Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4oxadiazole từ axit levulinic

LỜI CẢM ƠN
Khóa luận này được hoàn thành tại Bộ môn Hóa học Hữu cơ, khoa Hóa
học-Trường Đại học Sư phạm Hà Nội.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến TS. Nguyễn Đăng Đạt đã
trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu.
Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các thầy giáo, cô giáo
trong Bộ môn Hóa học Hữu cơ, Khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà
Nội, Ban giám hiệu trường THPT C Thanh Liêm cùng các anh chị nghiên cứu
sinh, các bạn học viên cao học K21, các em sinh viên K59,K60 đồng nghiệp
và người thân đã luôn động viên, giúp đỡ tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em
hoàn thành luận văn này.
Em xin chân trọng cảm ơn!

Hà Nội, tháng 10 năm 2013
Học viên

Hoàng Phúc Trọng


MỞ ĐẦU
Axit levulinic hay axit 4-oxopentanoic có thể tổng hợp từ nguồn nguyên
liệu chứa hexozơ rất dễ kiếm trong tự nhiên, trong phân tử lại có khá nhiều
trung tâm phản ứng nên axit levulinic đã được nhiều nhà khoa học quan tâm
nghiên cứu. Một số sản phẩm chuyển hóa của axit levulinic đã được ứng dụng
trong sản xuất sơn, keo cho phim ảnh, thuốc bảo quản máu, thuốc diệt cỏ…
Các hợp chất chứa dị vòng piriđazin và đặc biệt là các dẫn xuất của nó lại
có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn, diệt cỏ và khả năng chữa bệnh như bệnh
ung thư, bệnh lao,…Chẳng hạn, axit piriđazincacboxylic có khả năng chống vi
khuẩn. Axit piriđazin-3-cacboxylic là chất ức chế sự trao đổi chất còn axit
piriđazin-4-cacboxylic là chất kìm hãm sự phát triển vi khuẩn. Mặt khác, các
hiđrazit cũng thường có hoạt tính sinh lý đáng chú ý như: kháng khuẩn, kháng

nấm, kháng lao, dẫn dụ và diệt côn trùng, ức chế sự ăn mòn kim loại,….
Với mục đích tìm kiếm những chất mới, nghiên cứu cấu trúc, tìm ra mối liên
hệ giữa cấu trúc và tính chất chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu
một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4-oxadiazole từ axit
levulinic”.
Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận
văn này gồm 3 chương:
Chương 1: Tổng quan.
Chương 2: Thực nghiệm.
Chương 3: Kết quả và thảo luận.

2

2


CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. ĐẶC TÍNH LÍ HÓA VÀ TÌNH HÌNH TỔNG HỢP AXIT LEVULINIC
Axit levulinic còn gọi là axit levulic hay axit 4-oxopentanoic đã được tìm
thấy trong than bùn, vỏ bào gỗ, thuốc lá, củ cải đường, rêu nước, caramen, dầu
đậu nành, dầu lạc, …. Axit levulinic và các dẫn xuất của nó có nhiều ứng
dụng trong đời sống hàng ngày. Chúng được dùng điều chế chất bảo quản
máu dự trữ, thuốc chống lại sự co giật, thuốc chữa bệnh tăng huyết áp [24].
Ngoài ra, chúng còn được sử dụng để làm ra chất điều hoà sinh trưởng thực
vật [35];

trong ngành công nghiệp polime: nhựa PVC, nhựa epoxit,

copolyeste [34]; làm dung môi cho các hormon steroit, tổng hợp hoá sinh các
chất diệp lục, làm thuốc diệt cỏ, …[37]. Ở trạng thái rắn, tinh thể axit
levulinic tồn tại ở dạng hình lá hoặc vảy, tan nhiều trong nước, rượu, ete,
axeton; ít tan trong hiđrocacbon. Axit levulinic có hiệt độ nóng chảy 37 0C,
nhiệt độ sôi 2460C và bị phân huỷ một phần ở nhiệt độ sôi; n25=1,441;
d25=1,447 g/ml; rất dễ bị phân huỷ ngoài ánh sáng, là một axit yếu có
pKa=4,59. Cấu trúc của axit levulinic đã được xác nhận bằng các phương pháp
phổ UV, IR, 1H-NMR (nhóm β-metylen δ = 2,71 ppm; nhóm

α-

metylen δ = 2,47 ppm) [37]. Chính vì axit levulinic và các sản phẩm chuyển
hóa của nó có nhiều ứng dụng trong thực tiễn nên cho đến nay đã có nhiều công
trình nghiên cứu tổng hợp axit levulinic từ các nguồn nguyên liệu khác nhau.
1.1.1. TỔNG HỢP AXIT LEVULINIC TỪ NGUỒN NGUYÊN LIỆU
THIÊN NHIÊN
Đã có nhiều công trình về tổng hợp axit levulinic từ các nguồn khác nhau
nhưng đều có điểm chung là từ hexozơ hoặc một số hợp chất có khả năng tạo
ra hexozơ, cho tác dụng với dung dịch axit vô cơ. Chẳng hạn, axit levulinic
3

3


được điều chế từ đường saccarozơ và dung dịch H 2SO4 loãng. Dựa trên
nguyên tắc chung đó, năm 1931 Thomas và Schuette [36] đã điều chế axit
levulinic từ saccarozơ dưới áp suất thấp ở 1620C trong thời gian 1 giờ, hiệu
suất cao hơn hẳn so với các công trình trước đó. Vào năm 1979, Sharma S.
[32] cũng thu được axit levulinic từ glucozơ bằng cách cho tác dụng với axit
vô cơ.

Với phương pháp chung là đi từ các hexozơ, người ta có thể điều chế axit
levulinic từ D-glucozơ, D-mannozơ hoặc D-fructozơ, theo sơ đồ sau:
CHO

CHO

H2C

HO
HO

OH
HO

C O
HO

OH
OH

OH
OH

OH
OH

CH2OH
D-Mannoz¬

CH2OH

D-Glucoz¬

OH

HC

OH

C

OH

CH2OH
D-Fructoz¬

HO
OH
OH
CH2OH

CHO

CHO

CHO

CHO

C O

C OH

C

C

CH2

CH

CH

OH

OH
OH

CH2OH

CH2OH

OH

HOCH2
HO

CHO
O

HOCH2

CH

CH
OH

C

CH2OH

H2O
-HCOOH

HOCH2

4

OH

HO
O

OH
O O

OH

CH2OH

CHO

HOCH2

OH

CH

O

CHO
O O

4

-H2O

O

CHO

CH3

OH
O O


Axit levulinic còn có thể được điều chế từ tinh bột [20]; từ cây lúa mì
hoặc từ gỗ [15]. Các tác giả [28] đã tổng hợp axit levulinic bằng cách đun
nóng ancol furfurylic với axit clohiđric, hiệu suất của phản ứng đạt hơn 80%:
HOCH2

H2O,H+

O

HOCH2

HOCH2

OH

O

O

OH

H2O

CH3COCH2CH2COOH

Cũng theo các tác giả trên, nếu thay dung môi nước bằng etyl metyl
xeton thì hiệu suất của phản ứng đạt tới 90-93%.
Đi từ 5-metylfurfural, các tác giả [9] cũng điều chế được axit levulinic
khi oxi hoá bằng H2O2 ở 600C, ngoài ra còn thu được sản phẩm phụ là axit 4oxopent-2-enoic:
CHO

CH3

H2O2

OH -H O
2

CH3

CH

O

O

H2O

H2O

-HCOOH

O

CH3COCH2CH2COOH

O

OH

CH3

OOH

O

CH3

OCHO

CH3

O

H2O2

H3C

HOO

O

H
OH

CH3 CH CH2CH2COOH
OH
H2O2

CH3COCH

CHCOOH

Ngoài ra, thuỷ phân 5-hiđroximetylfurfural trong môi trường axit cũng thu

được axit levulinic với hiệu suất cao [21]:
HOH2C

O

CHO

+ 2H2O

H+
98-181oC

O

Me

OH

+ HCOOH

O

1.1.2. TỔNG HỢP AXIT LEVULINIC TỪ CÁC HOÁ CHẤT CÓ TRONG
PHÒNG THÍ NGHIỆM
Có thể điều chế được axit levulinic từ acrolein qua hai giai đoạn phản
ứng liên tiếp [13]. Đầu tiên cho nitroetan phản ứng với acrolein trên xúc tác
Al2O3, sau đó oxi hoá sản phẩm thu được (4-nitropentanal) bằng H2O2/ K2CO3:

5

5


C2H5NO2 + CH2

CHCHO

Al2O3

CH3 CH CH2CH2CHO
NO2

H2O2/K2CO3

CH3COCH2CH2COOH

Cũng có thể điều chế axit levulinic bằng cách cho etyl axetoaxetat phản
ứng với etyl cloroaxetat theo sơ đồ sau:
CH3 C CH2 COOC2H5
O

OH
-H2O

-

CH3 C CH

ClCH2COOC2H5
Cl

COOC2H5

O
CH3 C CH
O

COOC2H5

H2O,H+

CH3COCH2CH2COOH + CO2 + C2H5OH

CH2COOC2H5

Ngoài ra, còn có thể thu được este của axit levulinic từ axit brom axetic
[26]:
O

Br

COOH
O

EtO

Me

HCl/EtOH
Br

110oC, 30 phút

O

COOEt

HCl/H2O

OEt

O

Me

o

130 C

O

Me
EtONa/EtOH

O

Me

OEt
O

Những năm gần đây, một số tác giả đã tập trung nghiên cứu phương pháp
điều chế axit levulinic từ các phế phẩm công nghiệp. Năm 1997, Farone và
các cộng sự [16] đã tiến hành tổng hợp axit levulinic bằng cách cho xenlulozơ
hoặc hemixenlulozơ tác dụng với dung dịch axit sunfuric 25-90% ở t 0= 80 1000C, nhận thấy phản ứng có tính chọn lọc và hiệu suất đạt 20-30%.
Cũng theo Farone có thể tổng hợp được axit levulinic từ nguyên liệu đầu là
phế phẩm thô của lúa, gạo, giấy, bông và các nguyên liệu khác chứa
xenlulozơ, các phản ứng này xảy ra trong dung dịch axit sunfuric 5-95% ở 402400C trong 1÷96 giờ.
Ở Việt Nam, Lê Quang Toàn và các cộng sự [2] đã tìm được điều kiện tối
ưu cho phản ứng tổng hợp axit levulinic từ đường sacarozơ, đó là dùng 230ml
dung dịch axit clohiđric 38% (d = 1,16 g/ml) trên 500 gam đường sacarozơ, đun

6

6


cách dầu và khuấy liên tục trong 24 giờ, hiệu suất đạt 20,7%. Ngoài ra, tác giả
[2] còn tổng hợp được axit levulinic từ bột ngô với hiệu suất đạt 17,2 - 18%.
1.2. TÌNH HÌNH CHUYỂN HÓA AXIT LEVULINIC
1.2.1. CHUYỂN HOÁ NHÓM METYL VÀ CÁC NHÓM METYLEN
HOẠT ĐỘNG TRONG PHÂN TỬ AXIT LEVULINIC
Axit levulinic là một oxo axit, trong phân tử ngoài nhóm cacboxyl
(COOH) còn có nhóm cacbonyl (C=O) ở vị trí số 4 là hai nhóm hút electron
nên làm cho các nguyên tử hiđro trong nhóm metyl và metylen trở lên hoạt
động. Vì vậy, một số tác giả đã tập trung nghiên cứu hướng phản ứng vào các
nhóm này như halogen hóa, ngưng tụ croton, ...
Theo [37], khi thực hiện phản ứng clo hóa axit levulinic ở nhiệt độ vừa
phải sinh ra axit 3,5-đicloro-4-oxopentanoic, còn nếu tiến hành ở nhiệt độ cao
hay có axit Lewis làm xúc tác, sự clo hóa xảy ra sâu hơn thu được axit
2,3,5,5,5-pentaclo-4-oxopent-2-enoic:

Cl2, 70-800C
H3C

C

CH2 CH2 COOH

O

Cl2, 2000C

ClH 2C
Cl 3C

C

CH

O

Cl

CH 2 COOH

C

C

C

O

Cl Cl

COOH

Cũng ở trung tâm phản ứng trên, khi thực hiện phản ứng halogen hóa bằng
brom ở những điều kiện khác nhau, sự thế xảy ra ở những vị trí khác nhau [7] :
Br2, HCl

H3C

C

CH 2 CH

O
H3C

C

CH 2 CH 2

COOH

Br2, AcOH

BrH 2C

O

Br2, CH3OH

BrH 2C

Br
C

CH

O

Br

C

CH 2 CH 2 COOH

O

7

7

COOH

CH 2

COOH

Chính sự có mặt của nhóm oxo ở vị trí số 4 làm cho nhóm metyl trong
phân tử axit levulinic rất hoạt động, nó có thể tham gia kim loại hóa tạo ra hợp
chất cơ kim tương ứng [27]. Sau đó, thực hiện phản ứng axyl hóa bằng
benzoyl clorua thu được axit 6-phenyl-4,6-đioxohexanoic :
H3C

C

CH2 CH2 COOH

Pr2NLi

LiH 2C C CH2
O

O
H 5C 6

C

CH2

COOH

PhCOCl
CH2

C

CH2 CH2

COOH

O

O

Bên cạnh đó, một trong những hướng nghiên cứu quan trọng xuất phát từ axit
levulinic là thực hiện phản ứng ngưng tụ croton với những anđehit thơm và anđehit
dị vòng thơm. Năm 1953, Picha G.M. [30] đã nghiên cứu phản ứng này khi cho
4-ankylbenzanđehit tác dụng với axit levulinic tạo thành axit 6-aryl-4-oxohex-5enoic. Năm 1956, Zaheer S.H. [40] đã tiến hành nghiên cứu một cách hệ thống hơn
khi cho một dãy các anđehit thơm ngưng tụ với axit levulinic trong các điều kiện
phản ứng khác nhau thu được các axit 6-aryl-4-oxohex-5-enoic :
-H2O

Ar-CHO + CH3 C CH2 CH2 COOH
O

Ar CH CH C CH2 CH2 COOH
O

Năm 1985, Natterman A. [28] đã tiến hành ngưng tụ axit levulinic với
các anđehit thơm phức tạp và bước đầu nghiên cứu phản ứng của axit
levulinic với một số anđehit dị vòng thơm trong dung môi toluen theo phương
pháp hồi lưu tách nước, có piperiđin làm xúc tác :
Hr-CHO +
R
Hr =

N

H3C C CH2 CH2 COOH
O
R
N

N

- H2O

Hr CH

CH

C CH2 CH2 COOH
O

N
S

Tuy nhiên, phản ứng ngưng tụ của axit levulinic với furfural có thể xảy
ra đồng thời theo nhiều hướng khác nhau phụ thuộc vào nhiệt độ [10]. Ở nhiệt
8

8


độ phòng, sản phẩm chính là axit 5-furfuryliđenlevulinic, trong khi đó ở nhiệt
độ 500C axit 3-furfuryliđen- và axit 3,5-đifurfuryliđenlevulinic chiếm ưu thế :
t0 phßng

O

CH

CH

C CH2 CH2 COOH
O

O

CHO + H3C

C CH2

CH 2COOH

CH2 COOH
O

O

CH

C

C

CH3

O

0

50 C

CH 2COOH
O

CH

C

C

CH

CH
O

O

Như vậy, hướng của các phản ứng ngưng tụ croton của axit levulinic chủ
yếu xảy ra ở nhóm metyl. Tuy nhiên, theo [33] khi cho etyl levulinat phản ứng
với các anđehit thơm có mặt tert-C4H9OK/tert-C4H9OH ở nhiệt độ phòng lại
xảy ra ở nhóm metylen tại vị trí số 3:

Ar-CHO

+

H3C

C

CH 2 CH 2 COOH

O

(CH3)3OK
(CH3)OH

Ar CH

C

CH 2COOH

O

C

CH3

Một số sản phẩm ngưng tụ croton của axit levulinic với các anđehit thơm
được ứng dụng vào trong công nghiệp hóa chất. Chẳng hạn năm 1992,
Amstrong [8] đã sử dụng một số hợp chất này trong các loại sơn.
1.2.2. CHUYỂN HOÁ NHÓM CACBOXYL CỦA AXIT LEVULINIC
Một trong những hướng chuyển hóa quan trọng và được nghiên cứu từ rất

sớm là chuyển hóa nhóm cacboxyl thành nhóm chức este. Năm 1955, Howard đã
tổng hợp được este của axit levulinic với ancol furfurylic có mặt xúc tác HCl
hoặc HBr. Theo [37] còn có thể đi từ clorua axit hay muối của axit levulinic để
tổng hợp este:

9

9


CH3COCH2CH2COCl

+

ROM

R: PhCH2, (CH3)2C6H3, C10H7
CH3COCH2CH2COOR

M: Na, K
CH3COCH2CH2COOK

+

RBr

R: PhCH2

Ngoài ra, khi cho axit levulinic phản ứng với dẫn xuất của điazometan và
một số tác nhân phản ứng khác cũng thu được este của axit levulinic :

H3C

C
O

O

CH2

CH 2

COOH

C2H5CHN 2

C

CH 2 CH 2 COOC3H7

O

CH3
oxi ho¸ quang hãa

O

H3C

H3C

CH3

C

CH2 CH2 COOCH 3

O

Về khả năng chuyển hóa axit levulinic thành hiđrazit qua nghiên cứu tài
liệu nhận thấy: phương pháp chung để tổng hợp hiđrazit là cho este phản ứng
với hiđrazin hiđrat. Tuy nhiên, trong phân tử axit levulinic còn có nhóm C=O
của xeton no nên nó có khả năng phản ứng với tác nhân nucleophin cao hơn
hẳn với nhóm chức C=O este. Vì vậy, khi cho este phản ứng với hiđrazin
không thu được hiđrazit mà tạo ra hiđrazon, sau đó xảy ra quá trình khép vòng
tạo 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on :
H3C C CH2 CH2 COOC2H5
O

NH2-NH2

H3C C CH2 CH2 COOC2H5
N NH2

H3C
-C2H5OH

O
N

NH

Do vậy, để tổng hợp hiđrazit, trước tiên phải tiến hành bảo vệ nhóm
cacbonyl. Islam A.M. [23] đã cho etyl levulinat phản ứng với etylen glicol có
mặt xúc tác là axit p-toluensunfonic, thu được etyl 4,4-etylenđioxipentanoat và
etyl 4,4-etylenđithiopentanoat. Từ etyl 4,4-etylenđioxipentanoat tác giả [23]

10

10


tiến hành phản ứng với hiđrazin hiđrat thu được hiđrazit tương ứng có nhiệt độ
nóng chảy khoảng 340C và nhiệt độ sôi 142oC ở 0÷4 mmHg:
H3C

C

O

CH 2 CH 2 COOC2H5 + H2N- NH2
O

t0C

H3C
O

C

CH 2 CH 2 CONHNH 2 + H2O

O

1.2.3. CHUYỂN HOÁ NHÓM CACBONYL CỦA AXIT LEVULINIC
VÀ CHUYỂN HOÁ ĐÓNG VÒNG
Sự có mặt của hai nhóm cacbonyl trong phân tử là hai trung tâm của các
phản ứng mang bản chất nucleophin. Theo [12], phản ứng của các este levulinic
với các ancol hay thioancol có axit làm xúc tác đều xảy ra dễ dàng, sản phẩm
thu được là các điankyl axetal hay điankyl đithioaxetal với hiệu suất hơn 90%.
2

H3C

C

CH 2 CH 2

H

+ R2XH

1

COOR

O

XR

+

H3C

C

CH 2

1

CH 2 COOR

2

X: O, S

XR

Cũng hướng phản ứng trên, nhưng thay các ancol hay thioancol bằng các
hợp chất 1,2-điancol hoặc 1,2-đithioancol thì sản phẩm phản ứng thu được là
các hợp chất đioxolan hoặc đithiolan [18]. Quá trình này được áp dụng để bảo
vệ nhóm cacbonyl trong các quá trình chuyển hóa với các tác nhân nucleophin
xuất phát từ axit levulinic:
H 2C
H3C

C
O

CH 2

CH 2 COOR

XH

+
H 2C
XH
X: O, S

H+

H3C
X

C

CH 2

CH 2

COOR

X

Nhóm cacbonyl trong phân tử axit levulinic là trung tâm tấn công của
các tác nhân nucleophin, nên khi thực hiện phản ứng với axit xianhiđric hoặc
xianua kim loại trong môi trường axit cho xianohiđrin, dưới tác dụng của tác

11

11

nhân đehiđrat hóa tạo thành 5-xiano-5-pentanolacton hoặc bị phân huỷ trong
môi trường axit cho axit 2-hiđroxi-2-metylglutaric [19].
H3C

C

CH 2 CH 2

CN

HCN hoÆc NaCN

COOH

H3C

C

O

CH 2 CH 2

OH
P2O5

CH3

O

HOOC

CN

O

H2O/H

H2, Ni

COOH

CH3
C

CH 2 CH 2

COOH

NH2

CH3

+

HOOC

C

CH 2 CH 2

COOH

OH

Do có khả năng phản ứng cao nên các nhóm cacbonyl của axit levulinic
có thể phản ứng với hầu hết các tác nhân nucleophin, kể cả các tác nhân có
tính nucleophin yếu. Năm 1993, Reiter J. đã nghiên cứu phản ứng giữa axit
levulinic với các hiđrazit của axit nicotinic và isonicotinic. Theo tác giả đây là
một phương pháp để tổng hợp N-axylpiroliđon :
H3C

C

CH2 CH2 COOH

H3C

+ RCONHNH2

O

H3C

H3C
CH
HN

CH2

CH2

COOH

HCl

RCONH

C

CH2 CH2 COOH

N

NHCOR

N

H2, PtO2

R = 3-piri®yl, 4-piri®yl

NHCOR
O

Một trong những hướng chuyển hóa quan trọng xuất phát từ axit levulinic là
tạo ra dị vòng piriđazinon. Theo [37], phản ứng này xảy ra dễ dàng tạo thành dị
vòng piriđazinon tương ứng qua giai đoạn trung gian tạo ra hiđrazon:

12

12


H3C C

CH2

CH2 COOCH 2R

1

+ H2NNHR2

-H2O

H3C C

CH2

N

NHR

O

CH2 COOCH 2R

1

2

-R1CH2OH

R2 = H, Alk, C6H5, 4-CH3, 4-C2H5C6H4
H3C

O
N

NR

2

Theo [11], phản ứng trên xảy ra khi cho các axit 4-oxocacboxylic và các este
của nó phản ứng với hiđrazin hiđrat trong etanol. Tuy nhiên, theo Natterman A.
[28] phản ứng khép vòng đihiđropiriđazinon của các axit 4-oxocacboxylic có
thể được tiến hành khi cho axit hoặc este của nó phản ứng với hiđrazin hoặc
dẫn xuất thế của nó ở dạng hiđrat hoặc ở dạng muối clorua, hiđrosunfat, sunfat
hay các muối tương tự khác trong những dung môi như: nước, etanol-nước,
các ancol trung bình; hoặc trong các dung môi trơ như: đioxan, toluen,
đimetylfocmamit hoặc hỗn hợp của chúng với nước, ancol. Khoảng nhiệt độ
giới hạn phản ứng từ 300C đến 1500C nhưng tốt nhất là từ 300C đến 1000C
trong nước hoặc ancol. Theo đó, tác giả [28] đã cho một số axit 6-aryl- hoặc
6-hetaryl-4-oxohex-5-enoic phản ứng với hiđrazin hoặc metylhiđrazin trong
metanol :
Hr CH

CH C

O

Hr =

N

CH2
R

CH2 COOH + H2NNHR

1

R
N

N

Hr CH

O

CH

1

N

NR

N
S

Các đihiđropiriđazinon là những chất có khả năng phản ứng cao. Theo đó
6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on có thể dễ dàng bị oxi hóa bởi
Br2/CH3COOH hoặc SeO2 tạo thành piriđazinon tương ứng :

13

13


H3C

SeO2 hoÆc

O
N

H3C

Br2/CH3COOH

NH

O
N

NH

Theo [28] còn có thể dùng axit m-nitrobenzensunfonic hoặc muối natri
m-nitrobenzensunfonat để thực hiện phản ứng oxi hóa ở trên.
1.3. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA DỊ VÒNG
PIRIĐAZIN
1.3.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN
Phương pháp quan trọng để tổng hợp vòng piriđazin là xuất phát từ các hợp
chất mạch hở chứa bốn nguyên tử cacbon cho ngưng tụ với hiđrazin hoặc với
nhóm điazo.
● Tổng hợp vòng piriđazin từ các 4-xeto axit
Các hợp chất 4-xeto axit tương tác với hiđrazin sẽ tạo ra vòng piriđazin.
Phản ứng thường qua giai đoạn trung gian tạo thành dẫn xuất đihiđro rồi sau
đó mới chuyển thành hệ thơm piriđazin bằng phản ứng oxi hóa:
R
COOH
R

O

1

H

R

H
R

3

R

-2H2O

2

R

N

O

R4NH-NH2

4

N

N

O

O

4

N

1

R

H H

R

3

R

1

R

2

R

3

2

Nếu đi từ các hợp chất axit 4-oxo α,β- không no ta thu được trực tiếp
vòng piriđazin mà không qua giai đoạn oxi hóa:
R

COOH
R
X

1

O

1

COOH

R4NH-NH2
R

R

3

X

R

O

1

2

CHO

X

1

R

H

OH

14

3

2

RNH-NH2
-2H2O

2

X1, X2 = Cl, Br, I

14

N

R

O
X

N

O

-2H2O

2

4

O

X

R
N
N

1

X

2


● Tổng hợp vòng piriđazin từ các hợp chất 1,4-đicacbonyl và các dẫn xuất của
chúng
Thông thường tổng hợp dị vòng piriđazin người ta sử dụng dẫn xuất của
hợp chất 1,4-đicacbonyl tác dụng với hiđrazin hoặc sử dụng anhiđrit maleic :
R
R

R

1

2

3

O

H2N-NH2

O

-2H2O

R

1

R

N

2

R

4

R

R
C6 H5
Cl

H2N-NH2

O

-2H2O

4

3

N

H 5C 6

O

N

N
C 6H5

Cl

C6 H5

Theo Horning và Amstutz [22], để tổng hợp dị vòng piriđazin các tác giả
cho anhiđrit 2,3-điankylmaleic phản ứng với hiđrazin theo sơ đồ:
OH

O
R
O

H2N-NH2

R

O

O

N
N

NH NH2 PCl5

R

R

Cl

POCl3

R

Cl
R

O

● Tổng hợp vòng piriđazin từ hợp chất 1,2-đicacbonyl
Năm 1959, Jucker E. [38] cho metylglyoxal

ngưng tụ với

xianoaxetohiđrazit thu được sản phẩm là hai đồng phân của nhau:
H
O

H

N

O

NH2

CH3

O

O

N
+

+
NC

H

N

O

H

NC

NC

N
N
CH3

CH3

Các tác giả Schmidt và Druey [39] đã tổng hợp vòng piriđazin bằng cách
ngưng tụ hợp chất 1,2-đicacbonyl với hiđrazin và dẫn xuất cacboxyl có chứa
nhóm metylen hoạt động theo sơ đồ sau:

15

15


R

1

HN

NH2

R

O

1

R

4

R

O

COOR

R
R

3

N

O

2

R

O

1

R
R

R

N

1

HN
N
COOR
R

4

3

2

3

2

R
4
R
N

O

R

1

R
O

NH2
O
O

R
R

4

R

3

O

1

R
R

2

3

2

Phương pháp tổng hợp dị vòng piriđazin quan trọng thứ hai là sắp xếp lại
cấu trúc của các hợp chất vòng. Theo [14] cho γ-lacton thơm phản ứng với
hiđrazin thì thu được sản phẩm chứa dị vòng piriđazin:

O

O

N2H4

N
N

H

N

O

N

H

Cl

Cl

H

Ar

H

H

O

Cl

Ar

Cl

Ar
Cl

Cl
OCH3
R

Ar =

R = CH3, OCH3, Cl, NHCOCH3, NO2

● Tổng hợp vòng piriđazin từ hợp chất 1,2,4,5-tetrazin và một ankin hoặc
anken
Thoạt tiên xảy ra phản ứng cộng vòng 4+2, sau đó giải phóng một phân
tử khí nitơ:
Si(CH3)3

+
COC6H5

16

N

H3COOC
N

N

H3COOC
N

ClCH2CH2Cl
90oC, -N2

COOCH3

(H3C)3Si

N

N
COOCH3

COC6H5

16


Ngoài ra còn có thể tổng hợp được dẫn xuất của piriđazin đi từ hợp chất
1,3-đien và đietyl azođicacboxylat:
R1

R1

R2

N

+
R3

N

COOC2H5

R2
R3

COOC2H5

N

COOC2H5

N

COOC2H5

R4

R4

1.3.2. CHUYỂN HOÁ CÁC DẪN XUẤT CỦA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN
Theo [88], este etyl điazoaxetat tác dụng với piriđazin-3(2H)-on cho hai
sản phẩm ở sơ đồ sau:
H
O

N
N

O

CH2-CO-O-C2H5

H

N

N

N

N2CH2COOC2H5

C2H5-O-OC-H2C-O

N

+

Pollak [31] đã thực hiện phản ứng giữa etyl bromoaxetat với

6-

metylpiriđazin-3(2H)-on trong môi trường kiềm ở điều kiện nhiệt độ thấp theo
phương trình phản ứng:
O +

H3C
N

BrCH 2COOC2H5

Na2CO3/C2H5OH
15-200C

NH

H3C

O
N

N
CH 2 C O C2H5
O

Cũng thực hiện phản ứng tương tự nhưng Freeman [17] đã thay etyl
bromaxetat bằng dẫn xuất tương tự của các axit cao hơn rồi từ đó chuyển hoá
thành các hiđrazit tương ứng:

17

17


H

O + Br C

H 3C
N NH
H2NNH2

COOC2H5

R

NaOH

O

H3C

C2H5OH

N N

R

O

H3C
N N

CH COOC2H5

R = -CH3, -C2H5, -C3H7

CH CO-NH-NH2
R

Các tác giả [31] còn cho dẫn xuất 3,6-đicloropiriđazin tác dụng với thioure để
tạo thành dẫn xuất 6-cloro-3-thiolpiriđazin :
HN C
Cl
S
H2N C NH2

HN
N

NH2

SH

S
HN

HO

HN

-

N

N

Cl

Cl

Cl

Tác giả [25] đã thực hiện phản ứng chuyển hoá etyl (6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)axetat thành amit tương ứng theo sơ đồ sau:
H3C

NH 3

O
N

t0

N

H3C

O
N

CH 2 C O C2H5
O

N
CH 2 C NH2
O

Về hoạt tính sinh học, các hợp chất chứa dị vòng piriđazin và đặc biệt là
các dẫn xuất của nó khả năng diệt nấm, diệt khuẩn, diệt cỏ và khả năng chữa
bệnh như ung thư, lao, …
Các axit piriđazincacboxylic không thế có khả năng chống vi khuẩn. Axit
piriđazin-3-cacboxylic là chất làm ức chế sự trao đổi chất còn axit piriđazin-4cacboxylic là chất kím hãm sự phát triển vi khuẩn. Theo [14], 4xianopiriđazin-3(2H)-thion và 1-phenyl-2ankyl-5-anlylthiopiriđazinđion có
hoạt tính làm giảm đau.
18

18


Từ tình hình tổng quan ở trên chúng tôi thấy rằng:
1. Axit levulinic được biết đến từ rất sớm, có thể tổng hợp nó từ
saccarozơ hoặc các nguồn dễ kiếm trong tự nhiên. Khả năng phản ứng của
axit này rất cao và đa dạng.
2. Các dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-thiađiazole và piriđazin có khả năng
diệt nấm, diệt khuẩn, khả năng chữa bệnh và kích thích sự tăng trưởng của
thực vật..
3. Việc chuyển hóa axit levulinic thành một số dẫn xuất chứa dị vòng
1,2,4-thiađiazole và dị vòng piriđazin đến nay còn chưa được nghiên cứu hoặc
nghiên cứu chưa có hệ thống.
Đó là những lý do để chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu
một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4-oxadiazole từ axit
levulinic”

CHƯƠNG II
THỰC NGHIỆM
II.1 Tổng hợp 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (B1)

19

19


Hòa tan 11,6g (0.1mol) axit levulinic vào 24 ml etanol trong bình cầu
dung tích 250ml, sau đó cho tiếp 14,5ml (0,15mol) hiđrazinhiđrat 50%
(d=1,032g/ml). Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 2-3 giờ đến khi có sản
phẩm rắn màu trắng tách ra. Để nguội, lọc tách sản phẩm, tinh chế sản phẩm
trong dung môi etanol thu được 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on có
nhiệt độ nóng chảy 81,50C, hiệu suất phản ứng đạt 80%.

II.2 Tổng hợp 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (B2)

Hòa tan 11,2g (0,1mol) 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on vào
30ml dung dịch axit axetic đặc trong bình cầu dung tích 250ml, sau đó cho từ
từ 5,2 ml Br2 lỏng (d=3,102g/ml) vào hỗn hợp và lắc đều thấy xuất hiện một
lớp bột màu trắng . Đun hồi lưu hỗn hợp trong tủ hốt khoảng 4-5 giờ đến khi
không còn khí HBr thoát ra nữa. Đổ hỗn hợp thu được vào cốc đun đuổi bay
hơi bớt dung môi, để nguội thu được sản phẩm rắn kết tinh màu vàng, lọc tách
chất rắn kết tinh lại trong nước thu được 6-metylpiriđazin-3(2H)-on dạng hình
kim màu trắng ngà, nhiệt độ nóng chảy 125,50C, hiệu suất 65%.

II.3 Tổng hợp etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (B3)

20

20


Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 2,75g (0,025mol) 6-metylpiriđazin3-on, thêm tiếp 3,45g (0,025mol) K2CO3 và 50ml toluen khan. Lắp hệ thống

hồi lưu tách nước, đun và khuấy liên tục trong vòng 2-3 giờ đến khi toluen
thoát ra không còn vẩn đục. Cho từ từ từng giọt etyl cloroaxetat đã hòa tan
trong toluen trong khoảng 30 phút. Đun và khuấy tiếp khoảng 3-4 giờ đến khi
toluen thoát ra không còn đục và sủi bọt khí. Lọc nóng lấy nước lọc cho vào
bình tam giác hút hết dung môi thu được sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng
ngà. Tinh chế bằng dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được
sản phẩm là etyl(-6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)axetat có nhiệt độ nóng chảy
790C, hiệu suất đạt 75%.

II.4 Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit (B4)

Hòa tan 1,96g (0,01 mol) etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat bằng
dung môi etanol vừa đủ. Cho tiếp 1g (0,02mol) hiđrazinhiđrat 50% lắc đều
cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp trong khoảng 2 giờ. Để nguội sau
đó tiếp tục cho thêm 0,5 g hiđrazinhiđrat 50% và đun thêm 2 giờ nữa. Đun
đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dưới dạng bột màu vàng.
Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi etanol thu được hiđrazit có
nhiệt độ nóng chảy là 2010C, hiệu suất phản ứng đạt 85%.

II.5

Tổng

hợp

5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-

oxađiazole-2-thiol (B5)

21

21


Hoà tan 0,91g (0,005 mol) (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit
bằng dung môi etanol vừa đủ ở nhiệt độ phòng. Cho tiếp 2,8g KOH khuấy đều
sau đó thêm 25 ml CS2 lắc đều cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp
trong khoảng 10 giờ . Để nguội sản phẩm rồi trung hoà bởi dung dịch HCl
loãng đến pH=4. Đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dưới
dạng bột màu trắng ngà. Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi
etanol-nước tỉ lệ 1:2 thu được sản phẩm, hiệu suất phản ứng đạt 85%.

II.6 Tổng hợp axit {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl]
-1,3,4-oxađiazole-2-sunfonyl}axetic (B6)

Hoà tan 0,96g (0,004 mol) chất B6 và 0,16g NaOH, thêm tiếp vào bình
cầu 10ml nước. Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian khoảng 30 phút. Cho vào
cốc 50ml 0,56g (0,006mol) axit ClCH2COOH và 0,504g NaHCO3, thêm tiếp
một lượng nước vừa đủ (pH=7-8). Tiến hành cho hỗn hợp trong cốc vào bình
cầu. Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian từ 2-3 giờ. Đổ hỗn hợp vào một cốc
khác, làm lạnh sau đó axit hóa bằng HCl loãng đến pH=2-3. Kết tủa tách ra ở
dạng tinh thể nhỏ màu vàng nhạt. Lọc tách kết tủa, tinh chể sản phẩm bằng
nước cất. Hiệu suất phản ứng đạt 80%.

22

22


II.7 Tổng hợp etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4oxađiazole-2-sunfonyl}axetat (B7)

Cách tổng hợp thứ nhất

Cho hỗn hợp 1,41g (0,005mol) B7 và 0,69g (0,015mol) etanol khan
vào bình cầu đáy tròn 100ml, thêm 0,2ml H2SO4 đặc, đun hồi lưu hỗn hợp
trong vòng 8-10 giờ. Làm nguội hỗn hợp, để bay hơi tự nhiên este tách ra
khỏi dung dịch dạng hình kim màu vàng nhạt. Lọc tách kết tủa, tinh chế sản
phẩm bằng etanol, hiệu suất 65%.

Cách tổng hợp thứ hai

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 1,12g (0,005mol) chất B6, thêm
tiếp 0,69g (0,005mol) K2CO3 và 20 ml toluen khan. Lắp hệ thống hồi lưu tách
nước, đun và khuấy liên tục trong vòng 2-3 giờ đến khi toluen thoát ra không
còn vẩn đục. Cho từ từ từng giọt etyl cloroaxetat đã hòa tan trong toluen trong
khoảng 30 phút. Đun và khuấy tiếp khoảng 3-4 giờ đến khi toluen thoát ra
không còn đục và sủi bọt khí. Lọc nóng lấy nước lọc cho vào bình tam giác
hút hết dung môi thu được sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng ngà. Tinh chế
bằng dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được sản phẩm là
chất B7, hiệu suất đạt 60%.

23

23


II.8 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4oxađiazole-2-sunfonyl}axetohiđrazit (B8)

Cho 1,475g (0,005mol) chất B8 và 0,01 mol hiđrazinhiđrat 50% vào bình
cầu có chứa sẵn 15ml etanol tuyệt đối. Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 34 giờ, đổ hỗn hợp ra cốc để bay hơi tự nhiên. Kết tủa tách ra ở dạng tinh thể
hình ovan màu vàng , kết tinh lại trong cồn tuyệt đối, hiệu suất 85%.

II.9Tổng hợp các hiđrazit thế của axit {5-[(6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-oxađiazole-3-sunfonyl}axetic
axetic

Ar = 4-NO2C6H4; 3-NO2C6H4
Hòa tan 0,15g (5.10-4mol) A8 vào 15ml etanol khan trong bình cầu 50ml,
2ml đioxan , thêm vào đó một lượng hợp chất anđehit thơm theo tỉ lệ mol
(1:1). Đun hồi lưu trong vòng 8-12 giờ. Để nguội, cho bay hơi dung môi chất
rắn tách ra được kết tinh lại nhiều lần trong dung môi cồn- nước (1:1) hoặc
cồn tuyệt đối
II.10 Tổng hợp axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (A1)
24

24


Piperiđin/AcOH

- H2O

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 5,8 gam axit levulinic (0,05 mol),
7,5 gam p-dimetylaminophenyl benzanđehit (0,05 mol), 6 ml axit axetic đặc, 2
ml piperiđin khan và 30 ml toluen. Đun hồi lưu tách nước hỗn hợp trong vòng
3 giờ. Để nguội rồi làm lạnh hỗn hợp sau phản ứng, rửa hai lần với axit axetic
loãng, sau đó rửa lại bằng nước. Cho bay hơi dung môi thu được chất rắn màu
đỏ, tách lấy sản phẩm, kết tinh lại trong dung môi toluen. Nhiệt độ nóng chảy
đo được là 1620C. Hiệu suất phản ứng đạt 75%.
II.11 Tổng hợp

6-(p-dimetylaminostiryl-2-phenyl)-4,5-

đihiđropiriđazin-3-on (A2)

Cho 2,48 gam axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (0,01
mol) vào bình cầu 50ml chứa sẵn 20 ml etanol, lắc để hỗn hợp đồng nhất.
Thêm tiếp 4 ml phenyl hiđrazin 98% (d=1,04 g/ml) : Tỉ lệ số mol là 1:2. Đun
hồi lưu hỗn hợp trong 4 giờ. Để nguội, cho dung môi bay hơi tự nhiên lọc lấy
chất rắn và kết tinh lại trong dung môi etanol-nước tỉ lệ 1:1 thu được sản
phẩm có màu vàng. Hiệu suất phản ứng đạt 91%
25

25