BÀI GIẢNG Thuốc chống ung thư

Thuốc chống ung thư


Đại cương về khối u và ung thư
 Chu kỳ phát triển của tế bào:

◦

Sinh ra từ tế bào mẹ  phát triển  sinh sản  chết và thay thế bằng tế bào mới. Đảm bảo sinh vật tồn tại và phát triển.

 Trong tế bào luôn có một tỷ lệ nhất định giữa khối nhân (N) và khối sinh chất (P), N/P luôn xoay quanh một hằng số k nhất định.
Dưới sự tác động của một tác nhân bên ngoài, tỷ lệ này tăng cao  thúc đẩy nhanh quá trình phân chia tế bào để tạo lập cân
bằng.

 Protein cấu tạo từ 21 aminoaxit, đặc biệt các nucleoprotein – aminoaxit + axit nucleic (AND, ARN). Sự nhân đôi AND tạo tiền
đề cho quá trình sinh sản của tế bào và đó là chất liệu di truyền nên tế bào sinh ra có chức năng và cấu tạo giống tế bào mẹ.

 Trong cơ thể sống, với các tổ chức bình thường, sự phát triển của tế bào được kiểm soát, đối với các khối mô ác tính (ung thư) sự
sinh sản đó bị phá vỡ, cơ thể không kiểm soát được. Rối loạn tổng hợp AND dẫn tới rối loạn tổng hợp protein và rối loạn cấu trúc
của cơ quan, chức năng cần phải có của nó không phục hồi/không thể hiện được  ung thư

 Sự phân chia và sinh sản nhanh của tế bào cũng là phản ứng của chính cơ thể sống đối với tác nhân gây rối loạn, tuy nhiên,
nó nằm ngoài mong muốn chủ quan của con người.


 Định nghĩa về khối u và ung thư (u ác tính)
 ???


Các yếu tố gây phát sinh khối
 Yếu tố ngoại sinh:

◦
◦

Tác nhân vật lý: tia cực tím, phóng xạ
Tác nhân hóa học:




Hóa chất tác động trực tiếp:




Tác nhân alkyl hóa,
Kim loại nặng (Cr, Co, Ni, Pb, As …).

Hóa chất tác động gián tiếp:



Các hợp chất thiên nhiên (độc tố có trong nấm mốc của ngũ cốc, lạc …); một số hợp chất có trong các loại thảo mộc thiên nhiên được một số dân
tộc sử dụng theo truyền thống. Ví dụ: Safrol đã được sử dụng nhiều trong công nghiệp thực phẩm (làm bia_, trong hóa mỹ phẩm (thành phần xà
phòng, nước thơm) – hiện nay đã bị cấm do gây ung thư gan, thực quản và đặc biệt là tiền chất tổng hợp ma túy (Ecstasy hoặc Eve).


Tác nhân ngoại sinh



Các hợp chất có nguồn gốc tổng hợp, bán tổng hợp (các dị vòng, dẫn xuất benzen, các hợp chất mầu, … ) – gặp nhiều trong vật dụng hàng ngày, trong thực phẩm, mỹ phẩm, trong
phát sinh trong quá trình sinh hoạt của con người.

Cyclamat tạo ngọt trong nước uống, phụ gia tạo ngọt, hiện nay, FDA
cấm tại Hoa kỳ do đã có nghiên cứu có thể gây ra ung thư bàng quang,
gan tại chuột và có khả năng gây ảnh hưởng đối với thai phụ

Các tác nhân hóa - lý – khi tác dụng /kích thích thường xuyên là nguyên nhân gây ra ung thư, người làm việc trong môi trường độc hại
liên tục/tiếp xúc thường xuyên/các viêm loét mãn tính …

Tác nhân sinh học: do các loại virus gây ra – nguyên nhân khi thâm nhập vào cơ thể, chúng gây ra sự rối loạn các mật mã di truyền, làm cho sự sinh sản tế bào bị rối loạn  tạo ra các tế
bào ác tính.
Virus có cấu tạo từ các axit nucleic (AND hoặc ARN) và phải ký sinh trong tế bào vật chủ, có khả năng tự tổng hợp và tái bản, khi vào trong tế bào vật chủ, virus lấy nguyên liệu tổng hợp
và tái bản.

Tác nhân môi trường: khí hậu, môi trường ô nhiễm, thói quen sinh hoạt … khói bụi gây ung thư vòm họng mũi, thiếu iod gây ung thư tuyến giáp, …


 Yếu tố nội sinh:

◦
◦
◦

Yếu tố di truyền/chủng tộc
Yếu tố nội tiết: ung thư vú hay ung thư tiền liệt tuyến.
Yếu tố miễn dịch: Nghiên cứu miễn dịch học nhận thấy các tế bào ung thư có tính kháng nguyên, kích thích
hệ thống miễn dịch của cơ thể sinh ra kháng thể chống lại tế bào ung thư. Khi hệ miễn dịch suy giảm cũng
làm tăng khả năng ung thư. Kích hoạt hệ thống miễn dịch, bảo vệ và chống lại ung thư là một hướng quan

tâm mới.

 Ung thư có thể do một hoặc nhiều yếu tố cùng tác động  hiểu được nguyên nhân có thể có
biện pháp phòng ngừa và điều trị (cần hiểu thêm cơ chế sinh bệnh học của ung thư)


Cơ chế sinh bệnh học ung thư

Chưa xác định được cơ chế chính xác
-Thuyết kích thích trường diễn;
- Thuyết virus;
- Thuyết gen ung thư: trong nhân tế bào cơ thể luôn tồn tại các phân tử “ARN dạng C” hay còn gọi là “type-C RNA
virus”. Khi bị kích thích nội, ngoai sinh – ARN này hoạt động như một virus và làm rối loạn khả năng sinh sản của tế
bào (ADN), kết hợp ARN với các axit nucleic tạo ra một bộ gen mới gây ra khả năng sinh sản vô hạn định  phát
triển ung thư.
- Thuyết đột biến gen: Phân tử ADN bị biến đổi  gen đột biến  thay đổi tính đặc thù của protein  ung thư.
+ Biến đổi số lượng và cấu trúc của Nhiễm sắc thể
+ Biến đổi gen do thay đổi cấu tạo của AND.


Phương pháp điều trị








Chuẩn đoán sớm và cuộc sống lành mạnh, hoạt động.

Phương pháp vật lý trị liệu – xạ trị
Phương pháp hóa trị liệu
Phẫu thuật: cắt bỏ khối u (đối với phát hiện sớm và cắt bỏ hoàn toàn  có hiệu quả cao)
Ngăn cản – phong tỏa nguồn cung năng lượng của khối u – thắt mạch máu …
Tế bào gốc (giải Nobel năm 2012) - ứng dụng trong điều trị ung thư máu (Viện Huyết học và truyền
máu TW)


Ví dụ nghiên cứu phát triển
thuốc chống ung thư
Hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư:
Fl: Human Uterine (Ung thư tử cung).
MCF7: Human Breast adenocarcinoma (Ung thư biểu mô vú).
RD: Human Rhabdomyosarcoma (Ung thư cơ vân tim – dạng ung thư mô liên kết).
HepG2: Human Hepatocellular carcinoma (Ung thư gan người).


BIOACTIVITY

Dự đoán hoạt tính sinh học
Theo phầần mềầm PASS:

Chart 1: Bioactivities by PASS softw are




Series 1: Membrane permeability inhibitor
Series 2: Nitrate reductase (cytochrome) inhibitor

10



 Hóa trị liệu – sử dụng thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thư và loại bỏ chúng thông qua quá trình hủy tế bào.
 Hoạt động dựa trên sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào thường – các quá trình chuyển hóa xảy ra nhanh tại tế bào ung thư.
Tuy nhiên, trong cơ thể có một số mô cơ quan, có các tế bào có tốc độ sinh sản nhanh như: niêm mạc ruột, tóc, cơ quan sinh sản,
tủy xương … nên khi dùng thuốc hóa trị sẽ gây tác cụng lên các cơ quan này và còn gây đột biến, quái thai …

G1: tích lũy năng lượng, vật chất chuẩn bị t/h
AND
S: Tổng hợp AND
G2: chuẩn bị phân bào
M: giai đoạn phân bào
G0: Khi tế bào nghỉ ngơi – không phân chia.

Thuốc hóa trị sẽ tác động vào các quá trình, trên cơ sở quá trình tác động sẽ phân chia thành các nhóm:
- Thuốc chống ung thư đặc hiệu: Tác dụng lên giai đoạn nhất định của chu kỳ phát triển của tế bào.
- Thuốc chống ung thư không đặc hiệu: Tác dụng lên nhiều giai đoạn trong chu kỳ phát triển của tế bào.


G1 - chuẩn bị
G2 - chuẩn bị phân chia

S -tổng hợp AND
M - Phân chia tế bào

Thuốc hóa trị tác động:

-Ngăn cản quá trình sinh tổng hợp các chất cần thiết cho tổng hợp AND

-Ngăn cản sự sao chép thông tin cố định trong các mắt xích của ARN hoặc AND
-Thay đổi thứ tự cơ bản của AND, tạo đột biến và do đó không sản sinh ra được protein hoặc tạo protein khuyết tật, không cần
thiết  quá trình phát triển dừng lại.

- Ức chế các enzym có chức năng sinh tổng hợp quan trọng


Phân loại thuốc chống ung thư
 Sự khác biệt cơ bản giữa tế bào lành và tế bào ung thư là tốc độ tăng sinh và phân chia nhanh của tế bào ung thư  các
thuốc chống ung thư cần có hoạt tính độc tế bào cao, đồng thời với độ chọn lọc cao, thường đó là những lại thuốc tác động
theo yếu tố 1; 2.

 Thuốc chống ung thư với tác nhân alkyl hoá. Trong phân tử có nhóm alkyl dễ dàng tham ra vào phản ứng N-alkyl hoá
AND, tạo liên kết chéo - ghép 2 chuỗi AND và do đó AND bị ức chế hoạt động. Trong cấu tạo thường có nhóm AlkylCH2-X. Cơ chế alkyl hoá có thể theo SN1 hoặc SN2.

 Thuốc kháng (chống) chuyển hoá (antimetabolit). Tác dụng lên các tế bào ung thư cũng như các tế bào có tốc độ phát triển
nhanh, thay thế các nguyên liệu tự nhiên tương ứng, cản trở các quá trình sinh hoc và giảm sự chuyển hoá của các tế bào.

 Thuốc kháng sinh trị ung thư – gây cản trở quá trình phát triển, kìm hãm/ức chế quá trình sinh tổng hợp tế bào ung thư (ức
chế tổng hợp AND và ARN, hoặc có tác dụng như tác nhân alkyl hoá)


Thuốc chống ung thư với tác dụng alkyl hoá
 Các nhóm alkyl chứa trong cấu trúc phân tử các nhóm ái điện tử, tham gia phản ứng theo cơ chế Nucleophil, tác dụng với các
trung tâm ái nhân trong AND của tế bào. Kết quả là tạo ra các liên kết chéo giữa 2 chuỗi AND và ức chế hoạt động của ADN.
Trong các nucleotide thì phần bazơ (nucleophil) thường gồm các dẫn xuất pirimidin, purin – là đích alkyl hóa của các thuốc
chống ung thư.


Thuốc chống ung thư với tác dụng alkyl hoá

Mô hình alkyl hóa


Cơ chế ankyl hóa


Thuốc chống ung thư ankyl hóa Nitrogen mustards

 Dẫn xuất nitơ – mù tạt có sự hoạt động phụ thuộc môi trường (pH), thường có tác dụng trong môi trường
trung tính, nếu pH < 7 thì nguyên tử Nitơ bị proton hóa, giảm tác dụng tham gia phản ứng thế nucleophil
(SN).

 Khi dùng với liều cao, các dẫn xuất này tác dụng với tất cả các trung tâm nucleophil trong tế bào (dư thừa
mật độ điện tử), không có độ chọn lọc và kiểm soát.

 Khi dùng với liều vừa đủ (trị liệu) – chỉ ankyl hóa các mạch nucleotide (AND, ARN) do đó ức chế sự phân
chia tế bào.


 Hợp chất Merphalan, có tên khoa học là: DL-3-(para-(Bis (2-chloroethyl) amino) phenyl)alanine, được sử
dụng nhiều trong điều trị các loại bênh ung thường gặp.
 Hoặc được sử dụng ở dạng đơn đồng phân quang học. Melphalan



 Merphalan được sử dụng trong điều trị dưới dạng viên nén 2 mg và 5 mg hoặc ống tiêm và được tiêm vào tĩnh
mạch 1 lần 1mg/kg (8 tuần tiêm 1 liều). Hợp chất này có thể được sử dụng riêng biệt hoặc kết hợp với các loại
hoá chất khác để điều trị có hiệu quả trong các trường hợp ung thư vú, ung thư buồng trứng …

 Merphalan được dùng trong hóa trị như thuốc chống ung thư với tác nhân alkyl hóa, so với các
chất cùng nhóm alkyl hóa, merphalan it độc tính hơn. Nó can thiệp vào quá trình sao chép
DNA, cản trở quá trình này (quá trình phân chia các nhiễm sắc thể) và không cho tế bào ung
thư phát triển.

 Melphalan (tên thương mại là Alkeran) được tổng hợp từ L-phenylalanin qua 6 bước. Thời gian
bán thải trong cơ thể là khoảng 2 tiếng.


Ví dụ cụ thể tổng hợp melphalan


Nhóm chất chống chuyển hóa – Antimetabolite
 Nhóm chống chuyển hoá: Tác động vào quá trình chuyển hoá các chất pyrimidine và purine. Thay thế các sản phẩm tự nhiên, ức chế
các phản ứng sinh học, sinh hóa … Ví dụ:

Methotrexate –
có cấu trúc tương đồng
với axit folic

6 Mercaptopurine
cytosine arabinoside

– nhân purin

Gemcitabine
5 Fluorouracil

Nhóm chất chống chuyển hóa
 Ngăn cản các quá trình sinh hóa trong cơ thể, ức chế sự phát triển của tế bào  tác động lên các tế bào ung thư (tế bào có tốc độ
phát triển nhanh).

◦
◦
◦
◦

Ức chế sự phân chia của tế bào, ức chế việc tổng hợp ADN hoặc ARN thông qua việc ức chế khả năng tổng hợp các nucleotide quan trọng.
Ngăn cản sự sao chép các thông tin di truyền.
Thay đổi trình tự ADN, tạo đột biến nhân tạo và do đó tạo protein không hoạt động  ngừng sự phát triển của tế bào.
ức chế enzyme bằng cách tạo liên kết với enzyme vào vị trí của chất chuyển hóa.

 Ví dụ: Axit folic là hợp chất quan trọng – vitamin B9. Methotrexate là chất chống ung thư ức chế cạnh tranh (đối kháng) với dẫn
xuất của axit folic là axit dihydrofolic

Quá trình phát triển thai nhi nếu thiếu axít folic sẽ bị khuyết tật
ống thần kinh .
Gây ra sự hở xương sống, hở hộp sọ và thậm chí vô não.
 axit dihydrofolic và  tetrahydrofolic acid


Ví dụ cơ chế hoạt động của methotrexate

 Axit folic có vai trò quan trọng trong tổng hợp các nucleoside. Từ axit folic chuyển hóa thành dihydrofolic axit và dưới tác dụng
của enzyme khử dihydrofolate (reductase) thành tetrahydrofolic axit – hợp chất cần thiết để tổng hợp lên purine và pyrimidine –
đây là các building block tạo nên ADN và ARN.

 Tác nhân đối kháng axit folic đầu tiên là aminopterine. Các nguyên H trong nhân thơm p-aminobenzoic có thể được thay thế

bằng nguyên tử clo hoặc brom.

 Đặc biệt, nếu tăng tính kiềm của hợp chất (phần pterin) sẽ tạo liên kết bền vững với enzyme và cản trở sự khử.
Các chất chống
 Trong quá trình đơn giản hóa cấu trúc, phần pterin có thể thay thế bằng diamino-pyrimidine.
chuyển hóa được chia
nhân pyrimidin

thành nhóm chứa nhân purin và nhóm

chứa


Các hợp chất chống chuyển hóa kháng purin


Các chất chứa nhân purin cúng hoạt động trên nguyên lý chống chuyển hóa nhóm axit folic – tăng tính bazo, tạo liên kết bền chặt với enzym khử axit
folic do đó các sản phẩm đầu tiên là những dẫn xuất của purrin – 2,6-diamino-purin.



Các hoạt chất hiện hành là 6-mercaptopurine (6-MP), 6-methylthiopurin (6-MTP). Nghiên cứu quá trình chuyển hóa cho thấy, 6-MP trong tế bào
chuyển hóa thành dạng nucleotide dưới tác dụng của enzym đặc biệt – nucleotide-pirophosphorilase.



Các tế bào ko bị tác động bởi 6-Mp đã khẳng đinh, chỉ có sản phẩn nucleosid hóa mới thể hiện hoạt tính cao.

6-MTP
6-MTP và

và 6-MP
6-MP thể
thể hiện
hiện hoạt
hoạt tính
tính do
do thâm
thâm nhập
nhập
được
được qua
qua màng
màng tế
tế bào.
bào. Các
Các dẫn
dẫn xuất
xuất tổng
tổng hợp
hợp
khó
khó thể
thể hiện
hiện hoạt
hoạt tính
tính cao
cao do
do ko
ko thâm
thâm nhập

nhập đc
đc
vào
vào môi
môi trường
trường nội
nội bào
bào