Bài giảng ADR trên gan

ADR của thuốc trên gan
PGS. TS. Đào Thị Vui


MỤCTIÊU
- Trình bày được phân loại, nguyên nhân, cơ chế,
các yếu tố nguy cơ, các triệu chứng lâm sàng, cận
lâm sàng và cách giám sát các bệnh gan do thuốc
- Dựa vào các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
phân tích được nguyên nhân, cơ chế, loại bệnh
gan do thuốc.
- Đề xuất biện pháp xử trí, cách giám sát bệnh gan
do thuốc.


1. Đặc điểm dịch tễ ADR của thuốc trên gan
Tỉ lệ ADR của thuốc đối với gan cao:
- Khoảng 1000 thuốc được báo cáo
gây tổn thương gan; 10% BN nhập
viện có enzym gan cao; 3-10% ADR do
thuốc; 20-30% BN suy gan cấp liên
quan đến thuốc.
Ở Mỹ, tỉ lệ bệnh gan do thuốc
- > 50% suy gan kịch phát (39% do paracetamol; 13% do
đặc ứng à75% tử vong hoặc phải ghép gan)
- 2-5 % nằm viện do vàng da
- 10% bệnh nhân viêm gan cấp
- Thuốc đông dược và TPCN chiếm 7-9%


1. Đặc điểm dịch tễ ADR của thuốc trên gan

Lý do phổ biến thuốc bị rút khỏi thị trường hoặc
giới hạn chỉ định là gây độc gan
• Các thuốc rút khỏi thị trường do gây tổn thương gan:
- Bromfenac (Durac): 1998
- Troglitazon (Rezulin) năm 2000; Rosiglitazon(Avandia) năm 2010
(châu Âu), Pioglitazon ( Actos) năm 2011(Pháp)
- Pemolin (Cylert) năm 2005
- Ketoconazol uống 2011

• Nhiều thuốc phải giới hạn điều trị
Felbamat (felbatol), Zileuton (Zyflo); tolcapon (Tasmar); trovafloxacin
(Trovan); benoxaprofen và acid tienilic

• Các thuốc được FDA cảnh báo có khả năng gây độc gan:
- Propylthiouracin: Tổn thương gan nặng, suy gan
- Telithromycin: gây suy gan, tổn thương gan nặng
- Duloxetin: gây viêm gan, vàng da ứ mật
- Nimesulid: Tổn thương gan


Tại sao tỉ lệ thuốc gây ADR cho gan lại
nhiều?


Phân bố thuốc vào các tổ chức phụ thuộc
vào khả năng tưới máu
§Tưới máu gan cao
Tổ chức

Tưới máu
(ml/min)

Phổi

5000

Gan

1350

Thận

1100

Não

700

Tim

200

Thượng thận

25

Cơ

750

Da

300

Xương

250

Mơ mỡ

200

Tướimáutốt

Ít được tưới máu


Các thuốc dùng qua đường tiêu hố
Có chuyển hố bước 1 ở gan trước
khi vào vịng tuần hồn chung

Chuyển hóa
bước 1


2. Các chức năng sinh lý của gan

Tạo và

bài tiết mật

Chuyển hố và
khử độc tính của
thuốc và các chất
đơc

Tổng hợp protein
huyết tương
(albumin, yếu tố
đông máu)

Hệ miễn dịch
à Tế bào Kuffer

Gan đóng vai trị trung tâm về thanh thải và chuyển
hố thuốc và các chất hoá học


Các thuốc dùng qua đường tiêu hố
Có chuyển hố bước 1 ở gan trước
khi vào vịng tuần hồn chung

Chuyển hóa
bước 1


Chuyển hoá thuốc

Chuyển hoá thuốc quagan


VAI TRỊ CỦA LIÊN KẾT CỘNG HỐ TRỊ
Chất CH
khơng độc

THUỐC

Chất CH có hoạt tính

Thải trừ
Chuyển hố hoặc
thải trừ

+ Các đại phân tử

LK cộng
hố trị

SP cộng
khơng độc

SP cộng hợp với Protein,
các đại phân tử nội bào

Thiếu GSH
Stress oxy hoá

Chết tế bào theo

chương trình

Hoại tử
tế bào

Hoại tử mơ
Phản ứng q mẫn
Gây ung thư


3. Phân loại ADR trên gan
v Dựa theo typ ADR
Tổn thương gan nội tại (Dự đoán được ):
– Phụ thuộc liều dùng
– Phổ biến
– Có thể dự đốn trước (khi nghiên cứu)
– Do thuốc hoặc chất chuyển hoá của thuốc
– Cấp tính (từ vài giờ sau khi dùng)
– Tổn thương thường hoại tử
– Lâm sàng → triệu chứng viêm gan cấp
– Ví dụ : Acetaminophen, tetraclorid cacbon


3. Phân loại ADR của thuốc trên gan
• Tổn thương gan đặc ứng (Khơng dự đốn được )
– Khơng phụ thuộc liều dùng
– Khơng dự đốn được (XH sau khi thuốc ra thị trường)
– Hiếm gặp 0.01 -1.0 %
– Phản ứng đặc ứng
+ Qua trung gian miễn dịch (Hypersensitivity)

- Xuất hiện sau dùng thuốc 1- 4 tuần
- Các triệu chứng: phát ban, sốt, đau khớp, tăng bạch
cầu ưa eosin
- Ví dụ: Phenytoin, sulfonamid, valproat
+ Đặc ứng chuyển hoá: (liên quan đến đa hình di truyền
enzym CH thuốcàTạo chất chuyển hố gây độc)
- Xuất hiện trong một vài tuần - một năm sau dùng thuốc
- Ví dụ: Halothan, INH, ketoconazol, diclofenac…


3. Phân loại ADR của thuốc trên gan
Dựa theo thể bệnh

• Tổn thương tế bào gan:R≥5
• Tắc mật:R≤2
• Tổn thương gan - tắc mật kết hợp:2Trong đó
R=tỉ lệ tăng ALT/tỉ lệ tăng ALP


3. Phân loại ADR của thuốc trên gan
Dựa theo thể bệnh
Loại ADR trên gan

Thuốc gây ADR

Tăng transferase không Statin, sulfonamid, salicylat, sulfonylurea,
triệu chứng
quinin
Viêm gan, hoại tử tế

bào gan cấp

Paracetamol, isoniazid

Viêm gan mạn

Dantrolen, diclofenac, nitrofurantoin,
methyldopa, minocyclin

Viêm gan nhiễm mỡ

amiodaron, tetracylin, acid valproic

Tắc mật

Rifampicin, acid clavulanic, erythromycin,
sulinduc

Xơ gan

Methotrexat

Rối loạn mạch máu gan Cyclophosphamid, busulfan
U gan

Các hormon


4. Các yếu tổ nguy cơ
Kiểu gen

Môi trường
Tuổi (thay đổi DĐH)
Tương tác thuốc (cảm
ứng/ức
chế
enzym
CYP450)
Tổn thương hàng rào
chống oxy hoá (thiếu GSH)
Có sẵn bệnh gan
Hệ miễn dịch nhạy cảm
Viêm hoặc nhiễm trùng
đồng thời
Tổn thương hàng rào chống
oxy hoá (thiếu GSH)
RL CN ty thể (tuổi cao,
nghiện rượu, béo phì, tiểu
đường)

Dược động học
Chuyển hoá hệ
thống miễn dịch
đặc hiệu
Tổn thương gan
ban đầu

Tiến triển tổn
thương gan
Suy gan

cấp

Suy gan
mạn

Biến thể di truyền
của chất vận chuyển
của chuyển hố
Đa hình di truyền
enzym chuyển hố
thuốc
Giới tính
Cytokin, TNF,
ROS


CẢMỨNGVÀỨCCHẾENZYM

Ethanol cảm ứng enzym
chuyển hóa paracetamol
(acetaminophen)
thành
dẫn chất chuyển hóa có
độc tính làm tăng độc tính
trên gan của paracetamol


CÁC ISOENZYM TRONG ĐẠI GIA ĐÌNH CYP450
% các enzym gan chuyển
hố thuốc

% Thuốc chuyển hóa bởi các
enzym gan


Các yếu tố làm tăng tỷ lệ gặp và mức độ nghiêm trọng
của bệnh gan do thuốc
Yếu tố
nguy cơ

Thuốc đại diện

Isoniazid, nitrofurantoin,
halothan, troglitazon
Tuổi
Acid valproic, salicylat
Halothan, minocyclin,
nitrofurantoin,
Giới tính dextropropoxyphen
Amoxicillin–clavulanat,
azathioprin
Acetaminophen, một sớ thuốc từ
dược liệu
Thuốc chống ung thư; tacrin,
Liều dùng oxypenicillin
Methotrexat, vitamin A

Tác động
Tăng tỷ lệ mắc và mức độ nặng ở những
người trên 60 tuổi

Thường gặp hơn ở trẻ em
Thường gặp hơn ở phụ nữ, đặc biệt là
viêm gan mạn
Thường gặp hơn ở nam giới
Nguy cơ độc tính trên gan phụ thuộc nồng
độ thuốc trong máu
Phụ thuộc một phần vào liều dùng
Tổng liều, khoảng cách đưa thuốc và thời
gian dùng thuốc ảnh hưởng đến nguy cơ
xơ gan


Các yếu tố làm tăng tỷ lệ gặp và mức độ nghiêm trọng
của bệnh gan do thuốc
Yếu tố di
truyền

Halothan, phenytoin,
sulfonamid
Amoxicillin–clavulanat
Acid valproic

Isoflurane, halothane,
Tiền sử gặp enflurane
độc tính trên Erythromycin, và các
gan với các macrolid khác
Diclofenac, ibuprofen
thuốc khác
Sulfonamid, ức chế COX2
Acetaminophen

Thuốc dùng
kèm

Acid valproic

Tăng nguy cơ
Liên kết mạnh với kháng nguyên bạch cầu
trên người
Liên quan đến thiếu enzym ty thể
Nhạy cảm chéo giữa các thuốc cùng nhóm

Isoniazid, zidovudin, and phenytoin làm
tăng mức độ nặng và giảm ngưỡng liều
gây độc với gan
Tăng nguy cơ của các thuốc chống động
kinh khác


Acetaminophen
Nghiện rượu

Tăng mức độ nặng và giảm ngưỡng liều
gây độc
Isoniazid, methotrexat Tăng nguy cơ tổn thương gan, xơ gan

Béo phì

Halothan, tamoxifen,
methotrexat

Tăng nguy cơ tổn thương gan, gan nhiễm
mỡ, xơ gan

Ăn kiêng

Acetaminophen

Tăng nguy cơ độc tính trên gan

Bệnh gan

Phác đờ kháng lao,
ibuprofen

Tăng nguy cơ tổn thương gan ở người
viêm gan B mạn tính

Đái tháo đường

Methotrexat

Tăng nguy cơ xơ gan

Nhiễm virus gây Sulfonamid
(cotrimoxazol)
suy giảm miễn
dịch
Suy thận
Ghép tạng

Tetracyclin,
methotrexat
Azathioprin,
thioguanin, busulfan

Tăng nguy cơ quán mẫn

Tăng nguy cơ tổn thương gan, xơ gan
Tăng nguy cơ độc tính trên mạch máu


5. Cơ chế gây ADR trên gan

Ứ mật

Tổn thương ty thể

Đáp ứng miễn dịch


5. Cơ chế gây ADR trên gan
– TỔN THƯƠNG TY THỂ:
Thuốc ức chế chức năng của ty thể theo các cách:
+ Ức chế phosphoryl oxy hoá à ức chế quá trình tổng
hợp ATP, gây thiếu năng lượng cho tế bào hoạt động
à Hoại tử tế bào. Ví dụ NSAIDs, amiodaron, tamoxifen…
+ Gây stress oxy hoá: nhờ cyp P450 (CYP 2E1 và CYP
3A4) tạo các gốc oxy hoạt động à gây tổn thương tế bào
gan. Ví dụ paracetamol, isoniazid….
+Ức chế quá trình beta-oxy hóa (q trình chuyển hố

acid béo)àtích luỹ. Ví dụ viêm gan nhiễm mỡ do ethanol,
hội chứng Reye do aspirin.