nghiên cứu thực hiện phản ứng ghép đôi sử dụng xúc tác nano từ tính cufe2o4

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (4.43 MB, 123 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI: TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG - HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thanh Tùng

GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam

3. Phản biện 1: TS. Trần Phước Nhật Uyên4. Phản biện 2: TS. Nguyễn Trần Vũ5. Ủy viên: TS. Lê Vũ Hà

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có).

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

PGS.TS. Nguyễn Thị Phương Phong GS.TS. Phan Thanh Sơn Nam

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

HỌ VÀ TÊN : VŨ MINH CƯỜNG MSHV : 1970262

Ngày sinh : 06-12-1991 Nơi sinh : Tp. Hồ Chí Minh Chun ngành : Cơng nghệ Hóa học Mã số : 8520301

từ 2-Iodoaniline và acetylacetone nhờ xúc tác dị thể CuFe2O4. Tổng hợp các dẫn xuất

của 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone. Cùng với việc khảo sát các yếu tố ảnh

hưởng đến hiệu suất của phản ứng như nhiệt độ, dung môi, tỉ lệ tác chất, hàm lượng xúc tác v.v... để đánh giá độ chuyển hóa của sản phẩm.

– Sử dụng phản ứng ghép đôi để tổng hợp 2-phenylbenzothiazole từ benzothiazole và benzaldehyde nhờ xúc tác dị thể CuFe2O4. Tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenylbenzothiazole. Cùng với việc khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng như nhiệt độ, dung môi, loại xúc tác, hàm lượng xúc tác v.v... để đánh giá độ chuyển hóa của sản phẩm.

– Khảo sát tính dị thể của xúc tác nano từ CuFe2O4 sau phản ứng.

3. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ LUẬN VĂN: 15/08/2020 4. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 15/08/2021

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

GS.TS. PHAN THANH SƠN NAM

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

iii

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên cho tơi được gửi lịng biết ơn chân thành nhất đến GS.TS. Phan Thanh Sơn Nam người đã trực tiếp nhận tơi vào phịng thí nghiệm, cũng như hỗ trợ tôi trong các hoạt động nghiên cứu. Thầy cũng là người thường xuyên thăm hỏi, quan tâm, đôn đốc tiến độ, giúp đỡ tơi trong q trình hồn thành đề tài nghiên cứu của mình.

Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến T.S. Nguyễn Thanh Tùng. Thầy là người trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện luận văn. Bằng kiến thức phong phú và kinh nghiệm của mình trong lĩnh vực nghiên cứu, thầy đã chỉ bảo, hỗ trợ tơi, giúp tơi có thể nhanh chóng hồn thành luận văn của mình.

Tơi cũng ln biết ơn kỹ sư Lê Bá Khoa, người cùng thực hiện đề tài nghiên cứu với tơi khi em cịn là sinh viên năm cuối. Những cố gắng, hỗ trợ, nỗ lực cùng nhau sẽ là bài học, kỉ niệm đáng giá cho cả hai anh em chúng tôi. Tôi thực sự thấy mình may mắn khi chúng tơi được hợp tác làm việc cùng nhau. Tơi rất cảm kích những anh chị em bạn bè cùng làm việc trong phịng thí nghiêm MANAR đã luôn ủng hộ tinh thần cho tôi, giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian tôi làm việc tại đây. Tôi cũng xin cảm ơn các anh chị em cán bộ của phịng thí nghiệm, đặc biệt là bạn Phạm Hoàng Hải, bạn Hồ Hoàng Tuấn, em Lê Xuân Huy đã chia sẻ rất nhiều kinh nghiệm và sự hiểu biết của họ với tôi trong suốt giai đoạn 2020–2021 vừa qua.

Lời cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến ba và mẹ, cùng người thân của mình, những người mà tơi ln xem là hậu phương vững chắc, luôn động viên và bên cạnh tôi, chia sẻ những lúc tơi cảm thấy khó khăn nhất. Tất cả là động lực rất lớn để tơi có thể hồn thành luận văn của mình.

Một lần nữa, xin chân thành cảm ơn.

Vũ Minh Cường

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

yl)ethanone từ các dẫn xuất 2-haloaniline và các dione khác nhau. Ngồi

1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone là sản phẩm chính, nghiên cứu đã tổng hợp thành công 7 dẫn

xuất khác trong cùng điều kiện phản ứng như trên. Độ chuyển hóa của phản ứng được xác định bằng GC, cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C. Trong phản ứng thứ hai, CuFe2O4 được sử dụng để xúc tác cho phản ứng ghép đôi giữa benzothiazole và benzaldehyde tạo sản phẩm là 2-phenylbenzothiazole. Bằng cách thay đổi các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, loại xúc tác, hàm lượng xúc tác, dung mơi, mơi trường oxi hóa, nghiên cứu thu được một điều kiện thích hợp để hiệu suất sản phẩm tốt. Từ đó nghiên cứu mở rộng tổng hợp các dẫn xuất của 2-phenylbenzothiazole bằng cách sử dụng các hợp chất aldehyde thơm khác nhau cho tác dụng với benzothiazole, kết quả thu được thêm 4 dẫn xuất nữa của hợp chất 2-phenylbenzothiazole. Thí nghiệm khảo sát tính dị thể của xúc tác nano từ ferrit đồng CuFe2O4 trong phản ứng thứ hai cho thấy xúc tác không tan, hoặc tan rất ít trong mơi trường phản ứng và phản ứng có thể xem là xảy ra trong điều kiện xúc tác dị thể.

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

THE THESIS SUMMARY

Superparamagnetic nanoparticles CuFe2O4 were firstly attempted for catalysis of

annulation of 2-iodoanilines and acetylacetone to afford

1-(methyl-1H-indol-3-yl)ethanone. Some reaction conditions were examined, thus derivatives of haloanilines and 1,3-diones were used for the coupling. The method reported successful synthesis of 7 derivatives. The structures of the products were confirmed by 1H and 13C NMR spectra. In the next reaction, CuFe2O4 was used for the direct arylation of C2−H bond in benzothiazole, using benzaldehyde as the coupling agent. Reaction conditions were investigated with respect to reaction temperature, catalyst, catalyst concentration, solvent, and reaction environment. Using the reported reaction conditions, 4 derivatives of 2-aryl benzothiazoles were prepared. In addition, leaching test was performed, which somewhat confirmed that the amount of “soluble” CuFe2O4, if any, was negligible, thus the arylation could be heterogeneously catalyzed.

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

2-vi

LỜI CAM ĐOAN

Học viên cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của bản thân học viên. Các kết quả nghiên cứu và các kết luận trong luận văn là trung thực, không sao chép từ bất kỳ một nguồn nào và dưới bất kỳ hình thức nào. Trong quá trình làm học viên có tham khảo các tài liệu liên quan nhằm khẳng định thêm sự tin cậy và cấp thiết của đề tài. Việc tham khảo các nguồn tài liệu đã được thực hiện trích dẫn và ghi nguồn tài liệu đúng quy định

Học viên

Vũ Minh Cường

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

vii

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN ... iii

TÓM TẮT LUẬN VĂN ... iv

THE THESIS SUMMARY ... v

LỜI CAM ĐOAN ... vi

MỤC LỤC ...vii

DANH MỤC BẢNG ... ix

DANH MỤC HÌNH ... x

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ... xiv

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU ... 1

1.1 Hạt nano từ tính ... 1

1.1.1 Giới thiệu xúc tác nano từ tính CuFe2O4... 1

1.1.2. Ứng dụng của nano CuFe2O4 trong xúc tác ... 4

1.3.2. Những cách tiếp cận trước đây ... 21

1.3.3. Cách tiếp cận của tôi... 28

CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 30

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

viii

2.2.4. Thí nghiệm kiểm tra tính dị thể ... 43

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ... 44

3.1. Tổng hợp indole hai lần thế ở C2 và C3 với xúc tác CuFe2O4 ... 44

3.1.1. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng ... 44

3.1.2. Khảo sát ảnh hưởng của loại dung môi ... 45

3.1.3. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol ... 47

3.1.4 Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm ... 48

3.1.5 Mở rộng phạm vi phản ứng ... 50

3.2 Phản ứng aryl hóa liên kết C2−H của benzothiazole và dẫn xuất... 59

3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng ... 59

3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi ... 61

3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng xúc tác ... 62

3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của môi trường phản ứng ... 63

3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của loại nano từ ... 64

3.2.6. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng ... 66

3.2.7 Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm chính 2-phenylbenzothiazole (C1) ... 67

3.2.8. Phân tích cấu trúc các dẫn xuất ... 68

3.2.9. Thí nghiệm kiểm tra tính dị thể ... 72

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ... 73

DANH MỤC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ... 74

TÀI LIỆU THAM KHẢO ... 75

PHỤ LỤC A: DỮ LIỆU PHỔ CÁC HỢP CHẤT ... 92

PHỤ LỤC B: ĐƯỜNG CHUẨN ... 105

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Một số indole có nhóm thế tại C2 và C3 có tính ứng dụng cao. ... 12

Bảng 1.2. Một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole có tính ứng dụng cao. ... 21

Bảng 2.1. Danh mục các hóa chất sử dụng cho phản ứng tổng hợp indol-3-yl)ethanone và các dẫn xuất ... 30

1-(2-methyl-1H-Bảng 2.2. Tổng hợp điều kiện phân lập các dẫn xuất của yl)ethanone được thực hiện trong phản ứng 1. ... 35

1-(methyl-1H-indol-3-Bảng 2.3. Danh mục các hóa chất sử dụng cho phản ứng tổng hợp phenylbenzothiazole và các dẫn xuất ... 38

Bảng 2.4. Tổng hợp điều kiện phản ứng phân lập các dẫn xuất của hợp chất

2-phenylbenzothiazole (X1) ... 42

Bảng 3.1. Tổng kết hiệu suất các hợp chất đã tổng hợp trong phản ứng 1. ... 56

Bảng 3.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hướng đến hiệu suất phản ứng 2 ... 59

Bảng 3.3. Tổng kết hiệu suất các hợp chất đã tổng hợp trong phản ứng 2. ... 70

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Tách các hạt nano coban trong huyền phù Co-H2O (1g/L) bằng từ trường

tại các mốc thời gian khác nhau sau khi đặt nam châm... 3

Hình 1.2. Cấu trúc của một đơn vị cấu trúc CuFe2O4. ... 4

Hình 1.3. Một số loại phản ứng ghép đôi sử dụng xúc tác nano từ CuFe2O4 [32-35].... 5

Hình 1.4. Phản ứng ghép đơi C–C có sử dụng xúc tác nano từ CuFe2O4. ... 6

Hình 1.5. CuFe2O4 được dùng làm xúc tác cho phản ứng Sonogashira. ... 6

Hình 1.6. Phản ứng ghép đơi tạo liên kết C–N sử dụng xúc tác CuFe2O4 ... 7

Hình 1.7. Phản ứng tạo liên kết C–O sử dụng xúc tác CuFe2O4. ... 8

Hình 1.8. Phản ứng ghép đơi tạo liên kết C–S sử dụng xúc tác nano ferrit đồng. ... 8

Hình 1.9. Phản ứng tổng hợp propargylamine dùng xúc tác CuFe2O4. ... 9

Hình 1.10. Q trình tách nhóm bảo vệ acetate sử dụng xúc tác CuFe2O4. ... 10

Hình 1.11. Sự tạo thành liên kết C–Se sử dụng xúc tác CuFe2O4. ... 11

Hình 1.12. Tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 con đường của Larock. 13Hình 1.13. Phương pháp tổng hợp indole có nhóm thế ở C3 bằng phản ứng hydroformyl hóa sử dụng xúc tác phức rhodium. ... 14

Hình 1.14. Xúc tác TiCl4/tBuNH2 cho phản ứng tổng hợp các Fischer indole. ... 15

Hình 1.15. Xúc tác CuI dùng cho tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3. .. 16

Hình 1.16. Các indole có nhóm thế tại vị trí C2 và C3 được tổng hợp từ aniline và ketone [95]. ... 17

Hình 1.17. Tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 với xúc tác Co(III). ... 17

Hình 1.18. Tổng hợp các indole thế hai lần từ các β-enamino ester. ... 18

Hình 1.19. Đề xuất phương pháp tổng hợp indole thế hai lần ở C2 và C3 sử dụng CuFe2O4. ... 19

Hình 1.20. Aryl hóa C2−H của benzothiazole với arylacetic acid. ... 22

Hình 1.21. Aryl hóa C2−H của benzothiazole với C2−H của thiophene/thiazole. ... 23

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

Hình 1.22 Cơ chế đề nghị cho phản ứng aryl hóa C2−H của benzothiazole với muối

diphenyliodonium. ... 24

Hình 1.23. Aryl hóa C2−H của các dẫn xuất benzoxazole với aniline. ... 25

Hình 1.24. Aryl hóa azole với aryl nitrile. ... 25

Hình 1.25. Aryl hóa liên kết C2−H của benzoxazole với amide. ... 26

Hình 1.26. Muối Fe(II) xúc tác cho phản ứng aryl hóa liên kết C2−H của benzothiazole với aldehyde thơm. ... 28

Hình 2.1. Khảo sát phản ứng tạo thành 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone. ... 33

Hình 2.2. Quy trình phản ứng phân lập 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone. ... 33

Hình 2.3. Khảo sát phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole ... 39

Hình 2.4. Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole ... 40

Hình 3.1. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chuyển hóa ... 44

Hình 3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng. ... 45

Hình 3.3. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của dung mơi đến độ chuyển hóa ... 45

Hình 3.4. Ảnh hưởng của một số loại dung mơi. ... 46

Hình 3.5. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất đến độ chuyển hóa .. 47

Hình 3.6. Ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất. ... 48

Hình 3.7. Điều kiện phản ứng tóm tắt để tổng hợp yl)ethenone. ... 48

1-(2-methyl-1H-indol-3-Hình 3.8. Phổ 1H NMR của 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3aa). ... 49

Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone (3aa). ... 50

Hình 3.10. Cơ chế đề nghị cho phản ứng 1. ... 58

Hình 3.11. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chuyển hóa ... 59

Hình 3.12. Ảnh hưởng của nhiệt độ. ... 60

Hình 3.13. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến độ chuyển hóa ... 61

Hình 3.14. Ảnh hưởng của dung mơi. ... 62

Hình 3.15. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của dung mơi đến độ chuyển hóa ... 62

Hình 3.16. Ảnh hưởng của lượng CuFe2O4. ... 63

Hình 3.17. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của môi trường phản ứng ... 63

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

xii

Hình 3.18. Ảnh hưởng của mơi trường phản ứng. ... 64

Hình 3.19. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của loại nano ... 64

Hình 3.20. Ảnh hưởng của loại xúc tác nano từ. ... 65

Hình 3.21. Phản ứng khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến độ chuyển hóa của phản ứng 2. ... 66

Hình 3.22. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng. ... 67

Hình 3.23. Điều kiện phản ứng để tổng hợp 2-phenylbenzothiazole (C1). ... 67

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

Hình PL.27: Đường chuẩn của 1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone ... 105

Hình PL.28: Đường chuẩn của 2-phneylbenzothiazole ... 106

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

xiv

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

NPs Vật liệu nano (Nanoparticles) DMF Dimethylformamide (C3H7NO) DMSO Dimethylsulfoxide (C2H6OS) DPE Diphenyl Ether (C12H10O) EtOAc Ethyl Acetate (C4H8O2)

FID Đầu dò ion hóa ngọn lửa (Flame ionization detector) GC Sắc kí khí (Gas chromatography)

GC-MS Sắc kí khí kết hợp với khối phổ (Gas chromatography coupled with mass spectrometry)

NMR Cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear magnetic resonance) TLC Sắc kí bản mỏng (Thin layer chromatography)

XRD Nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction)

SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scaning electron microscope)

TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission electron microscope)

NMP N-methyl-2-pyrrolidone

DGM Diethylene glycol dimethyl ether (C6H14O3)

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU

1.1 Hạt nano từ tính

1.1.1 Giới thiệu xúc tác nano từ tính CuFe2O4

Trong một thế kỉ trở lại đây, việc phát triển vượt trội của khoa học kĩ thuật đã mang nhiều ứng dụng giá trị cho con người. Khơng nằm ngồi quy luật trên, hóa học cũng có những bước tiến bộ rất đáng được ghi nhận. Trong đó việc ứng dụng chất xúc tác trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đã cho thấy một bộ mặt khác hẳn trong lĩnh vực này. Với bản chất là làm giảm năng lượng hoạt hóa, tạo điều kiện cho phản ứng xảy ra dễ dàng hơn, nhằm mang lại hiệu suất phản ứng cao, mà không bị tiêu hao trong suốt quá trình phản ứng, nên việc sử dụng các loại chất xúc tác trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ nói chung cũng như trong các phản ứng ghép đơi nói riêng giờ đây được phổ cập khá rộng rãi. Trên thực tế, nhiều phản ứng hóa học đã được biết đến đều cần có sự hiện diện của chất xúc tác [1]. Ta có thể tạm chia chất xúc tác thành hai nhóm chính là xúc tác đồng thể và xúc tác dị thể, dựa vào sự có hay khơng bề mặt phân chia pha khi so sánh với pha của phản ứng. Xúc tác đồng thể có lợi thế là khả năng phân tán tốt nên gần như là phân bố đồng đều trong môi trường phản ứng, do khơng có bề mặt phân chia pha. Điều này dẫn đến là hiệu suất hoạt động của xúc tác lên phản ứng gần như đạt đến trạng thái tối ưu. Xúc tác dị thể là loại xúc tác mà có sự phân chia pha với pha phản ứng (ví dụ: xúc tác rắn trong pha lỏng, xúc tác rắn trong pha khí v.v...). Do có sự phân chia pha nên sự phân tán của xúc tác trong pha phản ứng là không tốt (hoạt độ nhỏ hơn đáng kể [2]) so với xúc tác đồng thể. Tuy nhiên xúc tác dị thể lại có ưu điểm quan trọng là có thể được thu hồi dễ dàng sau phản ứng, do không tan trong môi trường phản ứng, và sử dụng các phương pháp vật lý đơn giản như lắng, lọc, ly tâm, v.v... [3]. Điều này có ý nghĩa rất lớn trong hóa học tổng hợp hiện đại, vì nếu có thể thu hồi một cách dễ dàng, xúc tác có thể được tái sử dụng, nhờ đó mà tiết kiệm chi phí sản xuất, giảm khả năng thất thốt gây ơ nhiễm mơi trường. Những điều trên hồn tồn phù hợp với các tiêu chí của hóa học xanh [3]. Vì những lí do trên nên đã có rất nhiều loại xúc tác dị thể đã được ứng dụng trong

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

Hình 1.1. Tách các hạt nano coban trong huyền phù Co-H2O (1g/L) bằng từ trường tại các mốc thời gian khác nhau sau khi đặt nam châm.

Trong số những xúc tác nano từ kể trên thì nano ferrite đồng CuFe2O4 (Hình 1.2)

là loại xúc tác đã nhận được sự quan tâm lớn trong những năm trở lại đây [25, 26]. Nó được xem là loại xúc tác nano từ tối cho một loạt các phản ứng tổng hợp hữu cơ, có thể kể đến như phản ứng azide – alkyne [27], phản ứng hình thành liên kết C–S giữa aryl halide và lưu huỳnh nguyên tố hoặc disulfide [28], hoặc phản ứng ghép đôi giữa phenol và aryl halide để hình thành liên kết C–O mới [29] v.v...

Trong những báo cáo trước đây đã cho thấy, xúc tác từ nano ferrit đồng CuFe2O4

được điều chế thành công bằng những phương pháp khá đơn giản, có thể khơng cần trải qua những bước xử lí bề mặt trước khi được đưa vào sử dụng [30]. Nano CuFe2O4

là một loại vật liệu khá ổn định về nhiệt và kích thước của các hạt thương mại thường rơi vào khoảng 20 nm [14]. Nano ferrit sắt đồng CuFe2O4 còn được biết đến như là một loại xúc tác dị thể có tính siêu thuận từ (superparamagnetism). Những vật liệu

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

siêu thuận từ sẽ có từ tính rất mạnh khi có từ trường ngồi và từ tính sẽ ngay lập tức bằng khơng khi ta ngắt đi nguồn từ trường bên ngoài. Tức là từ dư và lực kháng từ ở những vật liệu như vậy hồn tồn bằng khơng [31]. Với những đặc điểm trên, vật liệu thuận từ nano ferrit đồng CuFe2O4 được xem là một loại xúc tác dị thể có khả năng phân tán, độ bền nhiệt tốt và đặc biệt rất dễ dàng trong việc thu hồi.

Hình 1.2. Cấu trúc của một đơn vị cấu trúc CuFe2O4.

Không dừng lại ở khả năng phân tán tốt, dễ thu hồi bằng từ trường ngồi, nano CuFe2O4 cịn chứng minh được khả năng xúc tác dù chỉ ở nồng độ rất thấp, trong môi trường không cần sự hỗ trợ của phối tử (ligand), và có khả năng tái sử dụng nhiều lần mà không làm giảm hiệu suất phản ứng. Những đánh giá về khả năng xúc tác của nano ferrit đồng sẽ được thảo luận chi tiết ở phần sau.

1.1.2. Ứng dụng của nano CuFe2O4 trong xúc tác

Trong những năm gần đây, nano ferrit đồng là một trong những xúc tác từ tính

được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh lực tổng hợp hữu cơ [32-35] (Hình 1.3). Một

vài phản ứng nổi bật có sử dụng loại xúc tác này sẽ được trình bày dưới đây.

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

Hình 1.3. Một số loại phản ứng ghép đôi sử dụng xúc tác nano từ CuFe2O4 [32-35].

1.1.2.1. Phản ứng ghép đôi C–C

Trong nhiều năm trở lại đây, việc sử dụng các phức chất của đồng (Cu) làm xúc tác cho quá trình tạo ra liên kết C–C đã thu hút được nhiều sự quan tâm của cộng đồng khoa học. Thành phần Cu trong CuFe2O4 có thể được sử dụng như là một lựa chọn phù hợp cho nhiều phản ứng ghép đơi hiện đại [36, 37]. Năm 2013, nhóm tác giả Hudson và cộng sự đã chỉ ra rằng các hạt nano CuFe2O4 có thể được dùng trong phản ứng ghép đôi Csp3-Csp và thể hiện khả năng tái sử dụng tốt, lên đến 10 lần mà

hoạt tính khơng thay đổi đáng kể (Hình 1.4). Trong khi đó với các phản ứng ghép đơi

Csp3-Csp thì hoạt tính của xúc tác Fe3O4 lại bị hạn chế [38]. Nhóm tác giả Panda và cộng sự đã chỉ ra rằng hạt nano CuO và nano Fe3O4 đều gần như không phải là loại xúc tác hiệu quả cho phản ứng Sonogashira giữa alkyne có nối ba đầu mạch và aryl halide. Trong khi đó, nano CuFe2O4 lại có hoạt tính xúc tác tối ưu cho phản ứng này

[39] (Hình 1.5).

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

Hình 1.4. Phản ứng ghép đơi C–C có sử dụng xúc tác nano từ CuFe2O4.

Hình 1.5. CuFe2O4 được dùng làm xúc tác cho phản ứng Sonogashira. 1.1.2.2. Phản ứng ghép đôi tạo liên kết C–N

Các hợp chất hữu cơ chứa nitơ từ lâu đã được biết đến như là một thành tố quan trọng, không thể thiếu trong cơ thể dưới dạng các axit amin, protein v.v... Những hợp chất chứa nitơ cũng đóng góp một phần rất quan trọng trong ngành cơng nghiệp hóa học, dược phẩm, bởi những tính chất, dược tính đặc biệt. Do đó, việc tìm ra mối liên hệ giữa các phản ứng ghép đôi tạo ra liên kết C–N và chất xúc tác phù hợp, hiệu quả cho các phản ứng kể trên trở nên cấp thiết. Việc tạo thành liên kết C–N là vấn đề không hề dễ dàng, đòi hỏi những điều kiện phản ứng đặc biệt cũng như cần những loại xúc tác đặc thù trong một số trường hợp [40, 41].

Bằng việc nâng cao từ tính, cũng như khả năng xúc tác của nano ferrit đồng, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng CuFe2O4 là xúc tác đơn giản, phù hợp cho q trình tạo thành liên kết C–N [42,43]. Nhóm nghiên cứu của tác giả Nageswar và cộng sự đã phát triển một phương pháp tạo thành liên kết C–N đơn giản bằng cách cho benzothiazole phản ứng với amine bậc 2 với xúc tác CuFe2O4 ở nhiệt độ 110 ℃ với base là Cs2CO3 [44]. Trong thí nghiệm này các tác giả cũng chỉ ra rằng khả năng hoạt động của xúc tác nano từ CuFe2O4 gần như khơng có sự thay đổi đáng kể nào sau 4 chu kì tái sử dụng [44]. Cùng năm với cơng bố này, nhóm tác giả Panda và cộng sự đã chỉ ra tác dụng đồng thời của sắt và đồng trong hạt xúc tác nano CuFe2O4 cho phản ứng amine hóa liên kết cacbon-halogen của nhân thơm. Với sự tham gia của hạt nano ferrite đồng, quá trình chuyển hóa của amine dị vịng và aryl halide diễn ra đơn giản

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

dễ bị phân hủy mà không cần đến sự bảo vệ của các nhóm chức khác (Hình 1.7). Đây

cũng là tiền đề quan trọng trong việc ứng dụng xúc tác nano ferrite đồng trong việc tạo thành các ether khác, vốn được xem là thành phần quan trọng trong ngành công nghiệp polymer cũng như các sản phẩm hóa sinh khác [49].

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

Hình 1.7. Phản ứng tạo liên kết C–O sử dụng xúc tác CuFe2O4.

Hình 1.8. Phản ứng ghép đơi tạo liên kết C–S sử dụng xúc tác nano ferrit đồng.

Bên cạnh đó, Swapna và nhóm cộng sự cũng chỉ ra rằng, so với các nano ferrite của kim loại chu kì 4 khác thì nano CuFe2O4 được xem là xúc tác phù hợp cho phản ứng tổng hợp các disulfide bất đối xứng từ các dẫn xuất aryl halide, sử dụng benzenethiol hoặc diphenyl disulfide là nguồn cung cấp nhân thơm [28]. Điều kiện

phản ứng không khác biệt đáng kể khi thay đổi tác nhân ghép đơi (Hình 1.8). Phản

ứng cho thấy khả năng sử dụng nhiều dẫn xuất halogen của nhân thơm khác nhau, trong đó các nhóm chức cơ bản như -CN, -NO2, -OH đều khơng bị thay đổi sau phản ứng. Ngồi ra, các alkyl iodide cũng là các tác nhân phản ứng phù hợp.

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

1.1.2.4. Phản ứng oxi hóa – ghép đơi của liên kết C–H

Trong nhiều năm trở lại đây, phương pháp oxi hóa liên kết C–H để tiến hành phản ứng ghép đôi tạo liên kết cacbon-cacbon hoặc cacbon-dị tố trở thành một trào lưu mới, nhiều triển vọng với nhiều nhóm nghiên cứu về tổng hợp hữu cơ [50]. Phản ứng này thường được thực hiện với sự tham gia của nhiều loại xúc tác khác nhau như enzyme, xúc tác hữu cơ, đặc biệt là sử dụng các kim loại chuyển tiếp làm xúc tác [51-56]. Những phản ứng oxi hóa ghép đôi sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đã được ứng dụng thành công trong việc điều chế các hợp chất trong phịng thí nghiệm và trong cơng nghiệp [57, 58]. Trong đó, một số cơng trình nghiên cứu đã cho thấy nano CuFe2O4 là loại xúc tác hữu hiệu trong các phản ứng oxi hóa – ghép đơi liên kết C−H [59, 60]. Một ví dụ là năm 2004, nhóm nghiên cứu của chúng tơi đã báo cáo một phương pháp tổng hợp thành công propargylamine bằng việc sử dụng xúc tác CuFe2O4 để thúc đẩy phản ứng ba cấu tử giữa các dẫn xuất N-methyl aniline, alkyne

có nối ba đầu mạch, và TBHP là chất cung cấp 1 cacbon [37]. Phản ứng trải qua 2 giai đoạn, gồm giai đoạn amine hóa amine bậc hai và giai đoạn ghép đơi để tạo thành

liên kết C–C (Hình 1.9). Phương pháp đã phát triển có những ưu điểm như phản ứng

xảy ra với độ chuyển hóa và độ chọn lọc cao, thời gian phản ứng ngắn.

Hình 1.9. Phản ứng tổng hợp propargylamine dùng xúc tác CuFe2O4. 1.1.2.5. Một số phản ứng khác sử dụng xúc tác nano ferrite đồng

Nghiên cứu về chuyển hóa và đa dạng hóa các liên kết của các dẫn xuất chứa gốc đường thường địi hỏi bảo vệ và tách bảo vệ trên nhóm chức -OH. Hầu hết các phương pháp được biết đến trong tổng hợp hữu cơ cổ điển sử dụng các xúc tác đồng thể để tách bảo vệ, trong đó tách loại nhóm bảo vệ ester có thể được thực hiện với sự hiện diện của một số tác nhân như guanidine, Sm/I2, HCl/MeOH hay p-toluenesulfonic

acid. Nhóm nghiên cứu của tác giả González và cộng sự đã phát triển một phương

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

Hình 1.10. Quá trình tách nhóm bảo vệ acetate sử dụng xúc tác CuFe2O4.

Diphenyl selenide và các dẫn xuất là các hợp chất được sử dụng nhiều trong tổng hợp hữu cơ. Phương pháp tổng hợp các hợp chất này thường dựa trên nguồn Se là các selenide kim loại, selenocyanate, hoặc selenol chứa nhân thơm. Năm 2012, nhóm tác giả Nageswar và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép sử dụng nano CuFe2O4 để xúc tác cho phản ứng ghép đôi giữa phenylselenyl bromua PhSeBr với các dẫn xuất arylboronic acid để tạo thành liên kết C–Se mới [63]. Phản ứng xảy ra với sự hỗ trợ của base Cs2CO3 và dung môi PEG-400 (Hình 1.11). Các tác giả cũng

bước đầu cho thấy khả năng thu hồi và tái sử dụng của xúc tác, khi thực hiện phản ứng thu hồi đến 3 lần. Kết quả cho thấy hiệu suất thay đổi không đáng kể (82% sau 3 lần sử dụng so với 90% khi sử dụng xúc tác mới tổng hợp) và độ thu hồi xúc tác tốt (89% khối lượng xúc tác được thu hồi sau lần 3).

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

Hình 1.11. Sự tạo thành liên kết C–Se sử dụng xúc tác CuFe2O4.

Qua những ví dụ đã nêu, có thể thấy rằng việc sử dụng nano ferrit đồng CuFe2O4

đã dần trở nên thông dụng và phổ biến cho các phản ứng ghép đôi và phản ứng đa cấu tử. Việc thay thế dần những điều kiện phản ứng phức tạp, khắc nghiệt với xúc tác đồng thể, tan trong môi trường phản ứng bằng xúc tác dị thể nano từ tính CuFe2O4

giúp rút ngắn thời gian phản ứng, hiệu suất phản ứng cao, cũng như có giá trị về mặt thu hồi, tái sử dụng. Các nghiên cứu tiên phong về loại xúc tác này ở quy mơ phịng thí nghiệm là tiền đề quan trọng cho nhiều ứng dụng ở cấp độ quy mơ cơng nghiệp. Do đó việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển khả năng xúc tác của CuFe2O4 trong các phản ứng hữu cơ nhìn chung mang một tầm quan trọng nhất định và rất đáng để xem xét.

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

1.2. Tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 1.2.1 Giới thiệu

mại

Ứng dụng

Làm dược liệu

-1H-indol-5-ol Bufotenine

Làm dược liệu

1-(3-(2-(dimethylamino)ethyl) -1H-indol-5-yl)-N-methylmethanesulfonamide

Sumatriptan

Làm dược liệu

one

Làm dược liệu

Bảng 1.1. Một số indole có nhóm thế tại C2 và C3 có tính ứng dụng cao.

Điều chế những hợp chất dị vòng cũng như các dẫn xuất có dược tính được xem là một trong những hướng nghiên cứu mũi nhọn trong tổng hợp hữu cơ hiện đại [9]. Một trong những lĩnh vực tiềm năng là đi tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 cũng như các dẫn xuất của nó [69-71]. Kể từ phát minh của Emil Fischer vào năm 1883, các indole có nhóm thế tại C2 và C3 dần trở nên phổ biến và thịnh hành (do đó cịn được biết đến với tên gọi là các Fischer indole) [72]. Cấu trúc indole dạng này có

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

nhiều tiềm năng sử dụng, được tìm thấy trong khung các hợp chất có hoạt tính sinh học, nguyên liệu để sản xuất thuốc, hoặc được dùng để tổng hơp các dẫn xuất có giá trị sinh học cao khác như serotonin [73], bufotenine [74], sumatriptan [75], carbazol‐4‐one [76]. Trong chương này, một số phương pháp đơn giản, phổ biến để tổng hợp các dẫn xuất indole có nhóm thế ở C2 và C3 sẽ được bàn luận.

1.2.2. Một số phương pháp sử dụng xúc tác kim loại để tổng hợp dẫn xuất indole Tóm tắt các nghiên cứu trước đây

Năm 1998, nhóm tác giả Larock và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp các các indole có nhóm thế tại C2 và C3 bằng phản ứng ghép đơi giữa 2-iodoaniline và alkyne có nối ba giữa mạch sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 [88]. Kết quả khảo sát cho thấy sự lựa chọn nguồn chloride và base phù hợp quyết định đến hiệu

suất sản phẩm (Hình 1.12). Các dẫn xuất N-methyl, N-acetyl, và N-tosyl của

ortho-iodoaniline được thử nghiệm và đều là các nguyên liệu phù hợp để tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao. Phản ứng có độ chọn lọc tốt với các alkyne bất đối xứng.

Hình 1.12. Tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 con đường của Larock.

Một số nghiên cứu về hóa học cơ kim cho thấy các phức rhodium là xúc tác phù hợp cho quá trình tổng hợp các indole theo con đường hydroformyl hóa [90]. Một ví dụ có thể kể đến do nhóm tác giả Eilbracht và các cộng sự phát triển, theo đó trình bày sự hình thành indole từ các allyl amine, dẫn xuất phenylhydrazine và hỗn hợp khí

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

CO/H2 [91]. Phản ứng sử dụng xúc tác Rh(acac)(CO)2 và một lượng phối tử phosphine hai càng Xantphos (4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene) hỗ trợ. Mặc dù đạt được một số thành công trong việc tổng hợp các dẫn xuất indole có chứa dây mang nhóm amine ở C3, phương pháp này vẫn còn một số hạn chế như

sử dụng xúc tác và phối tử đắt tiền, thời gian phản ứng kéo dài (Hình 1.13).

Hình 1.13. Phương pháp tổng hợp indole có nhóm thế ở C3 bằng phản ứng hydroformyl hóa sử dụng xúc tác phức rhodium.

Các kim loại chuyển tiếp sớm (early transition metals) cũng có thể được sử dụng để tổng hợp indole theo hướng tiếp cận amine hóa/đóng vịng. Năm 2004, nhóm tác giả Ackermann và cộng sự đã chứng minh rằng một hệ bao gồm TiCl4 and tBuNH2

có thể được sử dụng để chuyển hóa các alkyne có nối ba giữa mạch và dẫn xuất phenylhydrazine và tạo thành các indole với độ chọn lọc cao [92]. Nhiều nhóm chức

đa dạng cho thấy sự phù hợp với điều kiện phản ứng (Hình 1.14). Một ví dụ sử dụng

diyne (có hai nối ba ở vị trí kế cận nhau) được sử dụng để ghép đôi với phenylhydrazine, với sản phẩm thu được có hiệu suất thấp (16%).

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

Hình 1.14. Xúc tác TiCl4/tBuNH2 cho phản ứng tổng hợp các Fischer indole.

Năm 2007, nhóm nghiên cứu của tác giả Tanimori và các cộng sự đã chứng minh rằng muối halogen của kim loại đồng (Cu) có thể được sử dụng làm xúc tác để tạo ra các indole có nhóm thế tại C2 và C3 [93]. Tuy nhiên, nguyên liệu sử dụng để thực hiện ghép đôi chỉ giới hạn ở 2-iodoaniline hay các dẫn xuất tương tự. Gần đây, một phương pháp tổng quát hơn được nhóm của tác giả Liu và cộng sự phát triển, trong

đó quy trình cho phép sử dụng nhiều loại ortho iodo- và bromo-aniline để ghép đôi

với β-keto ester hoặc 1,3-diketone để tạo ra nhiều dẫn xuất indole có nhóm thế tại C2 và C3 [94]. Nghiên cứu về quy mô sử dụng của phản ứng cho thấy ảnh hưởng lớn của

yếu tố không gian đối với ngun liệu β-keto ester (Hình 1.15). Ngồi ra, ghép đôi

của 2-iodoaniline và 1,3-diketone không đối xứng tạo ra sản phẩm là một hỗn hợp đồng phân indole. Với những kết quả đã báo cáo, quy trình của nhóm Liu vẫn tồn tại một số nhược điểm như nguyên liệu β-keto ester/ketone dùng dư với lượng đáng kể

(dư 5 đương lượng so với nguyên liệu giới hạn ortho halo-aniline), lượng base

Cs2CO3 sử dụng nhiều (2 đương lượng), phối tử acid không phổ biến, đắt tiền (tetrazole-1-acetic acid) và thời gian phản ứng kéo dài (từ 12 đến 36 giờ).

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

tồn tại đối ngẫu của imine và enamine do phản ứng giữa aniline và ketone, theo sau là quá trình cộng ái điện tử và tách loại một phân tử acetic acid để tạo phức enolate

Pd(II). Hợp chất trung gian này sau đó tiến hành phản ứng thế ở liên kết ortho C−H

để tạo thành phức vòng càng Pd(II) năm cạnh. Khử tách loại cùng với chuyển dịch cân bằng đối ngẫu sẽ tạo sản phẩm indole, còn phức trung gian Pd(0) bị oxi hóa để hồn ngun Pd(II). Nghiên cứu bước đầu cho thấy khả năng tương thích của nhiều nhóm chức phổ biến như ester, -CN, -NO2, hay amide với điều kiện phản ứng. Một số ketone của dị vòng thơm như furan, pyridine, hay benzofuran cũng cho sản phẩm indole với hiệu suất tốt.

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

phenylhydrazine đã bảo vệ amine đầu mạch với nhóm tert-butyl carbamate (-Boc)

(Hình 1.17). Điều kiện phản ứng địi hỏi sử dụng một lượng phụ gia AgSbF6, với lượng gấp đôi tiền xúc tác phức cobalt(III), với giả thuyết là thúc đẩy sự tạo thành phức Co(III) hexafluoroantimonate có tính ái điện tử cao hơn [97]. Trên cơ sở này, các giai đoạn trao đổi phức tử (giữa phức Co(III) và liên kết N−H) cũng như hoạt hóa

chọn lọc liên kết C−H ở vị trí ortho trở nên thuận lợi.

Hình 1.17. Tổng hợp các indole có nhóm thế tại C2 và C3 với xúc tác Co(III).

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

Tổng hợp indole có nhóm thế tại C2 và C3 thơng qua một chu trình oxi hóa - khử đơn giản cũng có thể được thực hiện với sự có mặt của xúc tác kim loại chuyển tiếp chu kì 4. Nhóm tác giả Zhang và cộng sự đã phát triển một phản ứng đóng vịng nội

phân tử tạo liên kết C−C mới từ các β-enamino ester, với sự hỗ trợ của

N-bromosuccinimide (NBS) và xúc tác CuCl [98]. Phương pháp này có thể áp dụng cho

một loạt dẫn xuất N-aryl β-enaminoester hay N-aryl β-amino nitroolefin mang các

nhóm chức đa dạng, khác nhau như halogen hay dị vòng (Hình 1.18) Để chứng minh

khả năng chuyển hóa đa dạng của sản phẩm, các tác giả đã thực hiện các phản ứng khử với dẫn xuất 2-phenyl-3-nitro indole. Các sản phẩm 2-phenyl-3-amino indole và

N,N-diethyl-2-phenyl-3-amino indole được tạo ra với hiệu suất tốt.

Hình 1.18. Tổng hợp các indole thế hai lần từ các β-enamino ester.

Qua các nghiên cứu đã được trình bày ở trên, có thể nhận thấy các phương pháp thực hiện phản ứng ghép đôi để hình thành nên các hợp chất indole nói chung cũng như các dẫn xuất có nhóm thế tại C2 và C3 nói riêng đều cịn nhiều hạn chế. Trong đó, phần lớn các trường hợp cho hiệu suất chuyển hóa từ trung bình đến cao, thời gian phản ứng dài, điều kiện phản ứng khắc nghiệt hay sử dụng chất xúc tác khơng có sẵn, khó thu hồi v.v... Để khắc phục các vấn đề trên, việc phát triển một phương pháp phản ứng với điều kiện êm dịu hơn, sử dụng các loại xúc tác thương mại, rẻ tiền, có khả năng thu hồi cao là mối quan tâm cấp thiết, cần được nghiên cứu và phát triển nhiều hơn.

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

1.2.3. Cách tiếp cận của nghiên cứu này

Do có rất nhiều ứng dụng cả trong cơng nghiệp lẫn trong phịng thí nghiệm, các indole có nhóm thế tại C2 và C3 vẫn là đối tượng nghiên cứu cần được mở rộng nhiều hơn nữa. Mặc dù trong một số cách tiếp cận sử dụng xúc tác kim loại - thông qua

phản ứng giữa các dẫn xuất ortho-halo aniline và β-keto ester hoặc 1,3-diketone - có

nhiều cải tiến hơn so với cách tiếp cận truyền thống, trong tương lai vẫn cần phát triển các phương pháp được cải tiến nhiều hơn để đơn giản hóa về mặt điều kiện phản ứng, giảm lượng xúc tác, đặc biệt là tăng hiệu suất phản ứng cũng như khả năng thu hồi xúc tác.

Như đã đề cập ở trên, nano từ tính ferrite đồng CuFe2O4 dần được xem như là một trong số những loại xúc tác nano từ phổ biến và có tính ứng dụng cao trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Số lượng các cơng bố có sử dụng loại xúc tác này khơng hề ít trong thời gian qua. Trong số này, nhóm chúng tơi đã phát triển một phương pháp cho phép sử dụng vật liệu nano từ tính CuFe2O4 để xúc tác cho phản ứng α-aryl hóa

liên kết C−H của acetylacetone với iodobenzene và các dẫn xuất [99] (phản ứng 1, hình 1.19). Từ cơng bố này, chúng tôi giả thuyết rằng, nếu phản ứng có thể xảy ra

tương tự với dẫn xuất 2-iodoaniline thì chuỗi imine nội phân tử/oxi hóa liên kết CN/chuyển vị sẽ tạo ra sản phẩm indole thế hai lần ở C2 và C3 (phản ứng 2, hình 1.19).

Hình 1.19. Đề xuất phương pháp tổng hợp indole thế hai lần ở C2 và C3 sử dụng CuFe2O4.

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

1.3. Tổng hợp 2–arylbenzothiazole và các dẫn xuất 1.3.1. Giới thiệu

Benzothiazole và các dẫn xuất thế 2-arylbenzothiazole nhìn chung đều là cấu trúc quan trọng, được tìm thấy nhiều trong các hợp chất thiên nhiên có dược tính hoặc vật liệu phát quang [102, 103]. Có thể kể đến một số ví dụ như riluzole, một dẫn xuất của 2-arylbenzothiazole được dùng làm thuốc chữa chứng teo cơ [104] hay zopolrestat, một chất ức chế aldose reductase được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường [105]. Trong phân tử 2-phenylbenzothiazole, khi thay thế các hydro ở vị trí C4, C5 hay C6 bằng các halogen, có thể thu được các hoạt chất có tính chất kháng ung thư khác nhau [106]. Các dẫn xuất dạng 4-methyl-2-phenylbenzothiazole cho thấy khả năng ức chế tế tăng trưởng tế bào ung thư vú trên cơ thể người [106]. Các dẫn xuất 2-(4-amino-3-methylphenyl)-5-fluorobenzothiazole (5F203) và 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzothiazole (PMX610) đã được nghiên cứu và cơng bố cho thấy là các hợp chất có hoạt tính sinh học đặc biệt [107].

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

STT Công thức cấu tạo Danh pháp

Tên thương

(trifluoromethyl) benzo[d]thiazol-2-

2-(4-oxo-3-((5-yl)methyl)

yl)acetic acid

-3,4-dihydrophthalazin-1-Zopolrestat

sử dụng để điều trị bệnh

đái tháo đường

methylphenyl)-5-fluorobenzothiazole

2-(4-amino-3-5F203 hoạt tính sinh học mạnh

2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzothiazole PMX610

hoạt tính sinh học mạnh

Bảng 1.2. Một số dẫn xuất 2-arylbenzothiazole có tính ứng dụng cao.

Các ví dụ đã kể cho thấy ứng dụng của các hợp chất có bộ khung arylbenzothiazole nói chung cũng như riêng đối với hợp chất 2-phenylbenzothiazole nói riêng là khá phổ biến. Đã có nhiều cơng trình nghiên cứu xoay quanh lĩnh vực này. Một số kết quả tiêu biểu liên quan đến phản ứng aryl hóa C2−H của dẫn xuất thiazole hoặc đồng đẳng sẽ được bàn luận trong nội dung tiếp theo của chương này.

2-1.3.2. Những cách tiếp cận trước đây

1.3.2.1. Một số tác nhân ái điện tử cung cấp nguồn nhân thơm

Trong khi sử dụng các dẫn xuất aryl halide làm tác nhân tạo liên kết C−C mới từ C2−H của benzoazole khá phổ biến, các nguyên liệu cung cấp nhân thơm khác lại ít được quan tâm đến. Một trong những nghiên cứu đầu tiên sử dụng nguyên liệu ghép đôi thay thế các dẫn xuất aryl halide cho các chuyển hóa dạng này được báo cáo bởi nhóm tác giả Song và cộng sự [108]. Một phương pháp aryl hóa với tác nhân ghép đơi phenylacetic acid và các dẫn xuất được phát triển trên cơ sở sử dụng xúc tác

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

Cu(OAc)2 trong dung mơi DMSO và oxy khơng khí hỗ trợ. Các tác giả đề xuất rằng, cơ chế phản ứng bắt đầu từ sự tạo thành phức Cu(II) phenylacetate, sau đó q trình oxi hóa liên kết Cα−H xảy ra để tạo thành benzaldehyde. Cùng thời điểm đó, vịng năm cạnh thiazole bị mở vịng trong mơi trường acid (do acetic acid được tạo thành từ sự tạo phức Cu(II) phenylacetate) để tạo thành 2-amino benzenethiol. Phản ứng imine hóa theo sau là cộng ái nhân của thiol và oxi hóa liên kết C−N sẽ tạo thành sản phẩm 2-phenylbenzothiazole. Trên cơ sở điều kiện phản ứng đã phát triển, các tác giả đã mở rộng quy mô phản ứng cho các hợp chất mang các nhóm chức cơ bản như halogen, -NO2, và đều thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất tốt (Hình 1.20).

Hình 1.20. Aryl hóa C2−H của benzothiazole với arylacetic acid.

Về lý thuyết, tác nhân aryl hóa là nhân thơm chỉ chứa các liên kết C−H sẽ mang lại nhiều lợi ích, đặc biệt về hiệu suất nguyên tố (atom economy), do sản phẩm phụ/sinh ra đồng thời cùng sản phẩm chính có dạng “H2” (trong nhiều trường hợp một số anion hoặc chất oxi hóa “hy sinh” được sử dụng để loại H2). Tuy nhiên, ghép đôi C−H/C−H thường gặp nhiều khó khăn do có khả năng tạo ra sản phẩm dưới dạng hỗn hợp đồng phân. Trong một nghiên cứu tiêu biểu, nhóm tác giả Yang và cộng sự đã phát triển một phương pháp cho phép ghép đôi liên kết C2−H của benzothiazole với các liên kết C2−H của thiophene hoặc thiazole [109]. Sản phẩm tạo ra ở dạng một đồng phân vị trí duy nhất. Hỗn hợp phản ứng có sự có mặt của xúc tác Pd(OAc)2, phối tử 1,10-phenanthroline (1,10-phen), và 2 đương lượng AgNO3, với giả thuyết đóng vai trị quan trọng trong q trình hoạt hóa chọn lọc C2−H của thiophene hoặc

thiazole. Phản ứng phù hợp với nhiều dẫn xuất thiazole khác nhau (Hình 1.21). Các

tác giả cũng trình bày hai cơ chế phản ứng đề nghị, trong đó sự tạo thành phức

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

benzothiazolylpalladium(II) đóng vai trị quan trọng và xảy ra đầu tiên. Phức này có thể tham gia phản ứng thế ái điện tử trực tiếp với thiophene, rồi khử tách loại để tạo sản phẩm. Ngồi ra, có khả năng phức benzothiazolylpalladium(II) bị oxi hóa bởi phức thiophenyl Ag(I) để tạo thành phức dithiazolylpalladium(III), theo sau bởi một quá trình khử tách loại để tạo sản phẩm.

Hình 1.21. Aryl hóa C2−H của benzothiazole với C2−H của thiophene/thiazole.

Trong số các tác nhân aryl hóa có tính ái điện tử, các hợp chất họ muối iodonium, với số oxi hóa cao của nguyên tử I, đóng vai trị quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Với nhiều phản ứng có sử dụng kim loại chuyển tiếp, các dẫn xuất dạng muối diaryliodonium có thể được sử dụng để oxi hóa các phức kim loại có số oxi hóa thấp, từ đó mà thu được trạng thái oxi hóa cao của kim loại nhằm phục vụ cho phản ứng/giai đoạn thế ái điện tử trên nhân thơm. Nhóm tác giả Du và cộng sự, trên cơ sở nhận định trên, đã phát triển một phương pháp aryl hóa chọn lọc C−H có tính acid của benzothiazole và các dẫn xuất, sử dụng các muối diaryliodonium tetrafluoroborate [110]. Một cơ chế có thể giải thích cho phản ứng được đề xuất bởi các tác giả như

hình 1.22, trong đó tiền chất PdBr2 được giả thuyết trải qua vòng lặp xúc tác Pd(II)/Pd(IV). Để hỗ trợ phản ứng, phối tử hai càng 1,3-bis(diphenyphosphino)propane và base Cs2CO3 được sử dụng. Khi sử dụng diphenyliodonium tetrafluoroborate làm tác nhân ghép đơi, loại nhóm thế ở vị trí

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

C6−H của các dẫn xuất benzothiazole (bao gồm các nhóm halogen, -NO2, hoặc alkoxy) không làm ảnh hưởng đến hiệu suất sản phẩm. Trong khi đó, việc sử dụng các muối diaryliodonium tetrafluoroborate có nhóm hút điện tử mạnh liên kết với nhân thơm có thể khơng tạo ra sản phẩm aryl hóa.

Hình 1.22 Cơ chế đề nghị cho phản ứng aryl hóa C2−H của benzothiazole với muối diphenyliodonium.

Về phương diện cung cấp nguồn aryl, các dẫn xuất muối aryl diazonium cũng có thể được xem là tương đương với các muối diaryliodonium. Trong một nghiên cứu liên quan, nhóm tác giả Wang và cộng sự đã phát triển một phương pháp sử dụng các dẫn xuất aniline để ghép đôi với các liên kết C2−H của benzothiazole trong điều kiện

có một nguồn tạo ion nitronium là tBuONO [111]. Với điều kiện xử lý “một bước” (in situ) cùng sự hỗ trợ của xúc tác Cu(OAc)2 và base Cs2CO3, phản ứng tạo các dẫn xuất 2-arylbenzoazole diễn ra thuận lợi và thu được hiệu suất tốt. Các tác giả cũng thực hiện một số phản ứng cạnh tranh để đánh giá ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử đến tốc độ phản ứng. Kết quả cho thấy azole mang nhóm thế đẩy điện tử phản ứng

tốt hơn dẫn xuất mang nhóm thế hút điện tử (Hình 1.23). Điều này phần nào có ý

</div>