từng bước cấu trúc chất này để lựa chọn
được các nguyên liệu có cấu trúc đơn giản, sẵn có. Từ đó có thể đề xuất các con
đường tổng hợp sản phẩm mong muốn.
/
"ải
>
II. THIET KE TONG HOP HUU CƠ
- Mũi tên tổng hợp lùi: —: kí hiệu của biến đổi
Chat mục tiêu——> A
*)Sơ đồ tơng qt phân tích tơng hợp lùi:
/
`
\
»
3. Các tiêu chí đánh giá thiết kế tổng hợp
Yếu tố đánh giá
Qui trinh
tổng hợp
¬
\
SE
A
+
II. THIẾT KÉ TỐNG HỢP HỮU CƠ
b
é
SS
A
O
+
tích
dương
B
——Ừyt-5
——>C
+
0
O
O
âm
II. THIẾT KÉ TỎNG HỢP HỮU CƠ
như là nguồn tạo ra synthon.
+ C;HzOH _ là hợp chất được dùng trong thực tế
Tương đương tông hợp (SE):
được tạo ra từ sự tháo rời.
mang
Synthons: là các mảnh phân tử
điện
giữa các nguyên tử trong phân tử để tạo thành các mảnh ION nhỏ hơn.
la
SE
hoặc
> Sw tháo rời (Disconnection): là hoạt động liên quan đến việc phá vỡ liên kết
Synthon
+ CoHgO ==
Ca
Ox qua x gi
pix 2%
- Kí hiệu: đường lượn sóng (‡) ở điểm tháo rời.
- Biến đổi tháo rời: liên kết bị bẻ gãy đặt ở trên mũi tên
Ví dụ:
f°
£0, (3
cojoc,Hs
(3
Synthon
Phản ứng
u
=>
+
oO
c
———
we
SS
Phân tích tổng hợp lùi
O
> Biến đồi (transformation): là sự ngược lại của một phản ứng tổng hợp.
- Kí hiệu của sự biến đổi: (—), có nghĩa là “có thể được làm từ”.
Oo
oO
hóa các nhóm chức (FGI)
- Có hai loại biến đổi chủ yếu trong phân tích tổng hợp lùi là: tháo rời và chuyển
>
II. THIẾT KÉ TỎNG HỢP HỮU CƠ
4.1.3. Sự chuyễn hóa của các nhóm chức (FGI)
FGI được sử dụng trong một số trường hợp như sau:
ll. THIET KE TONG HOP HU'U CƠ
(pots
+) Khó lựa chọn nguyên liệu khi thực hiện tháo rời phân tử mục tiêu
Ví dụ:
FGI
————>
R-CEN
NH»
FGI
——>
NO;
Sw chuyén déi cua cac nhém chite (FGI): là q trình chuyển đổi một nhóm
chức thành nhóm chức khác bằng các phản ứng thế, cộng hợp, tách loại, khử
hóa hoặc oxi hóa.
- Kí hiệu: FGI
Ví dụ:
R-COOH
FGI tạo ra các chất trung gian dễ tiếp cận hơn và để thực hiện các tháo rời tiếp
theo dẫn tới các nguyên liệu ban đầu dễ dàng có được.
H
N,
_R?
FGI
R
reduction
cl
2
1
SƯ
H
NT
O
2
R\__UN
eB
H
a
:
“~~
1
4dN
^«x⁄
R
g Sướt
——>x
C-N amine
>
H
ony 2E
——X—>
R2
R
`
2
1
XS
Ỏ
1
Ry
LiAIH,
F
NHạ
.
Be
CỊ
tr
:
O
nia
3
R 2
II. THIET KE TONG HOP HU'U CƠ
R2
R
+
2
X_ UR
Bis, gf
—»
2
>
1
® (
R2
R ~j Nz
R?
xe
R
2
ll. THIET KE TONG HOP HUU CO’
R2
N SH
(
'
Rw _NH;
ÏR
or BH3, THF
C-N amide
+) Trường hợp các nhóm chức khơng dé tháo rời
Ví dụ:
R`
;
RỘ
X
+) Trường hợp các nhóm chức khơng dé tháo rời
Ví dụ:
R`1 _NH;
—
secondary amine is more
nucleophilic than primary amine
4.2.1. Các loại synthon
*) Synthon
nhận
mang điện tích dương
OH
J
+ Kí hiệu: a
+ a: carbocation
O
aI
C———>~—
J
=$=
A
_FGI
—
O
>*
R-$-X
OH
C-X
SSS
(acceptor):
az
+
Oo
ce
=
:\
cant
RẺ
+
+
II. THIET KE TONG HOP HU'U CƠ
x°
O
OH
hoặc anion
ở dị
*) Synthon cho (donor): mang
o7
điện tích âm.
+ Kí hiệu: d
+ d: carbanion
nguyên tử
yer
/
⁄
\
Fo
4-oxopentanal
d=
x
Cạnh tranh phản ứng
*
CoHy7~ Spr; +t O=
0
oO
FJ
ll. THIET KE TONG HỢP HỮU CƠ
phosphoran
CeH17~ SPPh3
O
H
ce
O75
x J
b
Oo
4.2. Các loại synthon và các chất tương đương tổng hợp
a
„+
O
„^
+) Trường hợp bảo vệ nhóm chức
=
Ví dụ:
Cathy
FGI
TT
O
wom) ie wenpe ES Mg + oh
TƯƠNG,
4.2.2.
Các
1.
CN(cyanid)
NaCN
R (anion alkyl,aryl) ¡ RMgX, RLi, RzCuLi
Chất tương đương tổng hợp (SE)
2.
R-C=C-MgX, R-C=C-Li, R-C=C-Na (R-C=C-H)
Synthon CHO
loại synthon
R-C=C(acetylid)
C
si
SR
3 =e
OH
Oo
ROO
+
Hư
“CN(KCN)
NaBr
R--no,
zn
(N,
@
R
PhạP-CC | x: ( H-C&X)
eileen
“NO, > R= Li
NÓ;
R~4^MạBr , Rˆ<⁄^MgBr
Go.
CH;COCH,COOMe (methyl acetoacetat)
MeOOCCH;COOMe (dimethyl malonat)
3.
“CH,
(anion
(anion acy!)
Ñ-
đương
J-
oO
oO
O
Ủ_
R-+no,
NaN3
,
HạCf
Re
Ro
iL
1.
HO”
10.
11.Br
12.N3"
| RONa (tir ROH)
RSNa (tir RSH)
CO2
R-CO-X (X=CI,NR’2,OR’); (RCO)20
13.RO14.RS:
Chất tương đương tổng hợp (SE)
RCI, RBr, RI, ROTs
R-C*=0 (cation acyl)
alkyl)
4.
HO-C*=0 (cation carboxyl)
ArN'X:
H-CO-X (X=NR2,OR, Cl, Br)
5.
n oxocarbenium)
oxocarbenium)
RICO
R-CH=O
CH2=O
O
(ion oxocarbenium)
Ch
RS
Br, NBS
RN
NO;
CH2=CH-CO-R (R=alkyl,OR’)
6.
CH2=CH-C=N
R (cation
Synthon NHAN
9, PsP. ytiay
carboxyl)
te
8.
6. Đ
5;
4,
đương
loại synthon
và chất tương
Các
tơng hợp
4.2.2.
và chất tương
tơng hợp
'CH›-CH;-CO-R
-C=N
8.
9,
10. R
RO
OH
RNG
11
Ọ
RNB
Oo
aeRO
13. Ro
14. Bre
NO,
15::GT
SeO;; NO" (HONO)
NH;
l6. =O*
(Dimethyl dioxiran)
RSeCl, RSe-SeR.
RSCI, RS-SR
O
co
18. RS*
OSO¿
17. HO
19. RSe
4.3.1. Nguyên tắc cơ bản của sự tháo rời
*) Nguyên tắc số 2: tháo rời ngay bên cạnh nguyên tử dị tố (O, N, S....). với cặp
điện tử chuyển đến dị nguyên tử vì O, N, S âm điện hơn carbon.
- Nguyên tắc này thường áp dụng cho các dẫn chất như ester, amid, ether, amin,
Sy
H
N¿
Ar
Paracetamol
“CHạ
;
C-N amid
HO
Synthon
NH
©
.
Synthon
O
of"
acetal, và thioether.... Do các hợp chất này có thể tổng hợp dễ dàng từ các phản
ứng thế.
HO
ll. THIET KE TONG HỢP HỮU CƠ
4.3. Các nguyên tắc sử dụng trong phân tích tổng hợp lùi
4.3.1. Nguyên tắc cơ bản của sự tháo rời
©
NH
8
CO
==
—
HạC
Hac
L
o
L
+
`Of `CH;
“NHụ
+
5
:
— khó
NH
*) Nguyên tắc số 1: Việc tháo rời đễ tạo ra các synthon mà SE tương ứng với phản
ọ
+
x⁄°-Ô
ww No
ob
ẨNH
4.2
ứng tổng hợp đã biết và có thể tiến hành được.
HạC
o
©
Hi “Âu
4.3.1. Nguyên tắc cơ bản của sự tháo rời
*) Nguyên tắc số 3: Sự tháo rời tạo ra các synthon và SE mà phản ứng kết nối
WP
Ph
Cc
Y
possible
y
J
t
d
nne
:
`
ns
oO
a
Ph
ob.
ICI-D7114 intermediate: retrosynthetic analysis
⁄
J
<
NCC
PRS JH
x
X
~
z
Ph
HO
H
N
hv
so
OEt
Eto 5 "
hs
esH/đ
+ HN
Te
pon
HN
+
OEt
=
C;;H/Br
0
OH
+ HN
Co
NCH,
đ
O. Ph
LT
â CH;
ort
OH
Ph
chỳng trỏnh c cỏc phản ứng chọn lọc hóa học (chemoselectivity). Nói cách khác
cy
O.
<
lựa chọn tháo rời với các nhóm chức hoạt động trước.
ch,
No
“So
HạN
Br.
4.3.1. Nguyên tắc cơ ban của sự tháo rời
*) Nguyên tắc số 2: tháo rời ngay bên cạnh nguyên tử dị tố (O, N, S....). với cặp
ứng thế.
C„Hs/ “ẾN
C-O ester
=
acetal, và thioether.... Do các hợp chất này có thể tổng hợp dễ dàng từ các phản
- Nguyên tắc này thường áp dụng cho các dẫn chất như ester, amid, ether, amin,
điện tử chuyển đến dị nguyên tử vì O, N, S âm điện hơn carbon.
\
4.3.1. Nguyên tắc cơ bản của sự tháo rời
*) Nguyên tắc số 4: Khi phân tử mục tiêu có chứa liên kết đơi C=C, có thể thực
hiện tháo rời ở liên kết đôi hoặc ở liên kết =C-C, với gợi ý về phản ứng tái kết nói
Địa
b 2
wR
Br. _R?
Oo”
Ph
a
c-o
—
SS
1
"
ry
target molecule
Fn gy
OP
2
qạ
O_
l4
—>
TM
LS
Nói cách
_Ph
BnNH;
©
tạo liên kết đơi C=C là phản ứng theo kiểu Wittig hoặc phản ứng alkyl hóa của
a
|
+
vinyl cuprat đễ tạo liên kết =C-C.
A
RZ
( R\ 7) ,Culi
4.3.1. Nguyén tắc cơ bản của sự tháo rời
c-o
=
~N\e,
ae
CHạ..
*) Nguyên tắc số 3: Sự tháo rời tạo ra các synthon và SE mà phản ứng kết nối
OH
Br.
75,
Ov Ph ase
Bt
chúng tránh được các phản ứng chọn lọc hóa học (chemoselectivity).
khác lựa chọn tháo rời với các nhóm chức hoạt động trước.
CHa
Bncl
‘base
Téng hop ICI-D7114.
on
Ph
OH
4.3.1. Nguyên tắc cơ bản của sự tháo rời
*) Nguyên tắc số _5: phân tử mục tiêu (TM) chứa hai nhóm chức, cách tháo rời
Ph
4
yy
+
⁄
yy
H.N~
phenyramidol
0
|
1,2-diX
————
Ph
NaNH;, NH3(I) Ph
L7 ẦN.|
+
HN“
oO
x
-
8
N
70% yield
Vy
UN
|
|
phân tử tốt nhất là tạo ra 2 synthon chứa từng loại nhóm chức đó. Sự tháo rời
s
OH
Ph NJ
SN
như vậy được gọi là sự tháo rời hai nhóm.
Phân tích
tống hợp lùi
Phenyramidol
Ä
Tơng hợp
Phenyramidol
OH
4.3.1. Nguyên tắc cơ bản của sự tháo rời
*) Nguyên tắc số 6: Nhận biết và sử dụng tính đối xứng trong phân tử mục tiêu
4.3.1. Nguyén tac cơ bản của sự tháo rời
*) Nguyên tắc số 5: phân tử mục tiêu (TM) chứa hai nhóm chức, cách tháo rời
my
EtO“
x^-
`H
~~
-~
LL BrMg.
x
0H
| 2xC-C
AN
thời của hai hoặc nhiều hơn liên kết
AA
Phân tích
tỗng hợp lùi
MgBr
Tổng hợp
hoặc các chất trung gian của nó, có thể làm đơn giản hóa phân tích tổng hợp lùi
OH
phân tử tốt nhất là tạo ra 2 synthon chứa từng loại nhóm chức đó. Sự tháo rời
oO
và q trình tổng hợp vì làm giảm số bước tổng hợp do có sự tạo thành đồng
— 1. NaH
như vậy được gọi là sự tháo rời hai nhóm.
synthesis:
Tổng hợp
"me
~~
