Lựa chọn nsaid thep nguy cơ tim mạch dựa trên y học thực chứng

Lua chon NSAIDs theo nguy co
tim mạch dựa trên y học thực chứng

BS CKII Hồ Phạm Thục Lan

Trường ĐH Y khoa Phạm Ngọc Thạch

¢ __ Trở thành phong trào vào đầu thập niên 1990
‹ _ Cần thiết đề củng cố kinh nghiệm thực hành y khoa
‹ _ Cần thiết đối với các nguyên tắc dựa trên chứng cứ để hướng

dân các quyêt định lâm sàng

‹ _ Cần thiết đề đào tạo giảng dạy bác sĩ lâm sàng

Giới hạn của chứng cứ đơn thuần: nghiêm túc chứng cứ với thực
Cân thiệt phải kết hợp việc đánh giá thông qua việc ra quyêt định

trạng và mong muôn của bệnh nhân
chung

EBM application means relating individual clinical signs,
individual clinical experience with the best scientific evidences
obtained by the clinical research (Sackett DL. BMJ 1996)

Bộ ba của y học thực chứng

se _ Tích hợp chun mơn cá nhân và bằng chứng khách quan tốt nhất

e. Chuyên môn cá nhân

— Chuyên mơn lâm sàng: chẩn đốn đúng và theo qui trình hợp

ly

— Mong muốn của bệnh nhân: nhận diện va xử lý thích hợp
những khó khăn, mong ước và các quyên của cá nhân người
bệnh

e _ Bằng chứng khách quan
— Nghiên cứu liên quan lâm sàng (chẩn đoán, điều trị, tiên
lượng)

— Khoa học cơ bản

Sackett DL & al., « Evidence based medicine: what it is and what it isn't », BMJ, vol. 312, no 7023, janvier 1996, p. 71-2

Tháp chứng cứ

|. CC tt phân tích tổng hợp Randomized Controlled
Ib. CC từ nghiên cứu ngẫu nhiên có Trials

đối chứng (RCT)

lia. CC từ nghiên cứu có đối chứng,
không ngẫu nhiên

llb. CC từ nghiên cứu bán thực
nghiệm
II. CC từ nghiên cứu mô tả, không
thực nghiệm

IV. CC từ ý kiến chuyên gia

EBM, in its place. Lancet 1995:785

Danh gia chat lwo’ng RCTs theo Cochrane

‹ - Sai lệch trong chọn đôi tượng nghiên cứu (selection bias)
°ồ - Sai lệch trong thực hanh (performance bias)
‹ - Sai lệch trong đánh giá kết quả (detection bias)
¢ Sai léch trong phân tich (attrition bias)
¢ Sai l€ch trong bao cao két qua (reporting bias)

COCHRANE CONSUMERS & COMMUNICATION REVIEW GROUP 2013

Lịch sử của NSAIDs

Mechanism of
action for aspirin

k phy : 1982 i

22” 9 >
a
a
Non-selective Fi-rst COX-2
NSAIDs identified selective
pied —_ first endoscopic and developed. COX-2
extracts tor - evidĐeCnce that selective NSAIDs
aspirin caused approved

serpin Aspirin first gastric mucosal da NSAIDs

sade’ discovered

mage.

Lancet 1938;ii:1222-5

Tinh an toan tim mach cua coxib

2004 - Nghiên cứu APPROve so sánh Cumubtive frequency of APTC events (%) — Rofecoxib
—— Placebo
rofecoxib liéu cao vs giả dược cho
thấy sự gia tăng biến cố tim mạch 1.8 SỈ (ag timate por

(95% Cl 1.17-2.73) p=0.006 —"

Dừng nghiên cứu 9/2004 T
Merck rút VIOXX khỏi thị trường

Number at risk Months from randomisation

Rofecoxib 1287 1220 1188 1162 1140 1126 1107 1046 1025 580 171 19
Placebo 1300 1249 1228 1196 1181 1165 1148 1079 1061 595 183 19

Tinh an toan tim mach cua coxib

Nghiên cứu không về tim mạch trên dân số nguy cơ TM thấp:
bằng chứng mơ hồ và mâu thuẫn

`Năm Fe Thuốc so | _NC tập trung/-: 5 |,,a Tăng BC tim

cong bo sanh ket cuc chinh Liêu cao? mach?
2000
VIGOR" Rofecoxib Naproxen Upper Gl Yes Yes
2000
CLASS? Celecoxib |PUPrOfen. Upper GI Yes No
2005
APPROVe58 2006 Rofecoxib Diclofenac No air)
APC’ 2006 Celecoxib Placebo Cancer
PreSAP8 Celecoxib
2006 Placebo Cancer Yes AT
ADAPT? Celecoxib
Placebo Cancer Yes No

NPlaapcreobxoen, Adlizsheeaismeer's Yes No

1. BombardierC et al., N Engl J Med 2000;343(21):1520-1528. 2. Silverstein FE, et al. JAMA 2000;284(10):1247-1255. 3. Hawkey CJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;
20: 51-6. 4. Farkouh ME et al. Lancet. 2004 Aug 21-27;364(9435):675-84. 5. Bresalier RS et al., EnglJ Med 2005;352(11):1092-1102. 6. Baron JA et al., Lancet 2008; 372:
1756-64. 7. Bertagnolli MM et al., N Engl J Med 2006;355(9):873-884. 8. Arber N et

Phân tích tổng hợp của FDA

3.5 ¬ P=0.03
= 5
3.00
( 1.09-8.31 )

à` 3.0

w

a

Š 2.5 P=0.09
© 1.60

3 so P=0.03 P=0.01 (0.92-2.79)
5 1.: 13 1.0-6-1.59

2 >&@ 184 1.14 (0.8a9e-1.71) (1.01-1.27)
(1.00-1.30)
ee 1.00 0.84 4.47

>
= | (reference) (0.67-1.04) (096 )
TS lo —~- <<< ooo wee ooo = œ
<

Os.

0.0 Celecoxib Ibuprofen Naproxen Rofecoxib Rofecoxib Other Indomethacin Diclofenac
=25 mg >25 mg NSAIDs
Control
(remote use)

Groham DJ et al. Lancet 2005;365:475

Thông báo cua EMA 2005

6 EUROPEAN MEDICINES AGENCY
SCIENCE MEDICINES HEALTH

- __ Yêu cầu bổ sung chống chỉ định tim mạch trên nhãn của sản phẩm các

chât ức chê chọn lọc cox-2 (celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib và parecoxib)

‹ _ Chống chỉ định các thuốc này trên bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục

bộ, bệnh mạch máu não, hoặc bệnh động mạch ngoại biên

-_ Yêu câu nhân viên y tê tăng cường thận trọng khi kê toa các thuốc này

trên bệnh nhân có u tơ nguy cơ của bệnh tim mạch — như tăng huyệt
ap, tang lipid máu, đái tháo đường và hút thuôc.

„ _ Khuyến cáo các bác sĩ dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian

ngăn nhật có thê

EMA - London, 27 June 2005 Doc. Ref. EMEA/207766/2005

mY U.S. FOOD & DRUG Kết luận của FDA 2005

ADMINISTRATION

* Cho phép Celecoxib tiép tuc lwu hanh trén thi trwong va yéu cau

cam ket:
¢ Diéu chinh nhan: thém phan cảnh báo của nhóm NSAID về nguy

cơ tiêu hóa và tim mạch, bổ sung thơng tin từ các thử nghiệm lâm
sàng cho thấy sự gia tăng bién cé tim mach cua celecoxib.
° Khuyến khích các nhà lâm sàng dùng liều thấp nhất có hiệu quả
trong thời gian ngắn nhất, phù hợp với mục tiêu điều trị của từng
bệnh nhân.
° Cam kết tiến hành một thử nghiệm lâm sàng dài hạn về tim
mạch, so sánh Celecoxib với naproxen và các thuốc phù hợp
khác

http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetylnformationforPatientsandProviders/ucm106148.htm

Naproxen la NSAIDs co nguy co’ tim mach thap nhat

COX 2 inhibitor No oftrials Allocated Allocated Rate ratio
versus: 42 COX 2 inhibitor NSAID
COX 2 inhibitor: NSAID
Vascular events 185/16 360 81/10 978
(a) Naproxen (1.1%/year) (0.79%/year) -

Ibuprofen 24 46/5848 47/5160 1.57 (1.21 to 2.03)
101/10 886 79/6913
Diclofenac 26 4/274 — P=0.0006
8/166 130/12 347
Other non-naproxen 7 155/16 900 (1.1%/year) => 0.88 (0.69 to 1.12)
(0.9%/year) 30/10 978 P=0.3
(b) Any non-naproxen 51 99/16 360 (0.3%/year)
(0.6%/year) 21/5160 -_
Myocardial infarction 21/5848 32/6913 2.04 (1.41 to 2.96)
61/10 886 2/274 P=0.0002

(a) Naproxen 42 55/12 347
5/166 (0.4%/year) ___“}L ro
Ibuprofen 24 87/16 900
(0.5%/year) ee
Diclofenac 26
1.20 (0.85 to 1.68)
Other non-naproxen P03

(b) Any non-naproxen 51

Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated
Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION) trial

The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

ORIGINAL ARTICLE

Cardiovascular Safety of Celecoxib,
Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis

¢ Nghién ctru ngau nhién, mu déi, nhém song song, dug Uy thac bdi
FDA

* Gia thiét: Celecoxib khéng kém hon naproxen vé cac bién cé tim mach

—mach mau nao chu yéu

PRECISION: thiết kế nghiên cứu

Bệnh nhân (OA,RA) có sẵn bênh lý/ nguy cơ cao tim mạch cần dùng

NSAIDs trong it nhat 6 tháng để điều trị triệu chứng

Celecoxib 100mg Ibuprofen 600mg Naproxen 375mg
ngày2 lần ngày 3 lần ngày hai lần

L— Esomeprazole 20-40 mg

Nếu không cải thiện triéu chứng có thê tăng liều (chỉ trên
BN RA) tối đa đến 800 mg x3/ngày với ibuprofen, 500 mg

x2/ ngày với naproxen và 200 mg x2/ ngày với celecoxib

Ỷ

Thời gian theo dõi tối thiểu 18 tháng

Hướng phân tích nghiên cứu

° Intention-to-Treat (ITT): ;
¢ Danh gia két cuc ghi nhan được ở tât cả những người phân bô ngâu
nhiên vào nghiên cứu từ ban đâu

* Modified Intention-to-Treat (MITT):

‹ Biến cô phân tích xảy ra khi trị liệu đang được tiễn hành ngẫu nhiên

hoặc trong vịng 30 ngày sau đó

* Đây là hướng phân tích tốt hơn cho mọi kết cục, vì các biên cố trong ITT

co thể xảy ra do bất kì điều trị nào (bao gồm cả điều trị khơng liên quan
đên NSAIDs) trong hơn 30 tháng.

- Kê hoạch phân tích thơng kê đã xác định đây là dân số duy nhất được

dùng đê thăm dò các kêt cục. (low-dose aspirin, H. pyiori, arthritis type)

Nghiên cứu về tim mạch trước PRECISION

TARGET Thiết kế: RCT, lumiracoxib 400 mg (liều cao) vs. naproxen & ibuprofen
TM (kết cục hàng thứ 2): theo APTC, phân tích theo PBNN ban đầu
(lumiracoxib) Bệnh nhân:18,325, >50 tuổi, OA, dùng aspirin (24% BN)
Kết quả: An tồn TM tương đương ns-NSAID dù có dùng ASA; HR,1.14
10-2629 [0-78—1-66], p=0-51

- sau do bị cú: khi thị trường Châu Âu do độc tính

trên gan, không được FDA phê duyệt

MEDAL* Thiết kế: tập hợp nghiên cứu RCT, Etoricoxib 60 & 90 mg vs diclofenac
(etoricoxib) KCTM: biến cố huyết khối, phân tích theo đề cương NC (PP)
Dân số: 34,071, >50 tuổi, OA/RA, dùng aspirin (37% BN)
Bắt đầu năm Kết quả: An toàn TM tương đương diclofenac, HR, 0.95 (0-81—1.11)
as2004
* Diclofenac sau đó được chứng minh làm tăng ~ 40% nguy
cơ TM so với giả dược; x

¢ FDA ra thuvn thơng báois từ chối phê duyệt3 etoricoxib TdTo
quan ngại tim mạch liên quan đến huyết áp theo dữ liệu
của MEDAL (ref)

*MEDAL program, is a pooled analysis of the MEDAL trial with primary CV endpoints and the EDGEs trials with primary Gl and secondary CV endpoints
Farkouh ME et al. Lancet 2004; 364: 675-84; Cannon Lancet 2006; 368: 1771-81; McGettigan et al. PLoS Med. 201 1;8(9):e1001098

Nghiên cứu về tim mạch trước PRECISION

ACCEPT - Thiết kế: NC quan sát tiến cứu, celecoxib 200 mg vs. nsNSAIDs
(Nhat Ban)
(34% loxoprofen, 23% etodolac, 17% meloxicam).
Bắt đầu năm Phân tích sơ bộ theo PBNN ban đâu; mỗi mơ thức cũng được phân tích.
- Kết cục: Phức hợp I - NMCT, đau TN, suy tim, đột quy; Phức hợp II — tất cả
2007 BCTM
° Bệnh nhân: 10,529 BN OA /RA được kê toa NSAIDs trong 1,084 BV/ phòng
khám
- Kết quả: Celecoxib tương đương nsNSAIDs; HR của 2 phức hợp <1.00,
P=NS

- TUY NHIÊN, nghiên cứu không mù, không ngẫu nhiên

SCOT* - Thiết kế: tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở, làm mù kết cục; không thua kém hơn, ns-
(Chau Au)
NSAID đổi sang celecoxib hay ns-NSAIDs (39% ibuprofen). Phân tích sơ bộ theo
Bat dau nam
đề cương NC; PBNN ban đầu cũng được phân tích.
2007
- Kết cục: nhập viện do NMCT khơng tử vong hay có dấu hiệu sinh học của hội

chứng mạch vành cấp, đột quy không TV hay TV tim mach.

* BN: 7297 > 60 tuổi, OA /RA, khơng có bệnh TM, đang dùng ns-NSAIDs.

- Kết quả: Celecoxib không thua kém hơn ns-NSAIDs. HR,1.12, (0.81—1.55), P

=0.50.

‹ TUY NHIÊN, nghiên cứu nhãn mở, khơng có thời gian

theo dõi

* SCOT - Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial was initially mandated by EMA (European Agency).
[TT —Intention-to-treat; OT — On-treatment analysis; Ml — Myocardial infarctiom; HF — Heart failure; PROBE - Prospective, Randomized, Open label, Blinded
Endpoint; ACS — Acute coronary syndrome;
Hyrayama A et al. CircJ 2014;78:194-205. McDonald TM. et al. European Heart Journal (2016)0,1—9.

Biến cố tỉm mạch chủ yếu

CNT: Phân tích gộp của các thử nghiệm lâm sang ngẫu nhiên

Parameters Rate Ratio (95% Cl)

Individual NSAID comparisons

Celecoxib? vs. Placebo e 1.36 (1.00 - 1.84)
(1.12-1.78)
Diclofenac vs. Placebo ° 1.41 (0.89 - 2.33)

Ibuprofen vs. Placebo © 1.44 (0.69 - 1.27)

Naproxen vs. Placebo © 0.93 (0.54 - 1.63)
(0.48 - 2.13)
Celecoxib comparison (0.46 - 1.88)

Celecoxib? vs. Diclofenac . 0.94

Celecoxib? vs. Ibuprofen> 9 1.01

Celecoxib? vs. Naproxen> ° 0.93

Favors test drug - Favors comparator

Bhala N et al. Lancet 2013;382:769-779 and Supplement
Note: MACE includes major vascular events; 2Any dose; °Any dose included, but almost all doses were maximum
prescription: diclofenac 150 mg daily (“rarely 100 mg”); ibuprofen 2400

Câu hỏi đặt ra ở cuộc trưng cầu của FDA

Liệu bằng chứng từ phân tích gộp CNT có đủ dé khuyến cáo naproxen
là NSAID an toàn nhất trên tim mạch?
Có nên chấm dứt nghiên cứu PRECISION?

FDA kết luận rằng bằng chứng tốt nhất phải đến từ một thử nghiệm
lâm sàng lớn, ngẫu nhiên, mù đơi, có đối chứng và được thiết kế tốt,

khơng phải từ các phân tích gộp hay nghiên cứu quan sát.

PRECISION là một nghiên cứu quan trọng và phải được
tiêp tục tiên hành như kê hoạch