Bài giảng Bào chế thuốc tác dụng kéo dài

MỤC LỤC
Trang
I. Đại cương, thuật ngữ ..................................................................................... 1
II. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD................................................................ 2
III. Yêu cầu của hoạt chất cho dạng thuốc TDKD .......................................... 3
1. Các yếu tố sinh học........................................................................................ 3
1.1 Thời gian bán hủy ...................................................................................
1.2 Sự hấp thu...............................................................................................
1.3 Liên kết ( gắn) với protein huyết tương ...................................................
1.4 Sự phân bố..............................................................................................
1.5 Sự chuyển hóa ........................................................................................
2. Các yếu tố lý hóa ........................................................................................... 5
2.1 Cỡ liều ....................................................................................................
2.2 Tính tan trong nước và sự ion hóa...........................................................
2.3 Hệ số phân bố .........................................................................................
2.4 Tính ổn định ...........................................................................................
3. Các yếu tố khác ............................................................................................. 8
3.1 Đường dùng thuốc, dạng thuốc ...............................................................
3.2 Chỉ số trị liệu ( IT) ..................................................................................
3.3 Mục đích, thời gian trị liệu, diễn biến bệnh .............................................
3.4 Tác dụng không mong muốn...................................................................
3.5 Nhịp sinh học..........................................................................................
IV. Các phương pháp bào chế .......................................................................... 9
1. Phương pháp sinh lý ( dược lực học, trực tiếp)............................................ 9


1.1 Làm chậm sự thải trừ ở thận ...................................................................
1.2 Làm chậm sự khuếch tán của hoạt chất ...................................................
1.3 Làm chậm sự mất họat tính của hoạt chất ...............................................
2. Phương pháp hóa học ................................................................................... 9
2.1 Muối hóa ................................................................................................

2.2 Ester hóa .................................................................................................
2.3 Biến đổi phân tử hoạt chất ......................................................................
2.4 Các sự phối hợp khác..............................................................................
3. Phương pháp bào chế.................................................................................. 11
3.1 Đường tiêm chích ...................................................................................... 11
3.1.1 Hỗn dịch ở dạng vi tinh thể ..................................................................
3.1.2 Dùng các dẫn chất có tác dụng chậm....................................................
3.1.3 Kết tủa vi tinh thể tại nơi chích ............................................................
3.1.4 Chế phẩm vi tinh thể tạo ra khi dùng....................................................
3.1.5 Viên để cấy ..........................................................................................
3.2 Đường uống ............................................................................................... 13


I. ĐẠI CƯƠNG – THUẬT NGỮ:
- Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất
liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị - trong
một khoảng thời gian dài - nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của
thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.
- Chế phẩm thuốc TDKD được đưa ra thị trường lần đầu tiên vào năm 1952 là nang
“Spansule”, trong đó gồm nhiều loại hạt được bao bằng những màng có bao có độ dày khác
nhau, giải phóng dược chất tại các thời điểm khác nhau. Từ đó đến nay thuốc TDKD đã phát
triển nhanh chóng.
- Hiện nay trong các tài liệu chuyên mơn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc TDKD, cách
phân biệt chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng. Có thể chia ra:
 Thuốc phóng thích kéo dài: chỉ chung các hệ trị liệu có khả năng giải phóng từ từ
liên tục dược chất trong khoảng thời gian mong muốn (có thể hàng ngày hay hàng
tháng) để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị.
 Thuốc phóng thích có kiểm sốt: là thuốc TDKD nhưng ở mức cao hơn, bao hàm ý
nghĩa duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và khu
trú tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể.

 Thuốc phóng thích theo chương trình: giống như thuốc phóng thích có kiểm sốt
nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm sốt chặt hơn theo một chương trình
thời gian định sẵn.
- Thuốc phóng thích có kiểm sốt hay thuốc phóng thích theo chương trình địi hỏi kỹ thuật
bào chế cao. Tuy nhiên sự giải phóng và hấp thu dược chất từ một dạng thuốc trong cơ thể
rất phức tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu tố do đó nếu sự giải phóng hoạt chất khơng được hồn
thiện như u cầu cần thiết kế dạng thuốc thì hai dạng trên sẽ trở thành dạng TDKD thơng
thường. Chỉ có các thử nghiệm theo dõi vitro về lượng thuốc được phóng thích theo thời
gian, hoặc thử nghiệm in vivo, cũng như các thông tin chuyên môn chi tiết của nhà sản xuất
mới giúp chúng ta xác định được các dạng bào chế trên cũng như cơ chế phóng thích hoạt
chất.

1


 Thuốc phóng thích nhắc lại: là những chế phẩm chứa những liều dược chất được
giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất
trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng khơng hằng định.
 Thuốc giải phóng tại đích: là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất
tại nơi điều trị, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị. Đây
cũng là hướng nghiên cứu cho thuốc điệu trị ung thư.
- Cần lưu ý “sự phóng thích kéo dài” khơng nói lên ý nghĩa của “tác dụng kéo dài”. Chỉ có
những thử nghiệm về lâm sàng mới cho phép xác nhận một sự phóng thích kéo dài của hoạt
chất, sẽ dẫn đến một hoạt tính trị liệu kéo dài.
- Sự phân biệt trên chỉ mang tính chất tương đối. Với các thuốc TDKD lưu hành trên thị
trường, người ta dùng thuật ngữ retard để chỉ chung tất cả các dạng TDKD.

II. ƯU, NHƯỢC ĐIỂM CỦA THUỐC TDKD:
1. ƯU ĐIỂM:
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao

động nồng độ thuốc/máu ( tránh được hiện tưởng đỉnh – đáy) do đó làm giảm được tác dụng
khơng mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc,
bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, nâng
cao hiệu quả điều trị. Đặc biệt đối với những bệnh nhân bị bệnh mãn tính phải điều trị nhiều
ngày như tiểu đường, huyết áp, tim mạch… trách được những cơn như cơn bộc phát do nồng
độ thuốc không đủ trong cơ thể.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, tuy giá thành thường cao hơn dạng qui
ước nhưng giá thành của cả liệu trình lại giảm.
- Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều
trường hợp, thuốc tập trung nồng độ cao ở nơi cần trị liệu, phát huy được tối đa tác dụng của
thuốc.
2. NHƯỢC ĐIỂM:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay mẫn cảm thuốc thì không thải trừ ngay thuốc
ra khỏi cơ thể được.
2


- Không áp dụng được cho các hoạt chất mà sự khảo sát về mặt dược động học chưa được
tiến hành một cách đầy đủ.
- Không áp dụng được khi hoạt chất có liều lượng trị liệu yêu cầu thật chính xác, có nghĩa là
khoảng cách giữa tác dụng trị liệu và tác dụng gây độc rất nhỏ.
- Không áp dụng đối với các hoạt chất có tính tích tụ trong cơ thể.
- Không áp dụng đối với các hoạt chất có thời gian bán hủy ngắn (< 2 giờ).
- Khi việc xây dựng cơng thức khơng hồn chỉnh, có thể dẫn đến việc phóng thích hoạt chất
dưới mức có tác dụng, hoặc ngược lại, sự phóng thích ồ ạt một lượng lớn hoạt chất có thể
dẫn đến ngộ độc.
- Dạng thuốc là một hệ thống thuốc và chứa nhiều liều, vì vậy, khơng thể bẻ ra hoặc phân
chia nhỏ hoặc cắn vỡ viên ra trong miệng. phải dùng nguyên viên.
- Khi uống, q trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc rất nhiều yếu tố

do đó nếu có những sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể
người bệnh sẽ dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng.

III. YÊU CẦU CỦA HOẠT CHẤT DÙNG CHO DẠNG THUỐC CÓ TÁC DỤNG
KÉO DÀI:
1. CÁC YẾU TỐ SINH HỌC:
1.1 Thời gian bán hủy t1/2
- Mục đích của dạng thuốc có tác dụng kéo dài là duy trì trong máu một nồng độ cần trị liệu
trong một thời gian dài. Để đạt được điều này thuốc phải vào hệ tuần hoàn với một vận tốc
gần bằng vận tốc thuốc bị thải trừ.
- Vận tốc thải trừ được diễn tả một cách định lượng, đó là thời gian bán hủy t1/2. Mỗi thuốc
có một vận tốc thải trừ riêng, là tổng số của các q trình thải trừ bao gồm sự chuyển hóa
thuốc, sự bài tiết nước tiểu và tất cả các quá trình khác đưa thuốc ra khỏi dịng máu.
 Hoạt chất phải có t1/2 sinh học ngắn (thường từ 4 – 6 giờ) để có thể dùng nhiều liều
trong dạng thuốc, nhưng giảm được số lần dùng trong ngày.
 Các thuốc có t1/2 <2 giờ sẽ có bất lợi là phải đưa vào nhiều liều, tổng hàm lượng của
một đơn vị thuốc có tác dụng kéo dài sẽ khá lớn, viên thuốc sẽ cồng kềnh quá cỡ. Các

3


thuốc như furosemide, levodopa, ampicillin, cefalexin.. khơng thích hợp điều chế
dạng thuốc có tác dụng kéo dài.
 Nếu hoạt chất cơng tác có t1/2 khá lớn (>8 giờ) như digoxin, warfarin, phenyltoin
không cần thiết kế điều chế dưới dạng tác dụng kéo dài vì bản thân thuốc đã có tác
dụng duy trì rồi.
1.2 Sự hấp thu:
- Mức độ và tốc độ hấp thu quyết định SKD của chế phẩm thuốc. Dạng thuốc có tác
dụng kéo dài phải có vận tốc phóng thích chậm hơn vận tốc hấp thu để kéo dài sự hấp
thu.

- Với thuốc uống, thời gian thuốc vào hệ thống thuốc đi qua vùng hấp thu của hệ tiêu hóa
khoảng từ

8 – 12 giờ, bán thời gian hấp thu tối đa từ 3 – 4 giờ, hằng số tốc độ hấp thu tối

thiểu từ 0.17 – 0.23 h-1 sẽ cho 80 – 95% dược chất được hấp thu. Vì vậy các thuốc hấp thu
chậm khơng nên điều chế dưới dạng TDKD.
- Tính tốn trên đây chỉ đúng trong trường hợp dược chất hấp thu đồng đều trên toàn bộ
chiều dài đường tiêu hóa. Trên thực tế, có những dược chất chỉ được hấp thu tại một phần
nhất định của đường tiêu hóa (Riboflavin, sắt sulfat…). Với những dược chất này người ta
khuyên không nên điều chế dạng TDKD vì dược chất khơng được hấp thu hết nên SKD
thấp. Một trong các biện pháp là duy trì thuốc tại dạ dày, cho phép phóng thích chậm, sau đó
sẽ vận chuyển đến vị trí hấp thu. Các quan sát về sự phối hợp dùng thuốc với thức ăn có thể
giúp thuốc có tác dụng duy trì, tuy nhiên sự biến thiên về tác dụng khá cao, khơng kiểm sốt
được. Hiện nay có các phương pháp được đề nghị như sau:
 Điều chế các viên nén, viên nang, vi hạt có tỉ trọng thấp. Khi uống, chúng sẽ nổi
lên bề mặt của dịch vị, làm chậm sự di chuyển ra khỏi vùng dạ dày.
 Dùng vật liệu dán sinh học. Đây là dạng thuốc chứa một polime dính có ái lực với
niêm mạc dạ dày, thường là lớp bao mucin. Các chất dán sinh học này đã được dùng
nhiều trước đây cho vùng miệng, mắt, âm đạo. Hiện nay đang nghiên cứu áp dụng
cho dạng uống.
 Dùng chất hóa học (chất diện hoạt) giúp tăng cường sự xuyên thấm đối với các
chất hấp thu yếu. Các chất tăng cường này sẽ làm thay đổi tính chất của niêm mạc

4


tiêu hóa. Tuy nhiên cần lưu ý rất nguy hiểm nếu niêm mạc bị thủng, bị biến đổi… sẽ
có nguy cơ thuốc hoặc các tác nhân tăng cường này gây độc tính cao.
1.3 Liên kết (gắn) với protein huyết tương:

- Các thuốc trong máu thường ở dạng tự do có hoạt tính, và dạng liên kết protein huyết
tương chưa có hoạt tính.
- Các thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương thường được giữ lại lâu hơn, hoạt chất
được phóng thích từ từ và tác dụng sẽ được kéo dài (coumarin, diazepam).
 Các hoạt chất này khơng thích hợp để điều chế dạng thuốc có tác dụng kéo dài.
1.4 Sự phân bố:
- Sau khi hấp thu vào máu, thuốc được phân phối đến tổ chức để phát huy tác dụng điều trị.
- Thể tích phân phối biểu kiến (Vd) liên quan đến nồng độ thuốc trong máu Cp và toàn bộ
lượng thuốc trong cơ thể:
Vd = liều dùng/Cp
Thể tích phân bố được vận dụng để xem xét thiết kế liều cho dạng thuốc tác dụng kéo dài
cũng như điều chỉnh liều khi sử dụng thuốc.
1.5 Sự chuyển hóa:
- Một số dược chất bị chuyển hóa bởi hệ men ở thành ruột hoặc bị chuyển hóa qua gan
lần đầu. Nếu điều chế dưới dạng TDKD thì SKD của thuốc bị giảm đi rất nhiều do thuốc
được giải phóng từ từ, khi đi qua ruột bị men chuyển hóa thành chất khơng có tác dụng dược
lý ở một tỷ lệ cao, do đó nồng độ thuốc trong máu khơng ổn định.
Với các dược chất này tốt nhất là dùng dưới dạng tiền thuốc, sau khi qua ruột hoặc
dưới tác dụng của men - sẽ giải phóng trở lại dược chất ban đầu hoặc chế dưới dạng cốt trao
đổi.
Thí dụ: Aloprenolol được chuyển hóa ở khắp các vùng thành ruột khi dùng ở dạng TDKD.
Levodopa thường bị chuyển hóa bởi men decarboxylase có tại thành ruột. Để tăng tính khả
dụng của thuốc, có thể phối hợp với một chất có khả năng ức chế men decarboxylase để giúp
lượng levodopa được hấp thu nhiều hơn, và có thể kéo dài tác dụng trị liệu.
2. CÁC YẾU TỐ LÝ HÓA:
2.1 Cỡ liều:

5

- Lượng dược chất chứa trong một đơn vị liều của thuốc TDKD thường lớn hơn dạng
thuốc qui ước.
Điều này có thể gây nguy hiểm nếu khơng khống chế tốc độ giải phóng dược chất.
- Tuy nhiên, trên thực tế cỡ liều của thuốc TDKD cũng chỉ lớn đến mức khi trình bày dưới
dạng bào chế, bệnh nhân cịn chấp nhận được. Đối với thuốc uống, một đơn vị liều tối đa
cũng chỉ khoảng 0.5 – 1 g.
 Để đảm bảo an tồn cho người bệnh, các dược chất có chỉ số điều trị thấp, khoảng
trị liệu hẹp, không nên điều chế TDKD.
2.2 Tính tan trong nước và sự ion hóa:
- Mục đích chính của thuốc TDKD là duy trì một sự hấp thu đều đặn dược chất để đạt được
nồng độ thuốc/máu hằng định trong phạm vi điều trị. Muốn được hấp thu trước hết dược
chất phải hòa tan trong môi trường hấp thu, do vậy độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp
đến quá trình hấp thu của dược chất.
 Với dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hòa tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu do đó khơng
cần điều chế dạng TDKD. ( <0.01 mg/ml).
 Với dược chất quá dễ tan trong nước, thường hấp thu nhanh và dễ gây hiện tượng
đỉnh nồng độ máu vượt qua giới hạn an toàn tối thiểu, dẫn đến tác dụng khơng mong
muốn. Các dược chất này khó điều chế dưới dạng TDKD vì khó điều tiết tốc độ hấp
thu.
 Do vậy thuốc TDKD thường chứa các dược chất tương đối dễ tan trong nước
(>0.01 mg/ml). Khi điều chế dạng TDKD, người ta tìm cách hạn chế tốc độ hòa tan
của dược chất để kéo dài sự hấp thu nhằm duy trì nồng độ thuốc/máu trong phạm vi
điều trị.
- Khi điều chế dạng TDKD, độ tan của dược chất quy định cấu tạo của dạng thuốc. Ví dụ:
với dược chất ít tan thì khơng chọn hệ khuếch tán vì khơng tạo được sự chênh lệch nồng độ
cần thiết..
- Tuy nhiên với các thuốc dùng để uống thì sự hòa tan của dược chất còn phụ thuộc vào bậc
thang pH của đường tiêu hóa. Trên thực tế phần lớn các dược chất ở dạng acid yếu hoặc base
yếu có độ tan thay đổi theo pH mơi trường hịa tan.

6


Thí dụ đối với thuốc có tính acid yếu, độ tan ở dạng ion hóa và dạng khơng ion hóa (S) phụ
thuộc vào pH như sau:
St = So (1+10) (pH – pKa)
Trong đó:

St : độ tan của cả dạng ion hóa và khơng ion hóa.
So: độ tan dạng ion khơng ion hóa.
pKa: hằng số phân ly acid.

 Trong dịch vị, ở độ acid cao (pH = 1-2) thuốc có tính acid yếu tồn tại dưới dạng
khơng ion hóa. Dạng này dễ thấm qua màng lipid, được hấp thu nhiều ở dạ dày.
 Đến phần trên của ruột non, pH ít acid hơn (pH = 5-7) thuốc có tính acid yếu tồn tại
dưới dạng ion hóa, ít được hấp thu hơn. Do đó các dược chất có mức độ ion hóa q
cao khơng điều chế dạng TDKD.
 Với base yếu thì ngược lại, các dược chất ít tan trong dịch ruột cũng không nên điều
chế thuốc TDKD.
Trong cùng một chế phẩm thuốc TDKD, người ta có thể phối hợp các dược chất có khả năng
giải phóng và hấp thu ở các vùng pH khác nhau trong đường tiêu hóa để kéo dài tác dụng.
2.3 Hệ số phân bố:
- Thuốc dùng đường uống phải vượt qua nhiều màng sinh học để tác dụng trị liệu ở các vùng
khác nhau của cơ thể. Phần lớn màng sinh học có bản chất lipoprotein do đó dược chất phải
có một hệ số phân bố thích hợp mới dễ thấm qua màng.
- Hệ số phân bố (K) được xác định là tỷ lệ của phần thuốc trong tướng dầu (CD) so với tướng
nước (CN) ở trạng thái cân bằng.
K = CD/CN
 Các chất có hệ số phân bố khoảng 1.000 dễ khuếch tán qua màng.
 Các chất có hệ số phân bố tương đối cao sẽ tan trong dầu nhiều hơn và rất ít tan

trong nước. Các chất này sẽ ở lâu trong cơ thể hơn vì sẽ định vị trong màng lipid của
tế bào ( như phenothiazine).
 Các chất có hệ số phân bố quá thấp sẽ khó thấm qua màng, kết quả là tạo ra một
sinh khả dụng kém. Các dược chất này đều khơng thích hợp cho thuốc TDKD.
2.4 Tính ổn định:
7


- Một số dược chất khi dùng qua đường tiêu hóa sẽ bị giảm tác dụng do khơng bền trong môi
trường acid hay môi trường kiềm hoặc bị phân hủy bởi hệ men. Thuốc ở dạng rắn có vận tốc
phân hủy ít hơn các dạng khác.
Vì vậy phần lớn thuốc có tác dụng kéo dài hoặc có kiểm sốt thường được điều chế ở
dạng rắn.
- Dạng TDKD có nhiều ưu điểm trong việc bảo vệ hoạt chất, hạn chế sự giảm tác dụng trong
đường tiêu hóa.
 Đối với thuốc khơng bền trong mơi trường dạ dày, dạng TDKD sẽ có lợi vì thuốc
được thiết kế để phóng thích ở những vị trí thuận lợi hơn như ở ruột non.
 Đối với dược chất khơng bền trong pH dịch ruột thì dạng TDKD cũng khơng
mang lại nhiều lợi điểm vì dược chất vẫn được giải phóng và hấp thu chủ yếu ở ruột
non.
3. CÁC YẾU TỐ KHÁC:
3.1 Đường dùng thuốc, dạng thuốc:
- Khi lựa chọn đường dùng thuốc như uống, tiêm, dán qua da… phải đáp ứng được sinh khả
dụng cao.
- Chọn lựa dạng bào chế thích hợp nhất cho bệnh nhân như viên nén, viên nang, thuốc tiêm,
thuốc dán qua da….
3.2 Chỉ số trị liệu (IT = index therapeutique):
- Yêu cầu thuốc có tác dụng kéo dài phải có chỉ số trị liệu IT cao nghĩa là tỉ số giữa liều gây
chết 50% (DL 50) và liều có tác dụng 50% (DE 50) càng lớn càng tốt; hoặc tỉ số giữa liều tối
tối thiểu có tác dụng và liều tối thiểu gây chết càng lớn càng tốt.

IT = DL50/DE50
- Các thuốc IT < 10 như digoxin, phenobarbital… khơng an tồn cho dạng thuốc TDKD.
Yêu cầu này có một ý nghĩa rất quan trọng để giúp tránh những tai nạn nghiêm trọng
trong trường hợp thuốc phóng thích hoạt chất khơng đốn trước được và ồ ạt.
3.3 Mục đích, thời gian trị liệu, diễn biến bệnh:
- Cần phải xem xét kỹ lưỡng trước khi áp dụng hoạt chất để xây dựng công thức cũng như áp
dụng trị liệu dạng thuốc có tác dụng kéo dài.

8


- Thường áp dụng cho các trường hợp bệnh kinh niên ( tiểu đường, tim mạch, huyết áp….)
hoặc phải dùng thuốc dài ngày (ngừa thai, cai thuốc lá, giảm đau..) hoặc muốn đưa thuốc
đến nơi cần điều trị.
3.4 Tác dụng khơng mong muốn:
- Chọn lựa hoạt chất có tác dụng khơng mong muốn ít nhất.
- Trên ngun tắc, đối với một hoạt chất, dạng thuốc có tác dụng kéo dài sẽ giảm được các
tác dụng không mong muốn so với các dạng thuốc qui ước thông thường.
- Hoạt chất khi sử dụng quá liều không xuất hiện tác dụng không mong muốn sẽ thích hợp,
an tồn cho dạng thuốc có tác dụng kéo dài.
3.5 Nhịp sinh học:
- Thuốc được dùng phải phù hợp và không làm thay đổi nhịp sinh học của bệnh nhân.

IV. CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ:
1. PHƯƠNG PHÁP SINH LÝ (DƯỢC LỰC HỌC, TRỰC TIẾP):
- Điều này khó và ít được thực hiện vì dễ xảy ra nguy hiểm.
- Thực hiện bằng cách thêm vào trong công thức thuốc một chất phụ có tính chất dược lực
làm chậm các quá trình thải trừ, phân hủy hoặc khuếch tán của hoạt chất.
1.1 Làm chậm sự thải trừ ở thận:
- Chất phụ (adjuvant) được dùng có cùng hệ số thanh thải với hoạt chất, sẽ được thải trừ

cùng một kiểu như hoạt chất nhưng ưu tiên hơn.
- Thí dụ dùng probennecide để giảm thải trừ của penicillin G.
1.2 Làm chậm sự khuếch tán của hoạt chất:
- Thí dụ dùng adrenalin phối hợp trong thuốc gây tê tại chỗ như lidocaine dạng tiêm dưới da.
Adrenalin có tác dụng như một chất co mạch làm chậm sự khuếch tán của chất gây tê.
1.3 Làm chậm sự mất hoạt tính của hoạt chất:
- Thí dụ nội tiết tố ACTH được dùng chung với polyphloretine phosphate, vì chất sau này ức
chế enzyme chuyển hóa hormone này trong cơ thể.
2. PHƯƠNG PHÁP HĨA HỌC (GIÁN TIẾP):
- Hoạt chất được chuyển thành dẫn chất ít tan trong nước, nhờ vậy thuốc sẽ được hấp thu
cũng như thải trừ chậm hợn hoặc ở mức kiểm soát được.
9


- Có nhiều phương pháp được ứng dụng.
2.1 Muối hóa( salification):
- Chức acid của penicillin được muối hóa nhờ một base “nặng” (procain, quinine). Muối thu
được có thời gian bán hủy rất cao so với penicillin G. Muối quinine hoặc procain penicillinat
được dùng tiêm bắp (IM) dưới dạng hỗn dịch, trong đó được phối hợp với một penicillin
thơng thường để đảm bảo nồng độ penicillin trong máu (*Bipenicillin).
- Dibenzyl etilendiamin penicillinat cũng được sự dụng dưới dạng này ở liều 600.000 đơn vị
để đảm bảo nồng độ penicillin trong máu khoảng 2 tuần.
2.2 Este hóa:
- Tác dụng của hoạt chất có thể được kéo dài nhờ sự este hóa chức acid với một alcol hay
một phenol và ngược lại.
- Thí dụ: este hóa các hormone sinh dục nhóm steroid ( estradiol, progesterone,
testosterone) bằng các acid dưới dạng dung dịch dầu để tiêm bắp. Sau khi sử dụng, chức
ester sẽ được thủy phân, hormone tự do ở dạng hoạt động sẽ được phóng thích chậm trong
cơ thể và đưa đến tác dụng kéo dài theo thời gian.
- Bản chất của acid được chọn có ảnh hưởng đến động học của sự phóng thích hormone như:

 Estradiol benzoate có thời gian tác dụng đến 24 giờ.
 Estradiol hexahydro bezoat kéo dài thời gian tác dụng lên đến 15 ngày.
2.3 Biển đổi phân tử các hoạt chất:
- Hoạt tính và tác dụng nhanh của loại thuốc ngủ loại barbituric này có liên quan đến tính tan
trong dầu của chúng và thời gian tác dụng phụ thuộc vào sự phân hủy nhiều hoặc ít của hệ
enzyme trong cơ thể.
Vì vậy, bằng cách thay đổi bản chất những dây nối gắn trên nhân malonilure, ta có thể
thay đổi tính thân dầu và sự chuyển hóa của những phân tử này để có tác dụng nhanh và kéo
dài.
Phân biệt 3 loại barbituric:
 Tác dụng nhanh như hexobarbital: giấc ngủ đến sau 5 phút khi dùng thuốc và kéo
dài 3 giờ.
 Tác dụng nhanh như secobarbital: giấc ngủ đến sau 15 phút sau khi dùng thuốc và
kéo dài 5 giờ.
10


 Tác dụng nhanh như phenobarbital: giấc ngủ đến sau 45 phút sau khi dùng thuốc
và kéo dài 6 -10 giờ.
2.3 Các sự phối hợp khác:
- Phối hợp hoạt chất với kim loại hoặc protein:
Thí dụ:
Insulin được phối hợp với kẽm, hoặc kẽm với các protein (protamine) dùng ở dạng hỗn dịch
tiêm.
ACTH dạng hỗn dịch nước được hấp thu trên kẽm hydroxyd với tên biệt dược Synacthene
retard.
- Phối hợp nhựa trao đổi ion: Nhựa được dùng tùy vào bản chất hóa học của hoạt chất.
Nếu hoạt chất có tính acid : dùng nhựa anion, amin hóa. Nếu hoạt chất có tính base: dùng
nhựa cation loại carboxylic hoặc sunfonic.
Thí dụ: nhựa carboxylic và hoạt chất ở dạng base:

R – COOH + R’ NH2 ----> R – COO –NH3+ - R
Những chế phẩm này thường được dùng đường uống dạng viên nang, viên nén hay hỗn dịch
uống, ở đường tiêu hóa xảy ra sự trao đổi giữa hoạt chất gắn trên nhựa và những ion của
dịch tiêu hóa (dạ dày, ruột).
Thí dụ sự phóng thích hoạt chất base:
R – COO – NH3 – R’ + XCl  R – COO – X + R’ – NH2HCl
X = H nếu sự phóng thích hoạt chất này xảy ra ở dạ dày.
X = Na+ nếu sự phóng thích xảy ra ở ruột.
Sự phóng thích hoạt chất tùy theo nhiều yếu tố như: bản chất nhựa (sulfonic hoặc
carboxylic), mức độ tạo mạch lưới của nhựa, cỡ hạt của nhựa…
Người ta có thể giảm vận tốc trao đổi trên bằng cách thêm vào phức chất “nhựa – hoạt chất:
các nhựa ở dạng tự do để tăng sự cạnh tranh với các ion trong ống tiêu hóa, và làm chậm sự
phóng thích hoạt chất.
3. PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ:
Tùy đường sử dụng là tiêm chích hoặc đường uống sẽ có các cách giải quyết như sau:
3.1 Đường tiêm chích:
Thay thế những dung dịch lỏng của hoạt chất bằng những loại chế phẩm khác nhau.
11


3.1.1 Hỗn dịch ở dạng vi tinh thể:
- Cơ chế tác động: sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da dạng hỗn dịch này, dung môi sẽ phân
tán trong mô và những vi tinh thể còn giữ lại tại điểm chích thuốc. Sự hấp thu thuốc sẽ tuân
theo định luật về lũy thừa, nghĩa là dạng hoạt chất (dq) hòa tan ở mỗi thời điểm (dt) tỉ lệ với
lượng hoạt chất vẫn cịn ở dạng rắn.
-dq/dt =kq

Trong đó:

q0: lượng hoạt chất được dùng.

q = q0e-kt

k: hằng số vận tốc hấp thu
t: thời gian

- Động học của sự hấp thu hoạt chất tùy vào bản chất của chất dẫn đã được dùng, và kích
thước các vi tinh thể.
Vì vây, thời gian tác động của hỗn dịch dầu sẽ cao hơn so với hỗn dịch nước. Hơn nữa,
vận tốc hấp thu cũng sẽ tùy thuộc vào kích thước phân tử. Đường kính của các vi tinh thể
phải < 10 µm.
Thí dụ: đối với insulin retard ta phân biệt:
 Insulin – kẽm vô định hình có cỡ hạt nhỏ.
 Insulin – kẽm tinh thể có cỡ hạt lớn.
 Insulin – kẽm hỗn hợp là một hỗn hợp gồm 2 loại khác nhau.
Vì vậy, những hỗn hợp nước insulin kẽm dạng tinh thể sẽ hấp thu chậm hơn hỗn hợp dịch
insulin kẽm hỗn hợp và loại này hấp thu chậm hơn insulin kẽm vô định hình.
3.1.2 Dùng các chất dẫn có tác dụng chậm:
- Ứng dụng: Những chế phẩm này được dùng để tiêm bắp, tiêm dưới da. Cần lưu ý hai tính
chất là độ nhớt và tính hỗn hịa trong nước của chất dẫn.
- Cơ chế tác dụng: Nhờ độ nhớt, chất dẫn sẽ làm chậm sự khuếch tán của hoạt chất quanh
điểm chích máu và nhờ các nối liên kết với hoạt chất (nối hydrogen), các dung mơi chỉ
phóng thích hoạt chất một cách từ từ.
- Có nhiều chất dẫn được dùng như: Dầu ơ liu, dầu đậu phụng trung tính (dược điển
Pháp), PVP dưới dạng dung dịch tan trong nước 25%, những dung dịch của pectin, nhưng
dung dịch của Na CMC, những dung dịch của dextran. Tuy nhiên những dung dịch có độ
nhớt cao thường khó dung nạp ở các cơ.

12

3.1.3 Kết tủa vi tinh thể tại nơi chích:
- Có thể áp dụng cho các họat chất không tan trong dung mơi khơng phải là nước nhưng hỗn
hịa với nước như trietilenglycol.
- Thí dụ: dung dịch hoạt chất trietilenglycol được tiêm bắp thịt. Sau khi tiêm, dung môi
phân tán nhanh trong mô và hoạt chất sẽ kết tủa dưới dạng những vi tinh thể và thuốc sẽ
được hấp thu từ từ.
3.1.4 Chế phẩm vi tinh thể được tạo ra khi dùng:
- Phương pháp này gồm việc điều chế trước khi dùng một hỗn dịch ngay trong bơm tiêm
dùng để chích.
- Thí dụ: Một dung dịch nước của lecithin được trộn với dung dịch của hoạt chất trong một
dung môi tan trong nước ngay trong bơm tiêm. Hoạt chất không tan trong nước sẽ kết tủa
dưới dạng những vi tinh thể và hỗn dịch thu được sẽ dùng để chích.
3.1.5 Viên để cấy:
- Đây là những viên tiệt trùng được cấy dưới da sau khi đã gây tê tại chỗ và rạch da.
- Dạng này cho tác dụng chậm có thể kéo dài tác dụng từ vài tuần đến vài tháng. Sự phóng
thích hoạt chất sẽ xảy ra sau một tiềm thời.
- Sự dung nạp tại chỗ có thể bị biến đổi như viên có thể bị thải ra một cách tự nhiên, hoặc
tạo thành nang cứng. Ngoài ra, hoạt chất có thể bị hấp thu một cách ồ ạt, trường hợp này
phải lấy viên ra tức thời.
3.2 Đường uống:
- Những dạng thuốc có tác dụng kéo dài thường dùng đường uống hiện nay rất nhiều. Trong
thành phần cơng thức, có chứa ít nhất 2 phần khác biệt của hoạt chất mà dược động học về
sự phóng thích hoạt chất của các phần hoàn toàn khác nhau:
 Một phần chứa liều ban đầu dưới dạng phóng thích nhanh, mục đích có được một tác
dụng tức thời, đó là liều tấn cơng (Di).
 Một phần khác gọi là liều duy trì (Dm) có tác dụng chậm hơn để thay thế liều ban
đầu, bù vào sự giảm nồng độ của hoạt chất trong máu.

13

I. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán:
A. Hệ màng bao khuếch tán:
1. Cấu tạo, nguyên tắc:
 Cấu tạo:
- Dược chất được bao bởi một màng polymer khơng tan trong dịch tiêu hóa – đóng vai
trị là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
 Nguyên tắc giải phóng dược chất:
- Nước từ mơi trường bên ngồi thấm vào màng, màng hút nước và trương nở. ( Giai đoạn
này cần một thời gian tiềm tàng - tùy theo khả năng thấm môi trường của màng).
- Hòa tan dược chất trong hệ.
- Khuếch tán dược chất ra mơi trường bên ngồi. ( Trước khi khuếch tán dược chất ra mơi
trường bên ngồi, dược chất cần được phân bố bão hòa trong màng).
2. Các yếu tố ảnh hưởng:
Tốc độ khuếch tán dược chất tuân theo định luật Fick:
 Như vậy, tốc độ giải phóng của dược chất ra khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của
dược chất trong màng, tức là phụ thuộc vào:
2.1 Bản chất của dược chất:
- Kích thước tiểu phân ( các phân tử lớn khó khuếch tán).
- Ái lực của dược chất với màng.
- Độ tan của dược chất ( dược chất ít tan khó khuếch tán).
2.2 Bản chất của màng:
- Bản chất polymer dùng để bao màng quyết định tốc độ giải phóng dược chất.
- Ngồi ra, các chất phụ gia như: chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm...cũng ảnh hưởng.
- Thành phần màng bao khác nhau sẽ tạo nên khả năng trương nở và hòa tan khác nhau, do
đó tạo nên mật độ và kích thước kênh khuếch tán khác nhau, làm thay đổi khả năng khuếch
tán của dược chất qua màng.
- Ngồi ra cịn phụ thuộc vào bề dày và diện tích bề mặt khuếch tán của màng.
 Nhận xét:

- Với một hệ xác định, các yếu tố D,S,h khơng đổi thì tốc độ giải phóng dược chất chủ yếu
phụ thuộc vào sự chênh lệch nồng độ.
14


- Khi tốc độ hòa tan lớn hơn tốc độ khuếch tán nhiều lần, trong hệ sẽ tạo nên một dung dịch
bão hịa và nếu nồng độ dược chất ngồi màng được xem như khơng đáng kể thì tốc độ giải
phóng sẽ đạt được mức hằng định theo động học bậc 0 cho đến lúc giải phóng được 80-90%
dược chất.
- Khi tất cả dược chất trong hệ đã giải phóng hết, nồng độ dược chất trong màng giảm và sự
giải phóng dược chất tuân theo động học bậc 1.
3. Ưu nhược điểm:
- Theo lý thuyết, sự giải phóng như trên khơng bị ảnh hưởng bởi điều kiện mơi trường
giải phóng ( như pH, sự bài tiết dịch tiêu hóa, thời gian thuốc đi qua đường tiêu hóa).
Tuy nhiên, thực tế q trình giải phóng dược chất của hệ trong cơ thể là phức tạp hơn nhiều.
Ví dụ: Sự trương nở của màng ở các điều kiện khác nhau có thể làm cho bề dày màng thay
đổi, kích thước và mật độ lỗ xốp của màng thay đổi, dẫn đến hệ số khuếch tán của dược chất
không phải luôn luôn đồng nhất  do vậy, tốc độ giải phóng dược chất khơng phải bao giờ
cũng được duy trì ở mức hằng định.
Tuy vậy, về mặt đáp ứng lâm sàng, nếu nồng độ dược chất trong máu dao động trong phạm
vi điều trị thì vẫn được coi như giải phóng dược chất hằng định.
- Hệ màng bao khuếch tán có ưu điểm là dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng
định theo động học bậc 0 để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị.
Tốc độ giải phóng dược chất có thể thay đổi tùy theo từng trường hợp bằng cách thay đổi
cách bao.
4. Phương pháp tạo màng bao khuếch tán:
- Nguyên liệu tạo màng:
+ Là các polymer không tan trong nước: EC, polyvinyl acetate, hỗn hợp Eudragit...
+ Ngồi ra, có thể thêm các chất làm dẻo: PEG, Glycerin...
+ Khi cần điều chỉnh tốc độ khuếch tán của dược chất, cho vào màng các chất tan trong

nước, để khi các chất này hòa tan sẽ tạo ra các kênh khuếch tán mới.
+ Một số chất diện hoạt cũng được cho vào màng để tăng khả năng thấm nước của màng.
- Dược chất đem bao màng có thể ở dạng: tiểu phân, hạt hoặc viên nén. Các tiểu phân
dược chất thường được bao bằng kỹ thuật vi nang:

15


+ Với dược chất không tan trong polymer, người ta có thể tạo màng từ hỗn dịch: Phân tán
tiểu phân dược chất vào dung dịch polymer trong dung môi hữu cơ  sau đó bay hơi dung
mơi hữu cơ  polymer sẽ tạo màng bao quanh tiểu phân dược chất dưới dạng các pellet.
+ Trên thực tế, phần lớn vi nang được điều chế từ các nhũ tương: Hòa tan dược chất vào pha
nước  sau đó nhũ hóa vào pha dầu hay vào dung dịch polymer trong dung môi hữu cơ với
chất nhũ hóa thích hợp  làm đơng tụ polymer ở nhiệt độ thấp hoặc bằng cách thay đổi
điểm đẳng điện  polymer sẽ bao quanh dược chất tạo thành các vi nang.
- Thiết bị bao màng khuếch tán:
+ Hiện nay, do sự tiến bộ của kỹ thuật bao phim, người ta thường bao màng khuếch tán
trong các thiết bị tầng sơi. Dược chất đem bao có thể là tinh thể hoặc đã được xát thành hạt
các kích thước xác định. Nếu lượng chất ít, có thể xát hạt với tá dược độn hoặc dùng hạt trơ,
sau đó bao dược chất lên bề mặt hạt trơ rồi vao màng khuếch tán bên ngoài.
+ Việc bao màng từ các hạt và viên nén, cịn có thể thực hiện trong các nồi bao truyền thống.
Tuy nhiên, thường màng bao có độ dày khơng đồng nhất.
- Đóng nang: Vi nang hoặc hạt tạo xong thường được đóng vào nang cứng hoặc dập
thành viên nén TDKD.
+ Khi đóng nang, có thể phối hợp các hạt bao với các hạt không bao để giải phóng dược chất
nhanh liều ban đầu.
+ Cũng có thể phối hợp các loại hạt có độ dày màng bao khác nhau để duy trì sự giải phóng
liên tục và hằng định của dược chất.
+ Khi dập viên từ các vi nang hoặc hạt, người ta thường cho thêm 20-30% tá dược độn để
cách lý hạt, tránh các hạt dính lại với nhau làm tăng độ dày màng bao, làm chậm tốc độ

khuếch tán của dược chất.
+ Mặt khác, cũng phải xác định độ nén thích hợp để tránh làm rách, làm vỡ màng bao dẫn
đến tăng tốc độ khuếch tán dược chất. Tuy vậy, vẫn có 20-30% số hạt bị nứt vỡ màng bao và
sẽ giải phóng dược chất dưới dạng liều ban đầu.
5. Các dạng chế phẩm thường gặp:
5.1 Viên bao khô:

16


- Là dạng viên nén gồm một nhân, xung quanh được nén với một loại hạt thứ 2 – tạo lớp bao
khơ. Lớp ngồi cùng chứa liều tấn cơng, viên nhân là liều duy trì giúp giải phóng dược chất
từ từ.
5.2 Viên nén nhiều lớp:
- Nói chung nên giới hạn khoảng 3 lớp.
- Một trong các lớp ngoài cùng chứa liều tấn cơng, các lớp cịn lại chứa liều duy trì.
5.3 Viên nén hoặc viên nang gồm nhiều hạt được bao khác nhau:
- Spansules: là loại viên nang chứa nhiều loại hạt có các lớp bao khác nhau. Ví dụ viên
Aspirin Rhonal.
- Một số dược chất được bào chế dưới dạng màng bao khuếch tán: Theophyllin,
Indomethacin, Nitroglycerin, Papaverin. HCL, Aspirin...

B. Hệ cốt trơ khuếch tán:
1. Cấu tạo, nguyên tắc:
 Cấu tạo:
- Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, khơng tan trong đường tiêu hóa – đóng
vai trị như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc được giải phóng khỏi cốt bằng
cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
 Nguyên tắc:
Dược chất thường được phân tán trong cốt dưới dạng bột mịn. Q trình giải phóng dược

chất của hệ xảy ra theo các bước sau:
- Cốt thấm mơi trường khuếch tán. Hịa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ.
- Dung mơi thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt. Hịa tan
lớp dược chất trong lịng cốt ra mơi trường bên ngồi.
- Cốt đã giải phóng hết dược chất được đào thải ra khỏi đường tiêu hóa.
2. Các yếu tố ảnh hưởng:
Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi hệ cốt phụ thuộc vào 2 yếu tố chính:
- Khả năng thấm dung môi của hệ.
- Tốc độ khuếch tán dung dịch dược chất ra khỏi hệ.

17


Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi hệ chủ yếu phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của dược
chất trong cốt, tức là phụ thuộc vào:
2.1 Bản chất của dược chất:
- Cấu trúc hóa học
- Kích thước tiểu phân phân tán
- Độ tan
- Nồng độ phân tán trong cốt.
2.2 Bản chất của cốt:
- Loại nguyên liệu tạo cốt
- Hình dáng, khối lượng cốt
- Mật độ và kích thước hệ thống vi mao quản.
 Nhận xét:
- Khác với các hệ khác, hệ cốt khi giải phóng dược chất, các thơng số cơ bản của q trình
khuếch tán ln ln thay đổi:
+ Tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm dần
+ Cịn chiều dài khuếch tán tăng dần từ ngồi vào trong lịng cốt.
 Do vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào hình dạng của hệ và khó đạt được

tốc độ hằng định.
- Qua nghiên cứu, người ta thấy tốc độ giải phóng của hệ tỷ lệ thuận với căn bậc 2 của thời
gian. Đây là sự phụ thuộc tuyến tính khơng tn theo động học bậc 0, do đó, hệ cốt khó đạt
đến sự giải phóng dược chất hằng định.
3. Ưu, nhược điểm:
- Sự giải phóng dược chất từ cốt khuếch tán ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố ngoại môi như:
pH, nồng độ ion, hoạt tính của hệ men trong đường tiêu hóa hay nhu động ruột ( ít phụ thuộc
vào mơi trường đường tiêu hóa). Trên thực tế, cốt trơ thường khơng giải phóng hết hoàn toàn
dược chất.
- Ưu điểm của hệ cốt là kỹ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác vì chủ yếu vận
dụng các kỹ thuật kinh điển như: tạo hạt, dập viên.
- Khác với màng bao khuếch tán, hệ cốt khuếch tán áp dụng được cho cả dược chất có phân
tử lượng lớn.
18