Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan còn tồn dư sau tắc mạch hóa chất bằng phương pháp xạ trị lập thể định vị thân

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (214.97 KB, 15 trang )

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

<b>VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 </b>

<b>ĐỒNG ĐỨC HOÀNG </b>

<b>NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MƠ TẾ BÀO GAN CỊN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

<b>VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 </b>

<b>ĐỒNG ĐỨC HOÀNG </b>

<b>NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÒN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tơi thực hiện. Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án này là trung thực, không sao chép và chưa từng được cơng bố trong bất cứ cơng trình nào khác.

Tác giả luận án

Đồng Đức Hoàng

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108; Phòng sau đại học, Bộ mơn Nội tiêu hóa, Viện điều trị các bệnh tiêu hóa, Khoa Xạ trị - Xạ phẫu đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian học tập, nghiên cứu tại Bệnh viện TƯQĐ 108.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Bộ môn Nội, trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện để tôi đi học nghiên cứu sinh.

Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đặc biệt sâu sắc tới GS.TS. Mai Hồng Bàng và TS. Thái Doãn Kỳ là hai người thầy đã trực tiếp định hướng, chỉ bảo, giúp đỡ tơi trong q trình học tập cho đến khi hồn thành luận án.

Tơi xin chân thành cảm ơn các thầy, cơ trong Bộ mơn Nội tiêu hóa, Bệnh viện TƯQĐ 108 và các thầy, cô trong hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng góp những ý kiến q báu để tơi có thể hồn thiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập, cảm ơn tất cả những người bệnh gắn bó và tin tưởng tơi trong suốt quá trình nghiên cứu, điều trị.

Cuối cùng tôi xin cảm ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình đã động viên, tạo điều kiện tốt nhất để tơi đi học và hồn thiện luận án này!

Hà Nội, tháng 8 năm 2022

Đồng Đức Hoàng

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

Chương I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ... 3

1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan ... 3

1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ... 4

1.3. Chẩn đốn ung thư biểu mơ tế bào gan ... 5

1.4. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan ... 13

1.5. Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan... 15

1.6. Phương pháp xạ trị lập thể định vị thân ... 25

1.6.1. Định nghĩa và lịch sử ... 25

1.6.2. Cấu tạo và hoạt động của máy xạ trị TrueBeam STx ... 26

1.6.3. Cơ chế tác động ... 27

1.6.4. Lựa chọn bệnh nhân và quy trình kỹ thuật ... 31

1.6.5. Theo dõi khi xạ trị và khám định kỳ ... 33

1.6.6. Kết quả và độ an toàn trong các nghiên cứu đã công bố ... 34

Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 41

2.1. Đối tượng nghiên cứu ... 41

2.2. Phương pháp nghiên cứu ... 42

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ... 42

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu, chia nhóm ... 42

2.2.3. Phương tiện nghiên cứu ... 43

2.2.4. Quy trình thực hiện nghiên cứu ... 45

2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu ... 55

2.2.6. Phân tích và xử lý số liệu ... 65

2.2.7. Đạo đức nghiên cứu ... 65

Chương III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ... 67

3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị ... 67

3.2. Kỹ thuật điều trị ... 73

3.3. Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 78

3.4. Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 84

3.5. Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 97

Chương IV. BÀN LUẬN ... 101

4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị ... 101

4.2. Kỹ thuật điều trị ... 107

4.3. Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 115

4.4. Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 120

4.5. Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 130

KẾT LUẬN ... 137

KIẾN NGHỊ ... 139 DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

1. AASLD American Association for the Study of Liver Disease (Hội nghiên cứu bệnh lý Gan Hoa Kỳ)

2. AFP Alpha Feto Protein

3. ALT Alanin Amino Transferase

4. APASL Asian Pacific Association for the Study of the liver (Hội Gan học Châu Á Thái Bình Dương)

5. AST Aspartate Amino Transferase 6. BANC Bệnh án nghiên cứu

7. BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona)

9. BVTƯQĐ Bệnh viện Trung ương Quân đội

11. CLIP Cancer of the Liver Italian Program (Chương trình ung thư gan Italia)

12. CR Complete Response (Đáp ứng hoàn toàn)

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

21. EASL European Association of Sinological Librarians (Hiệp hội các nhà Thư viện khoa học châu Âu) 22. ECOG Eastern Cooperation of Oncology Group

(Nhóm Hợp tác Ung thư miền Đơng) 23. Fx Fraction (phân liều)

24. GTTV Gross Tumor Volume (Thể tích khối u thơ) 25. HBV Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B) 26. HBsAg Hepatitis B surface Antigen

27. HCV Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C) 28. IR Ionizing Radiation (Bức xạ ion hóa)

29. ITV Internal Target Volume (Thể tích khối u di động) 30. LI-RADS Liver Imaging Reporting and Data Systems

(Hệ thống dữ liệu và báo cáo hình ảnh gan) 31. MRI Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ) 32. NAFLD Nonalcoholic Fatty Liver Disease

(Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu) 33. NASH Nonalcoholic Steatohepatitis

(Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu) 34. OS Overall Survival (Sống thêm toàn bộ)

35. PBP Peribiliary Vascular Plexus (Đám rối mạch mật) 36. PD Progression Disease (Bệnh tiến triển)

37. PEIT Percutaneous Ethanol Injection Therapy (Liệu pháp tiêm cồn qua da)

38. PET/CT Positron Emision Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron)

39. PFS Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển) 40. PR Partial Response (Đáp ứng 1 phần)

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

41. PT Prothrombin Time

42. PTV Planning Target Volume (Thể tích dự kiến điều trị) 43. RFA Radio Frequency Ablation (Đốt nhiệt sóng cao tần) 44. RILD Radiation Induced Liver Disease

(Bệnh gan do bức xạ)

45. SBRT Stereotactic Body Radiation Therapy (Xạ trị lập thể định vị thân)

46. TACE Transarterial Chemoembolization

(Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch) 47. TAE Transarterial Embolization

52. UTBG <b>Ung thư biểu mô tế bào gan </b>

53. UCSF <b>University of California, San Francisco </b>

(Đại học California, San Francisco)

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

Hình 1.1. Hình ảnh UTBG tồn dư trên phim chụp cắt lớp vi tính ... 10

Hình 1.2. Sự thay đổi nguồn cấp máu cho tế bào gan theo mức độ ác tính .... 19

Hình 1.3. Cơ chế tắc mạch của TACE ... 20

Hình 1.4. Sự thay đổi nguồn cấp máu cho tế bào u theo mức độ biệt hóa ... 20

Hình 1.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng TACE ... 21

Hình 1.6. Hệ thống xạ trị TrueBeam STx ... 26

Hình 1.7. Hiệu ứng sớm và muộn của tế bào phơi nhiễm bức xạ ... 29

Hình 1.8. Tác động của bức xạ lên DNA của tế bào ung thư ... 30

Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của bức xạ lên tế bào ung thư và tế bào lành ... 30

Hình 2.1. Chụp CT 4D mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị ... 48

Hình 2.2. Đánh giá kế hoạch xạ trị ... 50

Hình 2.3. Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị ... 50

Hình 2.4. Thực hiện xạ trị cho bệnh nhân theo kế hoạch ... 52

Hình 3.1. Hình ảnh u gan HPT VII trên CT và chụp mạch nhóm I ... 72

Hình 3.2. Hình ảnh u gan HPT VI trên CT và chụp mạch nhóm I ... 72

Hình 3.3. Hình ảnh u gan trên CT và chụp mạch nhóm II ... 72

Hình 3.4. Xạ trị cho bệnh nhân có 1 u ... 76

Hình 3.5. Xạ trị cho bệnh nhân có 2 u ... 77

Hình 3.6. Hình ảnh u gan đáp ứng hoàn toàn sau xạ trị trên CT ... 81

Hình 3.7. Hình ảnh u gan đáp ứng hồn tồn sau xạ trị trên CT ... 82

Hình 3.8. Hình ảnh u gan đáp ứng một phần sau xạ trị trên CT ... 82

Hình 3.9. Hình ảnh u gan ổn định bệnh sau xạ trị trên CT ... 83

Hình 3.10. Hình ảnh u gan tiến triển sau xạ trị trên CT ... 83

Hình 3.11. Hình ảnh u gan tái phát sau xạ trị trên CT ... 87

Hình 3.12. Hình ảnh u gan tái phát sau tắc mạch trên CT ... 87

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

Hình 3.13. Hình ảnh di căn hạch sau tắc mạch trên CT... 88

Hình 3.14. Hình ảnh di căn phổi sau tắc mạch trên CT ... 88

Hình 3.15. Hình ảnh di căn não sau tắc mạch trên DSA ... 89

Hình 3.16. Hình ảnh di căn xương sau tắc mạch trên CT ... 89

Hình 3.17. Tình trạng viêm da sau xạ trị ... 100

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

Biểu đồ 3.1. AFP trung bình tại thời điểm 3, 6, 9 tháng so với trước điều trị 84

Biểu đồ 3.2. Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh ... 91

Biểu đồ 3.3. Đường cong sống thêm toàn bộ ... 91

Biểu đồ 3.4. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B1 ... 93

Biểu đồ 3.5. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B2 ... 93

Biểu đồ 3.6. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm có kích thước u < 5 cm ... 95

Biểu đồ 3.7. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm có kích thước u ≥ 5 cm ... 95

Biểu đồ 3.8. Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có đáp ứng u gan ... 96

Biểu đồ 3.9. Đường cong sống tồn bộ 2 nhóm khơng đáp ứng u gan ... 96

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

Bảng 1.1. Các dấu ấn huyết thanh chẩn đoán UTBG ... 6

Bảng 1.2. Hệ thống phân chia giai đoạn UTBG ... 14

Bảng 1.3. Các phương pháp điều trị UTBG qua đường động mạch ... 18

Bảng 1.4. Thuốc điều trị UTBG và phân tử tác dụng đích ... 24

Bảng 2.1. Hướng dẫn kê liều cho thể tích dự kiến điều trị ... 49

Bảng 2.2. Liều giới hạn của các cơ quan lành ... 49

Bảng 2.3. Chỉ số tổng trạng ECOG ... 56

Bảng 2.4. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh ... 57

Bảng 2.5. Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC ... 58

Bảng 2.6. Phân chia giai đoạn dưới B (trung gian) theo tiêu chuẩn Kinki ... 58

Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới ... 67

Bảng 3.2. Các yếu tố nguy cơ ... 68

Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ... 68

Bảng 3.4. Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị ... 69

Bảng 3.5. Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị ... 69

Bảng 3.6. Đặc điểm hình ảnh u gan trước điều trị ... 70

Bảng 3.7. Phân loại giai đoạn bệnh trước điều trị ... 71

Bảng 3.8. Mức độ tắc động mạch gan nuôi u ... 73

Bảng 3.9. Kích cỡ hạt DC Bead sử dụng trong tắc mạch ... 73

Bảng 3.10. Số u được xạ trị trên một bệnh nhân và tổng số u được xạ trị ... 74

Bảng 3.11. Số phân liều cho một khối u được xạ trị ... 74

Bảng 3.12. Tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều ... 74

Bảng 3.13. Trung bình tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều... 75

Bảng 3.14. Thời gian xạ cho một bệnh nhân ... 75

Bảng 3.15. Đáp ứng lâm sàng sau điều trị thời điểm 3 tháng ... 78

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

Bảng 3.16. Thay đổi các xét nghiệm sau điều trị thời điểm 3 tháng ... 78

Bảng 3.17. Thay đổi AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng ... 79

Bảng 3.18. Đáp ứng AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng ... 79

Bảng 3.19. Đáp ứng khối u sau điều trị tại thời điểm 3 tháng ... 80

Bảng 3.20. Yếu tố ảnh hưởng đáp ứng khối u ở nhóm I thời điểm 3 tháng ... 80

Bảng 3.21. Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi ... 84

Bảng 3.22. Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 6 tháng ... 85

Bảng 3.23. Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 9 tháng ... 85

Bảng 3.24. Tình trạng tái phát u sau khi đáp ứng hồn tồn ... 86

Bảng 3.25. Tình trạng di căn ngoài gan ... 86

Bảng 3.26. Tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm ... 90

Bảng 3.27. Nguyên nhân tử vong ở 2 nhóm ... 90

Bảng 3.28. Thời gian sống thêm trung bình ước tính sau điều trị ... 90

Bảng 3.29. Xác suất sống còn tại các thời điểm ... 92

Bảng 3.30. Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo phân nhóm Kinki . 92 Bảng 3.31. Thời gian sống tồn bộ và xác suất sống theo kích thước u ... 94

Bảng 3.32. Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo đáp ứng u gan ... 94

Bảng 3.33. Tác dụng phụ sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 97

Bảng 3.34. Mức độ, thời gian của tác dụng phụ sau tắc mạch hoặc xạ trị ... 98

Bảng 3.35. Biến chứng sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 99

Bảng 3.36. Biến chứng lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị ... 99

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

Ung thư gan là loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân gây tử vong thứ ba trên thế giới vào năm 2020. Mỗi năm có khoảng 906.000 ca bệnh mới và 830.000 ca tử vong. Ung thư gan nguyên phát bao gồm ung thư biểu mô tế bào gan (UTBG) (75‐85% trường hợp), ung thư đường mật trong gan (10‐15% trường hợp) và các loại hiếm gặp khác như ung thư gan mật, gan tụy và angiosarcoma [1].

Bệnh nhân UTBG thường được chẩn đoán giai đoạn theo Viện ung thư gan Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC) để có chiến lược điều trị phù hợp. Với bệnh nhân ở giai đoạn trung gian chỉ định điều trị phổ biến nhất là tắc mạch hóa chất (Transarterial Chemoembolization - TACE) [2]. Tuy nhiên UTBG giai đoạn này có sự khác nhau về số lượng, kích thước, vị trí và độ biệt hóa, nên rất khó để đạt được đáp ứng khối u thỏa đáng chỉ từ một lần điều trị tắc mạch, số bệnh nhân còn tồn dư tổn thương tại u sau tắc mạch còn chiếm tỷ lệ lớn (60%) [3]. Nếu tắc mạch nhắc lại có thể làm chức năng gan giảm đi mà chưa chắc đã gây hoại tử khối u hoàn toàn [4], [5]. Do đó, cần có những phương pháp mới để điều trị cho những bệnh nhân UTBG còn tồn dư sau điều trị bằng tắc mạch.

Xạ trị lập thể định vị thân (Stereotactic Body Radiation Therapy - SBRT) được thực hiện lần đầu tiên vào năm 1991, tại Bệnh viện trường Đại học Karolinska, Thụy Điển, sau đó ngày càng được phát triển hoàn thiện. Đây là một kỹ thuật xạ trị tiên tiến cho phép điều trị bằng nhiều chùm tia xạ nhỏ, không đồng phẳng với liều cao trong một phân liều, số lượng chỉ từ 1 đến 5 phân liều cho các tổn thương ngoài sọ như khối u phổi, gan, tụy, tiền liệt tuyến... Kỹ thuật SBRT cho phép tập trung liều cao vào thể tích điều trị đồng thời giảm liều rất nhanh cho tổ chức lành xung quanh, do đó giảm tối đa tác dụng phụ của xạ trị, đặc biệt ít gây tổn thương vùng gan lành do tia xạ [6]. SBRT có thể được sử

</div>