Bài giảng Di truyền học dược lý và sự chuyển hóa thuốc

DI TRUYỀN HỌC & DƯỢC DI TRUYỀN HỌC

DI TRUYỀN HỌC DƯỢC LÝ VÀ
SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC


Một số đặc điểm chung
• Có hàng trăm protein tham gia vào sự
phân phối và chuyển hóa thuốc trong cơ
thể
• Phần lớn đều đa hình di truyền

• Hiệu lực/độc tính của thuốc phụ thuộc
vào nồng độ tại vị trí hoạt động
• Trước đây thường được coi là do một
vài enzym


TÓM LƯỢC VỀ DƯỢC DI TRUYỀN

 CYP2D6 VÀ THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
 CYP2C9 VÀ WARFARIN
 TPMT VÀ AZATHIOPRINE/6-MP


TĨM LƯỢC VỀ DƯỢC DI TRUYỀN
ENZYM

PROTEIN
VẬN CHUYỂN

HẤP THU

-

++

PHÂN BỐ

-

+++

+++

+

-

+++

Q TRÌNH

CHUYỂN HÓA
THẢI TRỪ


CÁC VỊ TRÍ CHUYỂN HĨA THUỐC
• GAN – phần lớn thuốc
được chuyển hóa tại
đây

• Thận
• Ống tiêu hóa
• Phổi
• Da
• Não


Chuyển hóa thuốc và hậu quả

 Chuyển hóa thuốc – các phản ứng hóa
sinh làm biến đổi thuốc trong cơ thể
 Có 4 cách thuốc được biến đổi
1.

Bất hoạt hoạt chất

2.

Hoạt chất được chuyển hóa thành chất trung
gian có hoạt tính hoặc độc tính

3.

Tiền chất thành hoạt chất

4.

Thuốc khơng bài tiết chuyển thành thuốc bài tiết

CÁC KIỀU CHUYỂN HĨA CHÍNH
•

Các phản ứng oxy hóa / khử (Pha I)
–

–
–
–

•

Chuyển thuốc thành chất trung gian ưa nước bằng bổ sung
nhóm phân cực
Di hóa
Trở nên hoạt động mạnh hoặc độc tính
Đủ phân cực để được thải trừ

Các phản ứng thủy phân / kết hợp (Phase II)
–
–
–

Tiếp tục biến đổi để tăng tính ưa nước
Đồng hóa
Thuốc liên kết với cơ chất nội sinh như glucuronic acid,
sulfuric acid, acetic acid, hay amino acid để hình thành hợp
chất có độ phân cực cao

CÁC PHẢN ỨNG OXY HĨA / KHỬ
• Trên 95% sự oxy hóa dược phẩm
do các enzym cytochrome P450
monoxygenase
• ~75% các thuốc hiện hành bị oxy
hóa bởi P450
• Các enzym P450
– Đặc hiệu phổ rộng cơ chất
– Chuyển hóa các chất ngoại sinh
– Tham gia tổng hợp chất nội sinh
(như các chất steroid)

• Các enzym alcohol/aldehyde
dehydrogenase
• Monoamine oxidase
• Esterase
– Acetylcholinesterase (AchE)
– Butylcholinesterase (BchE)
– Carboxylesterase (CES)

Tỉ lệ các enzym P450
tổng số
CYP3A4 = 30%
CYP2C9 = 20%
CYP1A2 = 15%
CYP2E1 = 10%
CYP2D6 = 5%
CYP2A6 = 4%
CYP2B6 = 1%

CÁC PHẢN ỨNG OXY HĨA / KHỬ
Các enzym Cytochrom P450
• Trên mạng lưới nội chất trơn
• Có 74 họ gen CYP
• 3 họ chính liên quan đến chuyển
hóa thuốc ở gan
– CYP1, CYP2, CYP3
– ~50% các thuốc kê đơn được
chuyển hóa bởi CYP3A4

• P450 3A4 (CYP3A4)
– 3 = họ enzym
– A = dưới họ
– 4 = tên enzym

• Phổ cơ chất rộng do ơxy của
phức hệ được hoạt hóa (chất
oxy hóa mạnh thường dễ phản
ứng)
• Dễ bị ức chế hoặc hoạt hóa
– Dẫn đến tương tác thuốc mạnh


CHU TRÌNH P450
Thuốc + O2 + NADPH + H+
Sự ơxy hóa thuốc cần:
1. P450
2. P450 reductase
3. NADPH

4. Oxy phân tử (O2)
Các bước ơxy hóa bởi P450:
1. P450 dạng oxy hóa liên kết
với thuốc thành phức hệ
2. P450 reductase khử phức
hệ P450/thuốc
3. P450 reductase khử oxy
phân tử thành “Phức hệ
P450/Thuốc-oxy dạng hoạt
hóa”
4. Oxy hoạt hóa được chuyển
tới thuốc thành sản phẩm bị
oxy hóa
5. Hình thành 1 phân tử H2O

Thuốc-OH + H2O + NADP+

Cho e-

Fe3+ được khử
thành Fe2+


CƠ CHẤT, CHẤT HOẠT HĨA/ỨC CHẾ P450
•

Tăng cường P450
– Tăng biểu hiện P450
bằng tăng tổng hợp
hoặc giảm biến tính

– Tăng hoạt độ enzym
(tốc độ chuyển hóa
cơ chất)
• Giảm nồng độ cơ
chất trong huyết
tương

•

Ức chế P450
– Hoạt độ enzym giảm
– Tốc độ chuyển hóa
cơ chất khác giảm
• Tăng nồng độ cơ
chất trong huyết
tương


CÁC PHẢN ỨNG THỦY PHÂN / LIÊN KẾT (PHA II)
• Glucuronide hóa (chiếm tỉ lệ lớn
nhất trong các chuyển hóa Pha
II)
- Xúc tác bởi UDP glucuronosyltransferase (UGT)

• Acetyl hóa
- NAT

• Liên kết glutathione
–Bổ sung nhóm glutathione bởi
GST

• Liên kết Glycine (ti thể)
- Bổ sung Glycine bởi Acyl-CoA
glycinetransferase

• Sunfate hóa
- Bổ sung Glycine bởi Acyl-CoA
glycinetransferase

• Sunfate hóa
- Bởi sulfotransferase (SULT)

• Metyl hóa
–Bởi transmethylase

• Liên kết nước
–Bởi epoxide hydrolase


CÁC PHẢN ỨNG THỦY PHÂN / LIÊN KẾT (PHA II)


Các yếu tố ảnh hưởng chuyển hóa thuốc
• Biến dị di truyền (hệ gen dược lý)
– Các quần thể nhất định có các đa hình di truyền hoặc đột biến ở các enzym
chuyển hóa tạo nên các kiểu hình chuyển hóa nhanh hoặc chậm

• Chủng tộc
– Một số đa hình ở các gen chuyển hóa xuất hiện đặc thù theo chủng tộc /dịng họ
• Các đa hình gen CYP2D6 phân bố đặc trưng chủng tộc

• Tuổi
– Nhiều q trình chuyển hóa diễn ra chậm ở trẻ em hoặc người già
– Trẻ sơ sinh mang đủ các gen song không phải tất cả các phản ứng ơxy hóa đều
diễn ra
• Do hệ enzym hoàn thiện theo thời gian từ 2 tuần đầu đến hết tuổi thiếu nhi

– Ở trẻ sơ sinh, nhiều phản ứng liên kết diễn ra yếu
• Bệnh vàng da trẻ sơ sinh là do liên kết bilirubin yếu bởi UGT
• Bệnh xanh sám trẻ sơ sinh – do liên kết yếu của chất chuyển hóa từ chloramphenicol

• Giới tính
– Nhìn chung, nam giới chuyển hóa ethanol, propranolol, một số benzodiazepine,
estrogen, và một số dẫn xuất salicylic acid nhanh hơn


Các yếu tố ảnh hưởng chuyển hóa thuốc (tiếp)
• Chế độ dinh dưỡng
– Đồ nướng và rau cải tăng cường hoạt độ enzym CYP1A
– Nước (sinh tố) bưởi ức chế CYP3A
• Mơi trường
– Khói thuốc lá tăng hoạt độ một số enzym P450
– Người bị phơi nhiễm thuốc trừ sâu hoạt độ chuyển hóa có xu hướng tăng
• Tương tác thuốc
– Xem bảng ở Slide sau
• Trạng thái sức khỏe (bệnh)
– Các bệnh gan (viêm gan, xơ gan, ung thư, gan nhiễm mỡ) làm suy yếu hệ
thống P450
– Các bệnh tim, mạch làm chậm dòng máu tới gan và giảm tốc độ chuyển
hóa

– Các bệnh tuyến giáp
• Cường giáp – tăng chuyển hóa
• Suy giáp – giảm chuyển hóa



C. HOẠT TÍNH N-ACETYLTRANSFERASE

Phân bố nồng độ isoniazid (thuốc điều trị bệnh lao phổi) trong
huyết tương ở 483 người sau khi được truyền qua đường uống.
Nguồn: Evans DAP. Br Med J 2:485, 1960.

17


D. HOẠT TÍNH
CY2D6
Khả năng chuyển hóa
debrisoquine (thuốc điều
trị tăng huyết áp). Xem
thêm: Smith CAD. European
Biopharmaceutical Review J 4,
2005.

OH

CYP2D6
N

C NH

N

NH2

NH2

DEBRISOQUINE

C NH

4-HYDROXYDEBRISOQUINE18


II. Đa hình di truyền enzym chuyển hóa thuốc

Nguồn: Evans WE,
Relling MV. Science
286:487-491, 1999.

19


Một số ví dụ
A. 10% người Mỹ gốc phi mang các alen
đa hình của gen mã hóa enzym
Glucose-6-phosphate dehydrogenase
(G6PD) dẫn đến chứng thiếu máu huyết
khi được điều trị bằng thuốc chống sốt
rét primaquine.