TỔNG HỢP DẪN XUẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZODTHIAZOLE THÔNG QUA PHẢN ỨNG GHÉP CHÉO SUZUKI

SỞ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO LẠNG SƠN
TRƯỜNG CAO ĐẲNG SƯ PHẠM

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG
TÊN ĐỀ TÀI

TỔNG HỢP DẪN XUẤT CHỨA DỊ VÒNG BENZO[d]THIAZOLE
THÔNG QUA PHẢN ỨNG GHÉP CHÉO SUZUKI
Mã số: LCE.2021.Đ01

Chủ nhiệm đề tài: Vũ Thị Ánh Tuyết
Thành viên: PGS.TS. Dương Quốc Hoàn

ThS. Nguyễn Đức Du
Đơn vị chủ trì: Phòng KHCN&ĐBCL

NĂM HỌC 2021 – 2022

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU.................................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU......................................... 3

1.1. Cấu tạo và tính chất của dị vịng benzo[d]thiazole .......................................................... 3
1.1.1. Cấu tạo ...................................................................................................................... 3
1.1.2. Tính chất.................................................................................................................... 3

1.2. Sơ lược về lịch sử nghiên cứu dị vòng benzo[d]thiazole................................................. 3
1.1.1. Trong nước ................................................................................................................ 3

1.2. Trên thế giới..................................................................................................................... 5

1.2.1. Phương pháp tổng hợp.............................................................................................. 5
1.2.2. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất chứa dị vịng benzo[d]thiazole ............................. 8
1.2.3. Hoạt tính huỳnh quang của dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole ................... 11

1.3. Phản ứng ghép chéo Suzuki [3] ..................................................................................... 13
1.3.1. Cơ chế phản ứng ..................................................................................................... 13
1.3.2. Một số đặc tính của phản ứng S-M ......................................................................... 13

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ........ 17
2.1. Hóa chất, thiết bị và sơ đồ tổng hợp .............................................................................. 17
2.1.1. Hóa chất và thiết bị sử dụng để tổng hợp ............................................................... 17
2.1.2. Sơ đồ tổng hợp ....................................................................................................... 17
2.2. Tổng hợp ....................................................................................................................... 18
2.2.1. Tổng hợp dẫn xuất (1)[4]........................................................................................ 18
2.2.2. Tổng hợp dẫn xuất (2a-2m)..................................................................................... 18
2.3. Nghiên cứu cấu trúc ....................................................................................................... 22
2.3.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ................................................................................... 22
2.3.2. Phổ khối lượng ........................................................................................................ 22
2.4. Hoạt tính oxy hóa........................................................................................................... 22
2.5. Hoạt tính huỳnh quang ................................................................................................... 22

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN......................................................................... 23
3.1. Tổng hợp ........................................................................................................................ 23
3.1.1. Tổng hợp dẫn xuất 1................................................................................................ 23
3.1.2. Tổng hợp dẫn xuất 2................................................................................................ 23
3.2. Cấu trúc .......................................................................................................................... 25
3.2.1. Xác định cấu trúc bằng phổ cộng hưởng từ proton ................................................ 25
3.2.3. Xác định cấu trúc bằng phổ khối lượng MS............................................................ 58
3.3. Thử hoạt tính chống oxy hóa ......................................................................................... 61
3.4. Hoạt tính huỳnh quang................................................................................................... 61

3.5. Xử lý số liệu và cơng bố trên tạp chí chun ngành ...................................................... 63

KẾT LUẬN ............................................................................................................................. 64
1. Kết luận ............................................................................................................................. 64
2. Hướng nghiên cứu tiếp theo.............................................................................................. 64

TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................................................................... 65

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt Viết đầy đủ
13C NMR Phổ cộng hưởng từ cacbon 13
1H NMR Phổ cộng hưởng từ proton
HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ 2 chiều
tương tác gián tiếp C-H)
HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ 2 chiều
tương tác trực tiếp C-H)
MS Phổ khối lượng
NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
HR-MS High Resolution Mass Spectrometry (Phổ khối có độ
phân giải cao)
q Quartet
s Singlet
t Triplet
m Multiplet
d Doublet
DMF N,N-dimetylformamide
cdhh Chuyển dịch hóa học
S-M Suzuki-Miyaura

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1: Trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh và hiệu suất phản ứng................................ 25
Bảng 3.2: Số liệu cộng hưởng từ proton, cacbon, HSQC và HMBC của 2a............................28
Bảng 3.3: Độ chuyển dịch của proton trong khung chứa dị vòng dãy 2a-2m .......................... 30
Bảng 3.4: Độ chuyển dịch của cacbon trong khung chứa dị vòng dãy 2a-2m ......................... 31
Bảng 3.5: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2b ....................................... 33
Bảng 3.6: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2c........................................ 35
Bảng 3.7: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2d ....................................... 37
Bảng 3.8: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2e........................................ 39
Bảng 3.9: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2f ........................................ 41
Bảng 3.10: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2g ..................................... 44
Bảng 3.11: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2h ..................................... 46
Bảng 3.12: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2i ...................................... 48
Bảng 3.13: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2j ...................................... 50
Bảng 3.14: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2k ..................................... 53
Bảng 3.15: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2l ...................................... 55
Bảng 3.16: Số liệu phổ cộng hưởng từ proton và cacbon của chất 2m .................................... 57
Bảng 3.17: Dữ liệu phổ MS của dãy chất 2a-2m......................................................................58
Bảng 3.18: Khả năng phát huỳnh quang của các chất ở 3 nồng độ khác nhau......................... 62

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: SAHA và hợp chất 1, 2 tương tác với HDAC8 .......................................................... 4
Hình 1.2: Một số cơ chế khử Pd(II) ngay trong mơi trường phản ứng về Pd(0) ...................... 15
Hình 1.3: Một số tiền xúc tác hoạt tính cao cho phản ứng S-M ............................................... 16
Hình 3.1: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2a ..................................................................... 26
Hình 3.2: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2a ............................................................................ 27
Hình 3.3: Một phần phổ HSQC của 3a.....................................................................................28
Hình 3.4: Một phần phổ HMBC của chất 3a ............................................................................ 28

Hình 3.5: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2b ..................................................................... 32
Hình 3.6: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2b............................................................................33
Hình 3.7: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2c ..................................................................... 34
Hình 3.8: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2c ............................................................................ 35
Hình 3.9: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2d ..................................................................... 36
Hình 3.10: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2d..........................................................................37
Hình 3.11: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2e ................................................................... 38
Hình 3.12: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2e .......................................................................... 39
Hình 3.13: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2f ................................................................... 40
Hình 3.14: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2f .......................................................................... 41
Hình 3.15: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2g ................................................................... 43
Hình 3.16: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2g..........................................................................43
Hình 3.17: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2h ................................................................... 45
Hình 3.18: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2h..........................................................................46
Hình 3.19: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2i....................................................................47
Hình 3.20: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2i .......................................................................... 48
Hình 3.21: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2j....................................................................49
Hình 3.22: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2j .......................................................................... 50
Hình 3.23: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2k ................................................................... 52
Hình 3.24: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2k..........................................................................52
Hình 3.25: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2l....................................................................54
Hình 3.26: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2l .......................................................................... 55
Hình 3.27: Phổ cộng hưởng từ proton của chất 2m..................................................................56
Hình 3.28: Phổ cộng hưởng từ cacbon của 2m ........................................................................ 57
Hình 3.29: Phổ +MS của dãy chất 2a-2m.................................................................................60
Hình 3.30: Phổ hấp thụ UV-Vis của 2g....................................................................................61
Hình 3.31: Phổ huỳnh quang của dung dịch 2a-2m ở 10-3M.................................................... 61
Hình 3.32: Phổ huỳnh quang của dung dịch 2e, 2f, 2g ở 10-4M.............................................. 62
Hình 3.33: Phổ huỳnh quang của dung dịch 2e, 2f, 2g ở 10-5M.............................................. 62

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Cơ chế cơ bản của phản ứng ghép cặp chéo Suzuki-Miyaura và vai trò của base..13
Sơ đồ 1.2: Điều chế organoboron (M= Li hoặc Mg)................................................................ 14
Sơ đồ 1.3: Điều chế organoboron từ arene chứa nhóm định hướng.........................................14
Sơ đồ 1.4: Điều chế organoboron bằng phản ứng C-H functionalization xúc tác kim loại chuyển
tiếp ............................................................................................................................................ 15
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole ........................................ 17
Sơ đồ 2.2: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 1 ...................................................................................... 18
Sơ đồ 2.3: Sơ đồ tổng hợp dãy chất 2a-2m .............................................................................. 18
Sơ đồ 3.1: Cơ chế đóng vịng benzo[d]thiazole ....................................................................... 23
Sơ đồ 3.2: Cơ chế phản ứng ghép chéo Suzuki ........................................................................ 24

KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC

Kí hiệu Tên gọi Công thức

1 4-bromo(benzo[d]thiazol-2-yl)phenol

2a 2-(3'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2b 2-([1,1'-biphenyl]-4-yl)benzo[d]thiazole

2c 2-(3',5'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2d 2-(2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2e 2-(4-(thiophen-2-
yl)phenyl)benzo[d]thiazole

2f 2-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2g 2-(4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2h 2-(3'-ethoxy-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2i 2-(3'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2j 2-(4'-(tert-butyl)-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2k 2-(4'-butyl-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2l 2-(4'-chloro-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

2m 2-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-
yl)benzo[d]thiazole

MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài

Hiện nay có rất ít phản ứng góp phần nâng cao hiệu quả tổng hợp hữu cơ
như các phản ứng ghép chéo có xúc tác paladi. Các phản ứng ghép chéo này được
sử dụng trong nghiên cứu trên toàn thế giới cũng như được sử dụng trong nghiên
cứu sản xuất thương mại dược phẩm và nhiều loại sản phẩm được sử dụng trong
ngành công nghiệp điện tử, trong một số ngành khác. Do những đóng góp quan
trọng vào nâng cao hiệu quả tổng hợp hữu cơ, phản ứng ghép chéo Suzuki đã được
các nhà khoa học ghi nhận bằng giải thưởng Nobel Hóa học năm 2010 dành cho
nhà Hoá học Suzuki A. Một trong những ứng dụng phổ biến nhất của phản ứng
Suzuki là đưa ra một cách hiệu quả nhất để điều chế hệ dị vịng liên hợp π thơng
qua việc hình thành liên kết cacbon - cacbon. Do đó “khớp nối Suzuki” là một
phương pháp tổng hợp linh hoạt, có nhiều ưu điểm như thích ứng với nhiều dẫn
xuất halogen cũng như dẫn xuất arylboronic acid.

Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một
cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày càng nhiều,
những đặc tính cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đầy
đủ và hệ thống. Nhiều đặc tính q báu của các hợp chất dị vịng được khám phá
và được ứng dụng vào các lĩnh vực của đời sống, sản xuất ngày một phong phú,
đa dạng.

Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, imidazole, thiazole… đang nhận
được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng
của chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm… ngồi ra nó cịn
được ứng dụng trong trong y học do các hợp chất này có hoạt tính sinh học cao.
Trong số đó thì dị vịng thiazole thể hiện là một trung tâm mang dược tính đáng để
chúng ta quan tâm nghiên cứu. Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng
làm thuốc như vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir... Theo nghiên cứu của
nhiều tác giả thì dị vịng thiazole có khả năng chống nấm [18], kháng viêm, chống
co giật [44], chống ung thư [5], gây ức chế sự phân chia tế bào [9].

Các dẫn xuất có chứa dị vòng benzo[d]thiazole đã được nghiên cứu rộng
rãi cho các hoạt tính chống khối u [32], chống ung thư [6], kháng khuẩn [24], điều
hòa tăng trưởng thực vật [28, 35, 52]. Gần đây việc ứng dụng của các dẫn xuất có
chứa dị vòng benzo[d]thiazole đã được nghiên cứu. Chẳng hạn như sắc tố quang

1

học phi tuyến tính mới làm đầu dị huỳnh quang [25, 54], chất cảm ứng hữu cơ để
phát sáng điot hữu cơ (OLED) [7], …

Do vậy, với mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vòng
thiazole, đặc biệt là dị vòng chứa benzo[d]thiazole, nhằm góp phần vào việc
nghiên cứu dị vịng thiazole nên chúng tôi quyết định chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn
xuất chứa dị vịng benzo[d]thiazole thơng qua phản ứng ghép chéo Suzuki”.

2. Mục đích nghiên cứu
- Tổng hợp và xác định cấu trúc một số dẫn xuất chứa dị vòng

benzo[d]thiazole.

- Khảo sát hoạt tính huỳnh quang và hoạt tính chống oxy hóa của một số
hợp chất chọn lọc.

3. Nhiệm vụ nghiên cứu
- Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole.

- Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp
phổ hiện đại như: 1H NMR, 13C NMR, MS, HSQC, HMBC.

- Khảo sát hoạt tính huỳnh quang, tính chống oxy hóa của một số hợp chất

chọn lọc.

4. Phạm vi nghiên cứu
Thông qua phản ứng ghép chéo Suzuki kết hợp với sử dụng lị vi sóng gia

đình để tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole.

5. Phương pháp nghiên cứu
- Thực nghiệm trong phịng thí nghiệm: sử dụng lị vi sóng gia đình, phản

ứng ghép chéo Suzuki với xúc tác paradin và các phương pháp tinh chế trong tổng
hợp hữu cơ như chạy sắc ký lớp mỏng (TLC), sắc ký cột silicagel,…

- Xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ hiện đại.
+ Phổ cộng hưởng từ một chiều (1H NMR, 13C NMR).

+ Phổ hai chiều (HSQC, HMBC)

+ Phổ khối lượng MS

- Đo hoạt tính huỳnh quang, thử hoạt tính chống oxy hóa của một số dẫn
xuất tổng hợp được.

2

CHƯƠNG 1. CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
1.1. Cấu tạo và tính chất của dị vịng benzo[d]thiazole
1.1.1. Cấu tạo

Benzo[d]thiazole là hợp chất dị vòng ngưng tụ gồm dị vòng 5 cạnh 1,3-

azole được kết hợp với vòng benzene thuộc họ benzo-1,3-azole… Trong phân tử
của dị vịng 5 cạnh có một ngun tử N và một nguyên tử S ở vị trí 1, 3 với nhau.
Cơng thức phân tử là C7H5NS.

1.1.2. Tính chất
Benzo[d]thiazole có khối lượng phân tử là 135,19 g/mol, chất lỏng không

màu và hơi nhớt, nhiệt độ nóng chảy 20C, nhiệt độ sơi 227-2280C, khối lượng
riêng là 1,238 g/mL. Benzothiazole không được sử dụng trong đời sống mà chỉ sử
dụng trong công nghiệp và trong nghiên cứu.

1.2. Sơ lược về lịch sử nghiên cứu dị vòng benzo[d]thiazole
1.1.1. Trong nước

Dị vòng benzo[d]thiazole lần đầu tiên được nghiên cứu tổng hợp ở Việt
Nam vào năm 1995 do PGS. TS Trấn Thị Tửu công bố [4]. Tuy nhiên, mãi đến
2009, PGS. TS Hồ Xuân Đậu và cộng sự mới công bố nghiên cứu về tổng hợp
một vài dẫn xuất chứa dị vịng benzo[d]thiazole [1]. Tuy nhiên những cơng trình
trên chỉ dừng lại ở tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc mà chưa quan tâm đến hoạt
tính sinh học của chúng. Đến năm 2010, dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole
được quan tâm và nghiên cứu nhiều hơn. Ví dụ, nhóm nghiên cứu của GS. Nguyễn
Hải Nam (ĐH Dược Hà Nội) đã phát hiện một số dẫn xuất chứa dị vịng
benzo[d]thiazole có hoạt tính mạnh với ba dịng tế bào ung thư phổi A549, ung
thư vú MCF7-MDR và tế bào ung thư sợi ở người HT1080. Ngoài ra hầu hết các
dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole thể hiện kháng khuẩn ở mức trung bình
với vi khuẩn Staphyllococcus aureus và một số nấm khác [40]. Năm 2011, GS.
Nguyễn Hải Nam và cộng sự tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu này khi phát
triển dãy dẫn xuất có chứa dị vịng benzo[d]thiazole có nhóm thế ở vị trí 6. Nhóm
tác giả đã nghiên cứu tác dụng của chúng trên nhiều dòng tế bào ung thư như: tế
bào ung thư phổi A549, ung thư buồng trứng Hela, ung thư vú MCF7. Kết quả

cho thấy nồng độ ức chế vào khoảng 0,66 µg/mL. Dãy dẫn xuất này cũng thể hiện
hoạt tính kháng nấm Apergillus niger ở mức độ trung bình [41]. Khi nghiên cứu

3

các nhóm thế ở vị trí khác nhau trong nhân dị vịng benzo[d]thiazole như vị trí số
2, 4 nhóm nghiên cứu đã khảo sát khả năng kháng ung thư trên các tế bào ung thư
phổ biến, kháng khuẩn và kháng nấm. Kết quả của nhóm tác giả thu được cho
thấy đây là những dẫn xuất có tiềm năng lớn. Chẳng hạn có 02 dẫn xuất thể hiện
hoạt tính kháng nấm A. Niger và F. Oxysporum mạnh. Dẫn xuất có chứa brom thể
hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn. Về kết quả thử trên các tế bào ung thư A549,
HT1080, MCF7-MDR chỉ ra rằng 03 dẫn xuất có khả năng ức chế sự phát triển
của các tế bào ung thư ở mức tốt. IC50 của chúng trong khoảng 10,07-13,21ug/ml.
Tương tự. dẫn xuất chứa brom đã thể hiện khả năng ức chế tế bào ung thư tốt hơn.

Năm 2013, tác giả Oanh và cộng sự đã tổng hợp 12 dẫn xuất chứa dị vòng
benzo[d]thiazole và thử khả năng ức chế enzym histone deacetylases (HDAC) có
so sánh với SAHA-hợp chất được công nhận là thuốc chữa nhiều bệnh ung thư
liên quan đến hạch bạch huyết. Từ kết quả nghiên cứu tác giả nhận thấy nhân
benzen của SAHA khơng có tương tác đáng kể với enzym HDAC8, tương tự khi
thay nhân benzen bằng dị vòng benzo[d]thiazole, dị vịng này có khả năng liên
kết với HDAC8 khá yếu và tương đồng như nhân thơm benzen của SAHA. Điều
này giúp nghiên cứu cơ chế sinh ra hoạt tính sinh học của nhiều dẫn xuất tương
tự, Hình 1.1 [44].

Hình 1.1: SAHA và hợp chất 1, 2 tương tác với HDAC8

4

1.2. Trên thế giới

1.2.1. Phương pháp tổng hợp

Trên thế giới, dị vòng benzo[d]thiazole được nghiên cứu tổng hợp rất sớm
bởi Hofmann từ axit formic và o-aminothiphenol [26]. Sau đó các phương pháp
tổng hợp dị vòng này phát triển mạnh mẽ trong những năm gần đây do hoạt tính
sinh học đa dạng của nó. Trên cơ sở chất phản ứng, các phương pháp tổng hợp dị
vòng benzo[d]thiazole được phân loại theo các phản ứng cơ bản sau:
1.2.1.1. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole từ o-aminothiphenol

Nghiên cứu của Gorepatil và các cộng cho thấy samarium triflate là một
xúc tác hữu hiệu đã giúp phản ứng xảy ra trong điều kiện nhẹ nhàng trong khơng
khí với hỗn hợp dung mơi etanol và nước. Hiệu suất phản ứng từ 72 đến 96 %,
thời gian hoàn thành phản ứng từ 2 đến 12 giờ. Điều thú vị là tác giả đã nghiên
cứu tái sử dụng xúc tác và cho hiệu suất tương tự như xúc tác mới [22] .

Nguyễn và cộng sự đã sử dụng lưu huỳnh để đóng vịng benzo[d]thiazole
từ o-aminohiphenol và amin. Khi dùng amin có lợi thế tạo thành dẫn xuất chứa
benzo[d]thiazole chứa “R” là ankyl. Mặc dù phản ứng này cho phép tổng hợp
lượng lớn tuy nhiên thời gian phản ứng này dài và chỉ đạt hiệu suất trung bình từ
43 đến 83% [42].

Bastug và cộng sự sử dụng axit Lewis BF3.OEt2 xúc tác cho phản ứng khép
vòng của dẫn xuất anilin với các orthoeste tạo dị vòng benzoxazole,
benzo[d]thiazole, và benzimidazole. Hiệu suất của phản ứng rất cao khoảng 95%
và thực hiện ở ngay nhiệt phòng [10].

1.2.1.2. Tổng hợp dị vòng benzo[d]thiazole từ o-aminohalogenbenzen
Phản ứng oxy hóa khép vịng tách nhóm cacboxylic giữa o-chloronitroaren

và axit arylacetic có mặt lưu huỳnh và N-methylmorpholine (NMM) theo cơ chế

5

gốc khá thú vị. Tuy nhiên phản ứng cần thời gian dài và nhiệt độ cao, tinh chế khá
phức tạp [23].

Những phương pháp này có nhược điểm như: thời gian phản ứng dài, sử
dụng chất xúc tác dư thừa gây lãng phí và ảnh hưởng đến môi trường, điều kiện
phản ứng khắc nghiệt, hiệu suất thấp…
1.2.1.3. Tổng hợp dị vịng benzo[d]thiazole có sử dụng lị vi sóng

Gần đây lị vi sóng được sử dụng khá nhiều trong phản ứng đóng vịng
benzothiazole do có nhiều lợi ích. Thời gian của phản ứng ngắn hơn rất nhiều,
thậm chí chỉ cần vài chục giây. Do khả năng gia nhiệt bất ngờ nên dẫn đến làm
tăng tốc độ phản ứng. Đồng thời dùng lị vi sóng hạn chế sự ảnh hưởng của thành
bình phản ứng nên làm cho việc làm nóng phản ứng nhanh hơn và tránh được các
điểm quá nhiệt dẫn tới các phản ứng phụ. Ngoài ra, kĩ thuật này có thể áp dụng
cho nhiều loại phản ứng khác nhau như: tạo dị vòng, chuyển vị [37, 34, 36]. Trong
lĩnh vực tổng hợp dị vòng benzothiazole, kĩ thuật gia nhiệt bằng lị vi sóng tỏ ra
hiệu quả.

Một trong những phản ứng có sử dụng lị vi sóng đầu tiên thành cơng là
phản ứng tạo vòng benzo[d]thiazole từ 2-aminothiophenol xúc tác bởi KSF sét
mà không cần dung môi đã thay thế cho phản ứng có gia nhiệt truyền thống trong
dung mơi toluene [56]. Hiệu suất của phản ứng này tương đồng nhau nhưng thời
gian dùng lị vi sóng chỉ mất 5 phút thay bằng 12h theo phương pháp gia nhiệt
truyền thống.

Raun và cộng sự thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa o-aminothiophenol và
axit thơm cũng tạo thành dị vòng benzo[d]thiazole với hiệu suất 99% trong thời

gian 4 phút trong khi thực hiện theo các phương pháp truyền thống không thu
được sản phẩm [46]

6

Một điểm đáng chú ý, những cơng trình cơng bố trên được tiến hành bằng
lị vi sóng thương mại chun dùng cho phịng thí nghiệm nên chi phí cho lị vi
sóng khá cao.
1.2.1.4. Tổng hợp dị vịng benzo[d]thiazole thơng qua phản ứng ghép chéo Suzuki

Hiện nay phản ứng ghép chéo Suzuki-Miyaura là một trong những phản
ứng hiệu quả nhất để điều chế hệ dị vòng liên hợp π thơng qua việc hình thành
các liên kết carbon-carbon. Trong đó việc tổng hợp các dẫn xuất benzo[d]thiazole
thơng qua các phản ứng ghép chéo Suzuki với xúc tác paladium khá thuận lợi.
Điều này là do sự sẵn có của các thành phần ghép nối cũng như tính linh hoạt của
phương pháp tổng hợp này [17].

Ngoài ra, bản chất thiếu điện tử của dị vòng benzo[d]thiazole tạo điều kiện
thuận lợi cho việc bổ sung oxy hóa paladium vào liên kết halogen-carbon mà
khơng cần sử dụng các phối tử cụ thể và đắt tiền.

V. Dhayalan và M. Hayashi đầu tiên thực hiện phản ứng đóng vịng
benzo[d]thiazole bằng phản ứng giữa 2-aminobenzenethiol với các dẫn xuất
halogen benzaldehyt có sử dụng xúc tác than hoạt tính trong mơi trường oxy, sau
đó nhóm tác giả tiếp tục thơng qua phản ứng Suzuki - Miyaura để tổng hợp nhiều
loại dẫn xuất 2-arylbenzothiazole [57].

Yeon Heo và các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa 2,6-dichlorobenzothiazole
với axit arylboronic để tổng hợp 2-aryl-6-chlorobenzothiazoles thông qua phản

ứng ghép chéo Suzuki - Miyaura và được xúc tiến bằng lò vi sóng [61].

Như vậy thông qua phản ứng gép chéo Suzuki, kết hợp lị vi sóng gia đình
với đã mở ra con đường tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole một
cách đơn giản, tiết kiệm thời gian, tiết kiệm điện năng, hiệu suất cao.

7

1.2.2. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole
Nhiều dẫn xuất chứa dị vịng benzo[d]thiazole được tìm thấy trong thiên

nhiên vì thế chúng thường có phổ hoạt tính sinh học phong phú, chọn lọc và thân
thiện với cơ thể sống và mơi trường. Ví du dị vịng benzothiazole (1) lần đầu được
tách từ cây Nam việt quất trồng ở Mỹ (Vaccinium macroFarpon). Sau đó, nhiều
cơng trình cơng bố tìm thấy dẫn xuất này trong hươu đỏ, Cervus elaplus [8], hợp
phần dễ bay hơi trong rượu vang [21, 11, 45], ngoài ra nó cũng được tìm thấy
trong lá trà và có hoạt tính kháng ung thư tốt [59].

Axit 6-hydroxybenzo[d]thiazole-5-axetic (2) là hợp chất kháng khuẩn có
tên C304A hoặc M4582 được tách từ nước lọc của vi khuẩn Actinosynnema [32]
và Paecilomyces lilacinus [60]. Hợp chất này thể hiện khả năng giảm biến chứng
ở mắt và dây thần kinh. Trong khi, Luciferin (3) chính là chất phát quang sinh học
trong ruồi lửa [55]. Hơn nữa đã có những dẫn xuất trở thành thuốc thương mại.
Ví dụ, Zopalrestat là thuốc thương mại chứa dị vòng benzo[d]thiazole được dùng
chữa bệnh biến chứng do bệnh đái tháo đường gây ra do công ty Takeda
Pharmaceutical Co. phát triển [38].

Ngoài nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vịng benzo[d]thiazole có trong
thiên nhiên, các nhà hóa học đã nghiên cứu hoạt tính của nhiều dẫn xuất tổng hợp.

➢ Hoạt tính chống ung thư
Ví dụ, 2-(4-aminophenyl) benzothiazole và các dẫn xuất N-acetyl hóa tương
ứng của nó 5, 6 [12], đã cho thấy hoạt tính chống ung thư đáng chú ý đối với các
dòng tế bào ung thư nhất định đặc biệt đối với ung thư vú, ung thư ruột kết và các
dịng tế bào trứng. Các hoạt tính chống ung thư của các phân tử này được giả định
là do sự hình thành các chất trung gian phản ứng với ADN. Đáng ngạc nhiên, hợp
chất có cấu trúc tương tự chứa 2 nhóm thế (3, 4-dimethoxyphenyl) và nhóm thế
fluoro ở vị trí 5 trong vịng benzo[d]thiazole (7) thể hiện hoạt tính chống ung thư
mạnh. Các hợp chất khơng có nhóm thế trong benzo[d]thiazole thể hiện hoạt tính
kháng chọn lọc các dịng tế bào ung thư [15, 62].

8

Trong nghiên cứu về các dẫn xuất lớn hơn chứa benzo[d]thiazole, Ahmed
Kamal và các cộng sự đã công bố dãy các hợp chất như chất 8 sau đó kiểm tra các
hoạt tính kháng ung thư của chúng. Kết quả cho thấy, chúng là những hợp chất có
hiệu lực cao so với thuốc chống ung thư [30].

Một loạt các benzothiazoles 2-(4-acylaminophenyl) (9) và polyhydroxylated -
2- phenylbenzothiazoles (10) được sàng lọc về hoạt động chống ung thư và hoạt động
rất hiệu quả trên tế bào vú MCF-7 và MDA468 [16, 53]

Devmurari và các cộng sự đã tổng hợp một dãy bảy dẫn xuất 2-phenyl
benzothiazoles và các dẫn xuất 1, 3-benzothiazole-2-yl-4-carbothioate. Tất cả các
hợp chất mới tổng hợp được sàng lọc cho các hoạt tính chống ung thư và các hợp
chất 11 và 12 cho thấy hoạt tính kháng ung thư rất tốt [18].

Dẫn xuất 2- (4'-aminophenyl) benzothiazoles làm tăng khả năng ức chế sự
tăng trưởng tế bào ung thư ở người. Bradshaw và các cộng sự đã tổng hợp các
dẫn xuất thế ở vị trí 3’ của 2-(4'-aminophenyl)-benzothiazoles (13). Khi được thử

đối với dịng tế bào MCF-7 và MDA 468, chúng thể hiện hoạt tính duy nhất ức
chế tăng trưởng các dịng tế bào trên [14, 13].

➢ Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm
Dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole cũng thể hiện hoạt tính kháng
khuẩn và kháng nấm đa dạng.

9

Sahu và các cộng sự đã tổng hợp một dãy dẫn xuất 14 sau đó khảo sát hoạt
tính kháng khuẩn gram dương và gram âm. Kết quả cho thấy, dãy chất này có hoạt
tính kháng khuẩn kém hơn đối chứng khoảng 3 lần nhưng kháng nấm lại tốt hơn
đối chứng khoảng 2 lần [47].

Sharma và cộng sự cơng bố dãy chất 15 có hoạt tính kháng sinh mạnh hơn
đối chứng Chloramphenicol trên hầu hết các dòng vi khuẩn ở nồng độ 25-75µg/ml
[49]. Sahu và các cộng sự có ý tưởng ghép hệ dị vịng này với curcumin tạo thành
dãy chất 16. Kết quả thử kháng sinh cho thấy chúng kháng khuẩn, kháng nấm
tương đương với đối chứng [48].

➢ Hoạt tính kháng viêm
Trong những năm gần đây, một số lượng lớn chất kháng viêm nhiễm chứa
dị vòng benzothiazole đã được tổng hợp. Venkatesh và các cộng sự tổng hợp
một số dẫn xuất 2-amin benzothiazole mới và đánh giá hoạt tính kháng viêm của
chúng. Các hợp chất thử nghiệm 17 cho thấy hoạt tính kháng viêm đáng kể và khi
có các nhóm Cl, NO2 , OCH3 được thế ở vị trí 4 hoặc 5 trong vịng benzene của
2-aminobenzothiazole sẽ làm tăng hoạt tính chống viêm [58]

Kumar và cộng sự đã tổng hợp dẫn xuất chứa 2’-((benzo[d]thiazol-2-
ylthio)-methyl)spiro[indoline-3, 5’-thiazolo[4, 3-b][1, 3, 4]-oxadiazol]-2-ones và

kiểm tra hoạt tính chống viêm của chúng. Kết quả dẫn xuất 18 là chất kháng
viêm mạnh nhất [31].

➢ Hoạt tính chống co giật
Đối với hoạt tính chống co giật, một số lượng lớn các dẫn xuất
benzothiazole đã được tổng hợp, đánh giá và thấy rằng chúng có hoạt tính đáng kể
chống lại các cơn co giật. Trong nghiên cứu các thuốc chống co giật mạnh có chứa

10

benzothiazole, một dãy các dẫn xuất 19 đã được tổng hợp và hầu hết chúng có
hoạt tính như thuốc chống co giật và động kinh [50]. Các dẫn chất benzothiazol-
2-yl thiadiazole (20) có hoạt tính đáng kể chống lại các cơn động kinh [51].

1.2.3. Hoạt tính huỳnh quang của dẫn xuất chứa dị vòng benzo[d]thiazole
Hiroyuki Watanabe và các cộng sự trong nghiên cứu của mình đã tổng hợp

ra ba dẫn xuất benzothiazole (PP-BTA) đẩy - kéo như đầu dò huỳnh quang để
phát hiện tập hợp β-amyloid (Aβ) và α-synuclein (α-syn) trên mô não người tương
ứng là dấu hiệu của bệnh Alzheimer (AD) và bệnh Parkinson (PD). Cường độ
huỳnh quang của tất cả các dẫn xuất PP-BTA tăng lên đáng kể khi liên kết với Aβ
(1−42) và α-syn kết tụ trong dung dịch. Xét nghiệm trong ống nghiệm tập hợp các
liên kết bão hòa, các dẫn xuất PP-BTA chứng minh ái lực với cả Aβ (1−42) (Kd
= 40−148 nM) và α-syn (Kd = 48−353 nM). Đặc biệt, PP-BTA-4 (22) nhuộm các
mảng lão niên cấu tạo bởi các tập hợp Aβ ở phần não AD một cách rõ ràng. Hơn
nữa, các thể Lewy cũng được gắn nhãn bao gồm các tập hợp α-syn trong não PD
phần. Những kết quả này cho thấy PP-BTA-4 có thể đóng vai trị là một đầu dị
huỳnh quang đầy hứa hẹn để phát hiện Aβ và α-syn [25].

Wang và các cộng sự trong nghiên cứu đã tổng hợp một đầu dò huỳnh

quang hai photon mới NS-N2H4 (23) từ 2-benzothiazoleacetonitrile để phát hiện
hydrazine (N2H4). Đầu dò huỳnh quang hai photon mới thể hiện các đặc tính thuận
lợi bao gồm tính chọn lọc cao, độc tính tế bào thấp và tăng cường huỳnh quang
gấp 16 lần khi có mặt N2H4 trong dung dịch. Đầu dị có thể được sử dụng để nhận

11

biết hình ảnh hydrazine trong tế bào sống. Đáng chú ý, nhóm nghiên cứu lần đầu
tiên đã sử dụng đầu dị huỳnh quang hai photon này để nhận biết hình ảnh
hydrazine trong hình ảnh mơ. Hơn nữa, bằng tấm TLC nạp đầu dị, nhóm nghiên
cứu đã sử dụng để theo dõi và phát hiện thêm hơi của hydrazine. Do đó, Đầu dò
huỳnh quang hai photon mới này được mong đợi sử dụng để phát hiện N2H4 trong
mẫu sinh học và ô nhiễm môi trường và được áp dụng rộng rãi để xây dựng các
đầu dò huỳnh quang để phát hiện N2H4 [27].

Ozone được sử dụng rộng rãi trong cuộc sống hàng ngày, nhưng các nghiên
cứu đã chỉ ra rằng O3 có thể gây hại cho khí quản và phổi của con người, dẫn đến
các bệnh như hen suyễn, khí phế thũng và viêm phế quản. Vì vậy, cần phải tìm
ra một phương pháp phát hiện hiệu quả để theo dõi O3 trong tế bào sống. Chen
và các cộng sự bằng phản ứng thay thế các dẫn xuất 4-bromo-1-butene và
hydroxycoumarin-benzothiazole đã tổng hợp dẫn xuất 3- (but-3-en-1-yl) -2- (7-
(but-3-en-1-yloxy)-2-oxo-2H-chromen-3-yl)benzo [d] thiazol-3-ium (BCT) (24)
như một loại đầu dò huỳnh quang hòa tan trong nước mới, đặc biệt nó có thể phát
hiện Ozone trong dung dịch nước. Sự tương tác của ozone trên đầu dị có thể được
hoàn thành trong 20 phút, cường độ huỳnh quang được tăng cường đáng kể và nó
có ưu điểm là độ nhạy cao (phát hiện giới hạn LOD = 43 nM). Ảnh hưởng của pH
đến hiệu suất huỳnh quang của BCT cho thấy rằng đầu dò siêu ổn định trong môi
trường kiềm và axit yếu, cung cấp các điều kiện cần thiết để phát hiện ozone trong
phát hiện hệ thống sinh lý. Do đó, BCT được kỳ vọng sẽ trở thành một công cụ
hữu hiệu để phát hiện Ozone trong các tế bào sinh vật [29]

12

1.3. Phản ứng ghép chéo Suzuki [3]
1.3.1. Cơ chế phản ứng

Phản ứng Suzuki là một phản ứng hữu cơ, được phân loại là phản ứng ghép
chéo, trong đó các đối tác ghép nối gồm một axit boronic, một chất hữu cơ và chất
xúc tác là một phức palladium.

Thông thường, cơ chế phản ứng S-M gồm 03 giai đoạn: (1) giai đoạn cộng
oxy hóa của xúc tác Pd vào hợp chất halogen hữu cơ, (2) giai đoạn trao đổi kim
loại xảy ra với sự chuyển nhóm hữu cơ từ axit boronic tới phức Pd mới được tạo
thành từ giai đoạn cộng oxy hóa, (3) giai đoạn tách khử cho sản phẩm ghép cặp
và giải phóng xúc tác để tham gia vào chu trình tiếp theo.

Sơ đồ 1.1: Cơ chế cơ bản của phản ứng ghép cặp chéo Suzuki-Miyaura và vai trò của base

Do độ âm điện của nguyên tố Boron khá thấp (2,0 theo thang Pauling), liên
kết C-B được coi là mang tính chất cộng hóa trị và khá bền so với các liên kết của
carbon với các kim loại khác. Do đó, hợp chất cơ boron khơng độc, khá bền trong
điều kiện thường dễ dàng để thao tác phản ứng. Tuy nhiên, cũng do liên kết B-C
khá bền, phức Boron được coi như một nucleophin yếu. Vì vậy, phức Boron phải
được hoạt hóa bằng bazơ để tạo điện tích âm trên Boron, làm tăng tính nucleophin
để tham gia vào giai đoạn trao đổi kim loại. Tuy cơ chế của phản ứng S-M khá rõ
ràng, nhưng vai trò của bazơ vẫn chưa được làm sáng tỏ.
1.3.2. Một số đặc tính của phản ứng S-M
1.3.2.1. Hoạt tính của các aryl halogenua (Ar-X)

Mặc dù xúc tác ảnh hưởng lớn đến phản ứng S-M, nhưng electrophin cũng

đóng vai trị quan trọng. Các electrophin sử dụng chủ yếu trong phản ứng S-M là
các halogenua và “giả” halogenua như triflat. Aryl halogenua thường sử dụng là

13