CÁC THUỐC CHỐNG UNG THƯ NHÓM ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE

CÁC THUỐC CHỐNG UNG THƯ
NHÓM ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE

Tiểu luận Hóa trị liệu

Nhóm 11 – CH25:
Nguyễn Phi Tồn - 2011057
Lê Nguyễn Anh Thư - 2011056
Trần Thị Hải Yến - 2011069

GVHD: PGS.TS. Nguyễn Tường Vy

Hà Nội, 2021 1

I. HISTON DEACETYLASE

Hoạt động của enzym HDAC và HAT [1].

[1] Blackbum C., Barrett C., Chin J., et al. (2013), “Potent histone deacetylase inhibitors derived from 4-(aminomethyl)-N-hydroxybenzamide
with high selectivity for the HDAC6 isoform”, Journal of Medicinal Chemistry, 56, pp. 7201-7211.

I. HISTON DEACETYLASE

Mối liên quan giữa ung thư và hoạt động bất thường của HDAC

HDAC xúc tác deacetyl hóa histon quá mức
Þ Nhiễm sắc thể đóng xoắn, nhiều gen không kết nối được

với các yếu tố phiên mã và không được phiên mã
Þ Giới hạn hoặc bất hoạt các gen ức chế ung thư như p53
Þ Tăng sinh tế bào khơng kiểm soát và phát sinh các khối u

Do đó, nhiều nghiên cứu đã chứng minh: “Sự gia tăng của
HDAC có ảnh hưởng tới phiên mã và dịch mã gây ung thư”

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

Tác động lên cơ chế gây đột Làm ngừng sự Thay đổi biểu hiện gen
biến và sửa chữa ADN phát triển tế bào
ROS Liên quan đến
CH2OH HDAC ROS và con
đường oxy hóa -
O
khử thay thế
Làm giảm chuyển
Ức chế hình thành
OhHóa glucose mạch máu nuôi khối u

OH OH

OH

Chống di căn HDACi

Thúc đẩy sự chết Cản trở quá trình
tế bào theo phân bào
chương trình
4

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

Cơ chế phân tử hoạt hóa Apoptosis của HDACi

II. PHÂN LOẠI CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

II. CẤU TRÚC CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

- Các nhóm thế giàu electron ở nhóm nhận diện bề mặt đều góp phần làm tăng
hoạt tính

- Cầu nối 5-6 C thì hoạt tính của chúng đạt được là tối ưu
- Cầu nối có vịng thơm cho ái lực mạnh hơn

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

Chất ức chế HDAC đầu tiên

Trichostatin A - TSA (1990)

Virinostat (2006) Thuốc đầu tiên được FDA phê
duyệt cho chỉ định u lympho da
tế bào T

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

Belinostat (2014)

Panobinostat (2015)

9

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

Romidepsin (2009)
Thuốc duy nhất khơng thuộc nhóm acid hydroxamic

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

NHÓM HỢP CHẤT PHA LÂM SÀNG NĂM ĐƯỢC FDA CHẤP THUẬN LOẠI UNG THƯ
Acid carboxylic I, II Ung thư đại tràng
Butyrat
Acid hydroxamic AN-9 (tiền thuốc) I, II Tạng đặc, NSCLC
III Ung thư vùng cổ, ung thư buồng
Các amino benzamid AN-9 (tiền thuốc) trứng.
Peptid vòng I Tạng đặc, AML/MDS
Acid valproic 2006 CTCL

Phenyl butyrat 2014 PTCL

Vorinostat I Ung thư máu
(SAHA) 2015 U đa tủy, CTCL
Belinostat
(PXD101) III
NVP-LAQ824
Pabinostat
(LBH-589)

Givinostat II AML, ALL, MDS
(ITF-2357)
Ung thư tiền liệt tuyến
SB-939 II Tạng đặc, ung thư máu

Tạng đặc, ung thư máu
CRA 024781 I U lympho Hodgkin, ung thư phổi,
ung thư vú
JNJ-16241199 I
Tạng đặc, NSCLC, tế bào thận, tuỵ
Etinostat II U lympho Hodgkin, u lympho nang,
(SNDX-275, MDS

MS-275)

CI-994 I, II

Mocetinostat II
(MGCD-0103)

Depsipeptid (Romidepsin, 2009 CTCL
FK228)

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

1. Virinostat (2006)

CHỈ ĐỊNH: U lympho tế bào T ở da ở cả giai đoạn tiến triển, mãn tính và tái phát
CHỐNG CHỈ ĐỊNH: Suy gan nặng
TÁC DỤNG KMM: Tiêu chảy, mệt mỏi, buồn nôn, giảm tiểu cầu, chán ăn, rối loạn thị giác
TƯƠNG TÁC THUỐC: Thuốc chống đông dẫn xuất coumarin
THẬN TRỌNG: thuyên tắc ĐM phổi, huyết khối tinh mạch sâu, giảm tiểu cầu và thiếu máu, rối
loạn tiêu hóa, suy gan nhẹ và trung binh, tăng đường huyết
LIỀU DÙNG:
- Liều 400 mg/ngày

- Có thể giảm xuống 300 mg/ngày nếu bệnh nhân không dung nạp
- Hoặc giảm xuống 300 mg/ngày với 5 ngày/1 tuần
DẠNG BÀO CHẾ: viên nang 100 mg

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

2. Belinostat (2014)

CHỈ ĐỊNH: U lympho tế bào T ngoại biên, tái phát
CHỐNG CHỈ ĐỊNH: Khơng có
TÁC DỤNG KMM: Tiêu chảy, buồn nơn, nơn, thiếu máu
TƯƠNG TÁC THUỐC: Khơng có
THẬN TRỌNG: Giảm tiểu cầu, bạch cầu, nhiễm trùng, nhiễm độc gan, hội chứng ly giải khối u, nhiễm
độc phôi thai
LIỀU DÙNG:
- Liều 1000 mg/m2 truyển trong 30 phút, 1 lần trong các ngày từ 1-5 trong chu kỳ 21 ngày
- Lặp lại chu kỳ đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tinh không thể chấp nhận được
DẠNG BÀO CHẾ: Thuốc tiêm bột 500 mg

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

3. Panobinostat (2015)

CHỈ ĐỊNH: Kết hợp với bortezomib và dexamethasone, được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân đa u
tủy
CHỐNG CHỈ ĐỊNH: Khơng có
TÁC DỤNG KMM: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, phù ngoại biên, thiếu máu, giảm Na, K,
phosphat máu
TƯƠNG TÁC THUỐC: Chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4, chất nền nhạy cảm với CYP2D6,
thuốc chống loạn nhịp và thuốc kéo dài khoảng QT

THẬN TRỌNG: Xuất huyết, nhiễm độc gan, nhiễm độc phôi thai
LIỀU DÙNG:
- Liều 20mg/lần, 3lần/tuần, ngày 1, 3, 5, 8, 10, 12 của tuần 1 và 2 trong chu kỳ 21 ngày của 8 chu kỳ
DẠNG BÀO CHẾ: Viên nang 10 mg, 15 mg và 20 mg

II. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC

4. Romidepsin (2009)

CHỈ ĐỊNH: U lympho tế bào T
CHỐNG CHỈ ĐỊNH: Khơng có
TÁC DỤNG KMM: Buồn nôn, nôn, mệt mỏi, nhiềm trùng, chán ăn, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm
bạch cầu
TƯƠNG TÁC THUỐC: Dẫn chất coumarin, chất ức chế CYP3A4, chất cảm ứng CYP3A4
THẬN TRỌNG: Kéo dài khoảng QT, đảm bảo K, Mg binh thường trước khi điều trị, giảm bạch cầu,
tiểu cầu
LIỀU DÙNG:
- Liều 14 mg/m2 tiêm tĩnh mạch trong 4h vào ngày 1, 8, 15 của chu kỳ 28 ngày
- Lặp lại chu kỳ nếu bệnh nhân có tiến triển và dung nạp được thuốc
- Ngừng điều trị hoặc giảm liều xuống 10mg/m2 nếu xuất hiện ADR
DẠNG BÀO CHẾ: thuốc tiêm 10 mg

III. KẾT LUẬN

- HDAC là mục tiêu phân tử hấp dẫn cho nghiên cứu phát triển
thuốc điều trị ung thư và cũng cho thấy đây là một hướng điều
trị mới cho một số bệnh ung thư.

- Nhóm chất ức chế HDAC đã và đang được sử dụng để
điều trị ung thư và khả năng kháng ung thư của chúng

thông qua nhiều cơ chế.

CẢM ƠN CÔ VÀ CÁC ANH CHỊ
ĐÃ CHÚ Ý LẮNG NGHE

17