nghiên cứu thực hiện phản ứng n-aryl hóa trong chất lỏng ion họ imidazolium tt

1
NGHIÊN CỨU THỰC HIỆN PHẢN ỨNG N-ARYL HÓA TRONG
CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM
NGUYỄN ANH TUẤN
*a
, LÊ VŨ HÀ
b
, PHAN THANH SƠN NAM
b

a
Khoa Công Nghệ Hóa & Thực Phẩm- Đại Học Lạc Hồng
b
Đại Học Bách Khoa Tp. HCM
Email:
TÓM TẮT
Trong đề tài này này, chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) đã được tổng
hợp dưới sự hỗ trợ của vi sóng và được phân tích cấu trúc bằng các phương pháp
1
H-NMR,
13
C-NMR và
MS. Chất lỏng đã được sử dụng làm dung môi cho phản ứng N-aryl hóa giữa 4-bromonitrobenzene và
piperidine mà không cần sử dụng xúc tác và base. Các điều kiện ảnh hưởng lên độ chuyển hóa phản ứng
đã được khảo sát để chọn ra điều kiện phản ứng thích hợp ở quy mô phòng thí nghiệm. Kết quả nghiên
cứu của chúng tôi đã chứng minh hiệu quả của việc sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br làm dung môi cho
phản ứng N-aryl hóa với độ chuyển hóa trên 95% chỉ sau 3 giờ ở điều kiện gia nhiệt thông thường so với
những dung môi hữu cơ truyền thống khác. Hơn nữa, chất lỏng ion [Bmim]Br có thể được thu hồi và tái
sử dụng nhiều lần mà độ chuyển hóa của phản ứng không giảm đáng kể.
Từ khóa: Chất lỏng ion, phản ứng N-aryl hóa.

1.ĐẶT VẤN ĐỀ
Một trong những lĩnh vực nghiên cứu ngày càng thu hút sự quan tâm của cộng đồng các
nhà khoa học trên thế giới là vấn đề thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống bằng
các dung môi xanh (green solvent), nhằm hạn chế các bất lợi do các dung môi hữu cơ thông
thường gây ra liên quan đến vấn đề cháy nổ và an toàn cho người lao động, cũng như ảnh hưởng
của việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại dễ bay hơi đến môi trường sống và sức khỏe con
người [8]. Trong những năm gần đây, chất lỏng ion (ILs) được biết đến như một dung môi
“xanh” (green solvents) để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thường nhờ vào những tính
chất hóa lý đặc biệt như không có áp suất hơi, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan được nhiều
hợp chất vô cơ và hữu cơ. Các chất lỏng ion đã và đang được nghiên cứu sử dụng làm dung môi
xanh cho nhiều loại phản ứng tổng hợp hữu cơ khác nhau bao gồm các phản ứng ghép đôi mạch
carbon, các phản ứng hình thành liên kết carbon-dị tố như liên kết C-O, C-N, C-P, và C-S [4].
Hàng năm, hàng ngàn công trình nghiên cứu về các phương diện khác nhau của chất lỏng ion nói
chung và việc sử dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã được
công bố nhiều trên các tạp chí chuyên ngành quốc tế có uy tín [1]. Tuy nhiên, cho đến nay, các
nghiên cứu về ứng dụng của chất lỏng ion ở Việt Nam còn rất ít và chưa cập nhật so với các
thành tựu đã đạt được về chất lỏng ion trên thế giới.
Phản ứng N-aryl hóa giữa một aryl halide và amine là một công cụ hữu hiệu trong tổng hợp
hữu cơ nhằm hình thành các cấu trúc amine phức tạp và có nhiều ứng dụng hơn. Ngày nay, phản
ứng đã được ứng dụng rộng rãi để tạo ra các hợp chất trung gian làm nguyên liệu trong ngành
công nghiệp dược phẩm, mỹ phẩm và hóa chất tinh khiết [9]. Thông thường, phản ứng được xúc
tác bởi phức kim loại chuyển tiếp như phức palladium, phức đồng Đặc biệt, với những aryl
halide chứa nhóm thế hút điện tử (-NO
2
, -CN, -COCH
3
…), phản ứng có thể xảy ra dễ dàng trong
dung môi phân cực mà không cần đến xúc tác . Tuy nhiên, việc sử dụng các dung môi hữu cơ
không mang lại hiệu suất cao, khó thu hồi, tái sử dụng và thường đòi hỏi sự có mặt của một base
mạnh. Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là lần đầu tiên tai Việt Nam, chất lỏng ion 1-butyl-3-

2
methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) đã được sử dụng làm dung môi cho phản ứng N-aryl
hóa giữa 4-bromonitrobenzene và piperidine mà không cần sử dụng xúc tác và base.
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị phân tích
Các hóa chất được mua từ Sigma-Aldrich và Merck và được sử dụng mà không cần tinh
chế lại.
Phổ
1
H-NMR và
13
C-NMR được đo ở Phòng NMR, Viện Hoá học, Viện Khoa học và
Công nghệ Việt Nam tại Hà trên thiết bị Bruker AV 500.
Phổ MS của chất lỏng ion được xác định trên thiết bị Thermo Finigan TSQ7000 triple
quadrupole tại phòng thí nghiệm của Trung tâm phân tích công nghệ cao Hoàn Vũ, Công ty
TNHH MTV Khoa học công nghệ Hoàn Vũ, Quận Tân Phú, TP. HCM.
Phân tích sắc khí ghép khối phổ GC/MS thực hiện trên thiết bị Hewlett Packard GC-
MS 5972 với cột RTX-5MS (chiều dài 30 m, đường kính trong 0.25 mm, bề dày pha tĩnh trong
cột = 0.5 µm) của trung tâm phân tích công nghệ cao Hoàn Vũ, Công ty TNHH MTV Khoa học
công nghệ Hoàn Vũ, Quận Tân Phú, TP. HCM. Chương trình nhiệt của phân tích GC/MS: mẫu
được gia nhiệt từ 60 đến 280
o
C với tốc độ 10
o
C/phút và được giữ ở 280
o
C trong 2 phút. Nhiệt
độ đầu vào thiết bị MS là 280
o

C. Phổ MS được so sánh với dữ liệu phổ chuẩn NIST.
Phân tích sắc khí khí (GC) được thực hiện trên thiết bị Shimadzu GC 2010 Plus gắn với đầu
dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột DB-5 (chiều dài 30 m, đường kính trong 0.25 mm, bề dày pha
tĩnh trong cột = 0.25 µm). Chương trình nhiệt của phân tích GC: mẫu được gia nhiệt từ 100 đến
250
o
C với tốc độ 40
o
C/phút, sau đó từ 250
o
C đến 300
o
C với tốc độ 50
o
C/phút, giữ ở 300
o
C
trong 3.5 phút. 4-Bromoanisole được sử dụng làm chất nội chuẩn để tính độ chuyển hóa.
2.2. Tổng hợp và phân tích chất lỏng ion gốc bromide
Sử dụng 1-methylimidazole (41.36 g, 0.504 mol) và 60 ml 1-bromobutane (76.26 g, 0.556
mol) cho vào bình cầu cổ nhám có cá từ loại 2 cm. Thực hiện phản ứng trong điều kiện có sự hỗ
trợ của vi sóng sử dụng lò vi sóng (hiệu Sanyo EM–S1057, công suất 800 W, Nhật Bản). Phản
ứng được thực hiện ở mức công suất 80W (Low-medium). Thời gian thực hiện phản ứng là gián
đoạn, mỗi lần chiếu xạ để phản ứng là 10 giây, sau đó tắt lò vi sóng, làm nguội. Quá trình được
thực hiện lặp lại như trên cho đến khi phần lớn chất lỏng ion hình thành thì dừng lại. Trong đó
dung dịch ban đầu từ trong chuyển sang đục rồi sau đó chuyển trở lại trong hoàn toàn, chất lỏng
phân thành hai pha (pha chất lỏng ion nằm ở pha dưới và có màu vàng nhạt). Thời gian chiếu xạ
vi sóng cho phản ứng tổng cộng là 180 giây. Tách chiết lấy phần chất lỏng ion. Loại bỏ tác chất
dư bằng cách rửa chất lỏng ion với ethyl acetate ba lần, mỗi lần khoảng 50 ml, khuấy trộn mạnh
trong thời gian 30 phút. Tách lấy pha chất lỏng ion sau đó rửa sản phẩm lại bằng diethyl ether

trong 3 lần, mỗi lần dùng 50 ml và kết hợp khuấy trộn mạnh trong thời gian 30 phút. Loại bỏ
phần dung môi rửa, lấy phần chất lỏng ion và tiến hành quá trình cô quay đuổi vết dung môi ở
nhiệt độ khoảng 40
o
C trong thời gian khoảng 20 phút thu được 106.54 g chất lỏng ion
[Bmim]Br (hiệu suất 96.53%).
Kết quả phân tích cấu tạo [Bmim]Br:
1
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ = 9.367 (s, 1H, C5),
7.864-7.856 (m, 1H, C6), 7.780-7.773 (m 1H, C7), 4.212-4.183 (t, 7.5 Hz, 2H, C1), 3.874 (s, 3H,
C1’), 1.764-1.720 (m, 2H, C2), 1.250-1.205 (m, 2H, C3), 0.870-0.841 (t, 3H, C4).
13
C-NMR
(125 MHz, DMSO): δ = 136.440 (C5), 123.448 (C6), 122.183 (C7), 48.389 (C1), 35.740 (C1’),
31.311 (C2), 18.660 (C3), 13.182 (C4). MS m/z = 139 [Bmim]
+
, m/z = 357 [(Bmim)
2
Br]
+
.

3
Quá trình điều chế 02 chất lỏng ion 1-hexyl-3-methylimidazolium bromide ([Hmim]Br) và
1-octyl-3-methylimidazolium bromide ([Omim]Br) được thực hiện tương tự như đối với trường
hợp [Bmim]Br sử dụng lần lượt 80 ml 1-bromohexane (93.92 g, 0.568 mol) và 100 ml 1-
bromooctane (111.20 g, 0.576 mol). Kết quả 115.16 g [Hmim]Br (hiêu suất 92.44%) và 125.84 g
[Omim]Br (hiệu suất 90.72%).
Kết quả phân tích cấu tạo [Hmim]Br:
1

H-NMR (500 MHz, DMSO) δ = 9.240 (s, 1H, C
7
),
7.810-7.803 (m, 1H, C
9
), 7.736-7.729 (m, 1H, C
8
), 4.186-4.157 (t, 7.5 Hz, 2H, C
1
), 3.863 (s, 3H,
C
1’
), 1.789-1.761 (m, 2H, C
2
), 1.265-1.236 (m, 6H, C
3
, C
4
& C
5
), 0.862-0.834 (m, 3H, C
6
).
13
C-
NMR (125 MHz, DMSO) δ = 136.442 (C
7
), 123.504 (C
9
), 122.189 (C

8
), 48.687 (C
1
), 35.705
(C
1’
), 30.455 (C
2
), 29.267 (C
3
), 25.409 (C
4
), 21.773 (C
5
), 13.736 (C
6
). MS m/z = 167 [Hmim]
+
,

m/z = 413 [(Hmim)
2
Br]
+
.
Kết quả phân tích cấu tạo [Omim]Br:
1
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ = 9.295 (s, 1H, C
9
),

7.834-7.827 (m, 1H, C
11
), 7.759-7.753 (m, 1H, C
10
), 4.193-4.164 (t, 7.5 Hz, 2H, C
1
), 3.870 (s,
3H, C
1’
), 1.789-1.761 (m, 2H, C
2
), 1.272-1.227 (m, 10H, C
3
, C
4
, C
5
, C
6
& C
7
), 0.854-0.826 (m,
3H, C
8
).
13
C-NMR (125 MHz, DMSO) δ = 136.437 (C
9
), 123.464 (C
11

), 122.167 (C
10
), 48.648
(C
1
), 35.684 (C
1’
), 31.047 (C
2
), 29.312 (C
3
), 28.359 (C
4
), 28.232 (C
5
), 25.389 (C
6
), 21.933 (C
7
),
13.807 (C
8
). MS m/z = 195 [Omim]
+
, m/z = 469 [(Omim)
2
Br]
+
.
2.3. Thực hiện phản ứng N-aryl hóa

Cho một lượng 0.202 g 1-bromo-4-nitrobenzene vào bình cầu đã có sẵn 4 ml chất lỏng ion
[Bmim]Br. Sau đó cho thêm 0.1 ml chất nội chuẩn 4-bromoanisole vào bình cầu. Sau khi hỗn
hợp được khuấy đều và gia nhiệt trên bếp từ đến 90
o
C, lấy 0.1 ml mẫu t
0
. Sau đó cho vào bình
cầu phản ứng một lượng 0.19 ml piperidine và tiến hành phản ứng trong 3 giờ ở 90
o
C. Sau mỗi
30 phút trong quá trình phản ứng, lấy các mẫu t
i
(i = 1 – 6). Tất cả các mẫu được trích ly với 3 ml
Et
2
O và thu lấy pha hữu cơ làm khan bằng Na
2
SO
4
. Sau đó, các mẫu được đem đi phân tích GC
và tính độ chuyển hoá của 1-bromo-4-nitrobenzene dựa trên chất nội chuẩn 4-bromoanisole.
Thành phần và cấu trúc các chất trong hỗn hợp phản ứng còn được kiểm tra bằng phương pháp
GC/MS.
3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) được điều chế từ 1-
methylimidazole và n-alkyl bromide trong điều kiện không sử dụng thêm dung môi hữu cơ cũng
như một lượng dư đáng kể haloalkane như các quy trình truyền thống và có sự hỗ trợ của vi sóng
(Hình 1) Tuy nhiên, vì chất lỏng ion vừa sinh ra hấp thụ năng lượng từ vi sóng rất mạnh nên hỗn
hợp dễ xảy ra hiện tượng gia nhiệt cục bộ dẫn đến những phản ứng oxi hóa không mong muốn
làm chất lỏng ion ngả sang màu vàng sậm. Để hạn chế hiện tượng này, thời gian phản ứng đươc

chia thành những khoảng gián đoạn mà không gia nhiệt liên tục bằng vi sóng, làm lạnh bình phản
ứng trong thời gian nghỉ và không chiếu xạ thêm khi đã được hỗn hợp trong suốt. Ngoài ra, do
các lò vi sóng gia dụng thường không ổn định, đối với từng lò vi sóng cụ thể, cần khảo sát lại chế
độ gia nhiệt và mức công suất cho phù hợp với từng trường hợp.
Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc tăng độ dài mạch alkyl trên vòng imidazole sẽ làm
giảm đáng kể tốc độ phản ứng N-alkyl hóa. Cụ thể, khi thay đổi các nhóm alkyl bao gồm n-butyl,
n-hexyl và n-octyl, để đạt hiệu suất trên 90%, tổng thời gian chiếu xạ lần lượt là 180, 400 và 560
giây (Hình 2). Khi tăng độ dài mạch alkyl, mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon liên kết
với nguyên tử bromine giảm xuống dẫn đến khả năng tham gia phản ứng thế ái nhân của alkyl
halide giảm. Hơn nữa, sự giảm độ phân cực trong phân tử haloalkane cũng làm giảm khả năng
hấp thụ năng lượng vi sóng trong quá trình phản ứng do đó làm tốc độ phản ứng xảy ra chậm

4
hơn. Như vậy, trong nghiên cứu này, hiệu suất tổng hợp các chất lỏng ion 1-alkyl-3-methyl
imidazolium bromide đạt trên trên 90% chỉ từ 3 đến 9 phút tùy thuộc vào độ dài gốc alkyl. Kết
quả này phù hợp với nhiều kết quả đã công bố trước đây về việc cải tiến quy trình tổng hợp chất
lỏng ion trong điều kiện không dung môi và có sự hỗ trợ của vi sóng [3]. [Bmim]Br đã được tổng
hợp bởi nhóm nghiên cứu của G. L. Rebeiro với hiệu suất trên 99% ở điều kiện chiếu xạ vi sóng
công suất 750 W trong thời gian 150 giây [5]. Trong khi đó, quy trình tổng hợp truyền thống cần
3 -6 giờ để đạt độ chuyển hóa tương ứng .
N N
CH
3
+
RBr
+
N N
CH
3
R

+
Br
-
MW

(R = n-C
4
H
9
, n-C
6
H
13
, n-C
8
H
17
)

Hình 1: Phản ứng N-alkyl hóa tổng hợp [Amim]Br

Hình 2. Kết quả tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br.

Hình 3. Phản ứng ghép đôi C-N giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine
Một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất của một phản ứng hóa học là
nhiệt độ thực hiện phản ứng. Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng khảo sát ảnh hưởng
của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng N-aryl hóa. Phản ứng được thực hiện trong thời
gian 3 giờ, sử dụng dung môi [Bmim]Br với tỷ lệ mol 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine là 1.0
: 2.0. Trong đó, nhiệt độ được khảo sát lần lượt là 60
o

C, 70
o
C, 80
o
C, và 90
o
C. Đối với rất nhiều
phản ứng hóa học, độ chuyển hóa thường tăng lên khi nhiệt độ phản ứng tăng lên. Trong nghiên
cứu này cũng cho kết quả tương tự, khi tăng nhiệt độ của phản ứng từ 60
o
C lên 70
o
C thì độ
chuyển hóa cũng tăng lên đáng kể từ 38% lên 52 % sau 3 giờ. Khi tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng
lên 80
o
C và 90
o
C, độ chuyển hóa của 1-bromo-4-nitrobenzene cũng tiếp tục tăng lên tới 55% và
66% tương ứng (Hình 4). Điều này được lý giải là do khi nhiệt độ tăng sẽ làm độ nhớt của chất

5
lỏng ion giảm đi một cách đáng kể , do đó làm tăng quá trình tiếp xúc pha, khả năng tiếp xúc giữa
các tác chất tăng, dẫn đến phản ứng diễn ra dễ dàng hơn. Tuy nhiên, việc tăng nhiệt độ lên trên
100
o
C là không cần thiết, do khi nhiệt độ tăng quá cao sẽ làm cho piperidine dễ bị bay hơi (t
s
=
106

o
C) và dễ bị oxy hóa tạo ra các sản phẩm phụ. Trong những nghiên cứu trước đây, phản ứng
ghép đôi C-N thường được thực hiện ở nhiệt độ từ 50
o
C đến 200
o
C hoặc có sự hỗ trợ của vi
sóng tùy thuộc vào tác chất và xúc tác sử dụng[2]. Do đó, nhiệt độ phản ứng 90
o
C được chọn để
khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố tiếp theo.

Hình 4. Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng

Hình 5. Ảnh hưởng của gốc akyl trên cation lên độ chyển hóa của phản ứng
Một trong những đặc điểm nổi bật của chất lỏng ion là dễ dàng thay đổi tính chất hóa lý của
bằng cách thay đổi cấu tạo của gốc cation hoăc anion. Do đó, chúng tôi đã quyết định khảo sát
ảnh hưởng của mạch akyl- gốc cation trong chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của phản ứng bao
gồm n-butyl, n-hexyl và n-octyl. Phản ứng được thực hiện ở 90
o
C, thời gian phản ứng 3 giờ lần
lượt trong các dung môi là [Bmim]Br, [Hmim]Br, [Omim]Br, sử dụng tỷ lệ mol tác chất 1-
bromo-4-nitrobenzene : piperidine = 1.0 : 2.0. Qua khảo sát dễ dàng thấy rằng khi tăng chiều dài
mạch akyl của chất lỏng ion thì độ chuyển hóa của phản ứng giảm (Hình 5). Cụ thể, khi thực hiện
phản ứng trong [Hmim]Br thì độ chuyển hóa đạt được sau 3 giờ là 66.28%, trong khi đó nếu
trong [Bmim]Br cũng sau 3 giờ là 68.4%, còn trong [Omim]Br thì kết quả còn thấp hơn nhiều
khi chỉ có 60.7% 4-bromonitrobenzene chuyển hóa sau 3 giờ. Kết quả này được giải thích khi
chiều dài mạch akyl tăng sẽ làm độ nhớt tăng dẫn đến hiệu quả khuấy trộn trong phản ứng giảm .

6

Hơn nữa, việc tăng mạch alkyl trong chất lỏng ion sẽ làm giảm độ phân cực của dung môi dẫn
đến khả năng phân cực hóa liên kết C-Br của chất lỏng ion cũng giảm. Vì vậy, [Bmim]Br được
chọn làm dung môi để tiếp tục nghiên cứu các ảnh hưởng tới phản ứng.

Hình 6. Khảo sát độ chuyển hoá theo tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine
Trong nghiên cứu này, phản ứng được thực hiện mà không có sự hỗ trợ của một base. Do
đó, piperidine còn đóng vai trò là chất tiêu thụ HBr sinh ra trong quá trình phản ứng . Như vậy để
đạt độ chuyển hóa cao lượng piperidine nên được sử dụng dư so với 1-bromo-4-nitrobenzene. Do
đó, chúng tôi đã tiến hành khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất lên độ chuyển hóa của phản
ứng trong dung môi là [Bmim]Br ở 90
o
C trong thời gian 3 giờ. Tỷ lệ mol 1-bromo-4-
nitrobenzene : piperidine lần lượt được khảo sát là : 1.0 :1.5; 1.0: 2.0; 1.0 : 2.5 và 1.0 : 3.0. Kết
quả thu được cho thấy khi tăng tỷ lệ mol tác chất, độ chuyển hóa của phản ứng tăng lên đáng kể
như ở đồ thị 3.2. Khi thực hiện phản ứng ở tỷ lệ mol 1.0 : 1.5 trong điều kiện nói trên phản ứng
chỉ đạt độ chuyển hóa 55.1% và giá trị này tăng lên 68.4% khi thực hiện ở tỷ lệ mol 1.0 : 2.0.
Tiếp tục tăng tỷ lệ mol tác chất lên 1.0 : 2.5 thì độ chuyển hóa đã đạt được 79.6%, và giá trị này
tăng lên 94.2% khi thực hiện phản ứng ở tỷ lệ mol 1.0 : 3.0. Theo các ngiên cứu trước đây cũng
sử dụng lượng dư amine so với aryl halide là từ 2 – 2.5 lần. Tác giả Wolfgang Kleist và cộng sự
khi nghiên cứu phản ứng giữa 4-chloroacetophenone và piperidine được xúc tác bởi phức
palladium đã thu được hiệu suất 94% sau 6 giờ với lượng piperidine gấp 2.1 lần so với tác chất
còn lại [9]. Một số nghiên cứu còn cho thấy nếu có sử dụng thêm base vô cơ thì hàm lượng amine
sử dụng trong phản ứng sẽ thấp hơn. Theo nghiên cứu của tác giả Zhikuan Lu trong phản ứng
giữa các aryl hailide với amine, đã sử dụng lượng amine gấp 1- 1.5 lần so với aryl halide, và có
mặt của K
3
PO
4
đã cho kết quả rất tốt . Chúng tôi đã quyết định sử dụng tỷ lệ mol 1.0 : 3.0 để
nghiên cứu các ảnh hưởng tiếp theo.

Như đã đề cập ở trên, tính chất của chất lỏng ion bị ảnh hưởng bởi bản chất của gốc cation
hay anion. Vì vậy, chúng tôi đã khảo sát ảnh hưởng của các gốc anion bao gồm Br
-
, PF
6
-
và BF
4
-

lên phản ứng. Phản ứng được thực hiện ở 90
o
C, thời gian phản ứng 3 giờ, trong dung môi là
[Bmim]Br, [Bmim]PF
6
, [Bmim]BF
4
, sử dụng tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene :
piperidine = 1.0 : 3.0. Kết quả nghiên cứu cho thấy với những anion khác nhau thì tốc độ phản
ứng cũng hoàn toàn thay đổi. Cụ thể, khi thay anion Br
-
bằng anion PF
6
-
hoặc BF
4
-
trong chất
lỏng ion họ 1-butyl-3-imidazolium, độ chuyển hóa của sản phẩm giảm một cách rõ rệt ở cùng
điều kiện. Với dung môi là [Bmim]Br thì độ chuyển hóa đạt gần tới 95% sau 3 giờ, trong khi đó

đối với [Bmim]PF
6
và [Bmim]BF
4
, độ chuyển hóa tương ứng là 40% và 24% sau 30 phút và gần
như không thay đổi trong suốt quá trình phản ứng (Hình 7). Kết quả này đã chứng minh ảnh
hưởng mạnh của gốc anion trong cấu tạo của chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của các phản ứng

7
tổng hợp hữu cơ. Ảnh hưởng này có thể do sự thay đổi về các tính chất hóa lý của các chất lỏng
ion với những gốc anion khác nhau. Tuy nhiên vấn đề này cần được nghiên cứu thêm.

Hình 7. Ảnh hưởng của gốc anion lên độ chuyển hóa của phản ứng

Hình 8. Ảnh hưởng của dung môi lên độ chuyển hóa của phản ứng
Để tiếp tục làm rõ ảnh hưởng của dung môi lên độ chuyển hóa của phản ứng, chúng tôi đã
tiến hành khảo sát phản ứng trong các loại dung môi khác nhau bao gồm DMF, DMSO, n-
butanol, toluene, và anisole. Phản ứng được thực hiện ở 90
o
C trong thời gian 3 giờ với tỷ lệ mol
1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine là 1.0 : 3.0. Thông thường, phản ứng ghép đôi C-N thường
được thực hiện trong dung môi phân cực. Do đó, phản ứng sử dụng các dung môi không phân
cực như toluene hay anisole, độ chuyển hóa thu được rất thấp. Thật vậy, qua kết quả khảo sát
chúng ta thấy rằng khi tiến hành phản ứng trong anisole độ chuyển hóa chỉ đạt 9%, và khi sử
dụng dung môi là toluene thì sản phẩm chỉ xuất hiện ở dạng vết. Các dung môi phân cực thúc đẩy
rất tốt quá trình phản ứng đối với các phản ứng thế ái nhân, đặc biệt trong phản ứng ghép đôi C-N
cực [7]. Tuy nhiên, chất lỏng ion [Bmim]Br vẫn có kết quả vượt trội so với những dung môi phân
cực này. Thật vậy, khi nghiên cứu phản ứng trong hai dung môi phân cực không proton là DMF
và NMP, độ chuyển hóa phản ứng thấp hơn rõ rệt so với quá trình thực hiện trong chất lỏng ion
[Bmim]Br với độ chuyển hóa đạt được chỉ là 69.6% và 81.7% tương ứng sau 3 giờ. Ngoài ra,

nghiên cứu còn tiến hành khảo sát dung môi phân cực có proton là n-butanol, và độ chuyển hóa
chỉ đạt 12.7% sau 3 giờ (Hình 8). Kết quả này chứng minh hiệu quả của chất lỏng ion trong vai
trò dung môi của phản ứng giữa 1-bromo-4-nitrobenzene với piperidine so với những dung môi
hữu cơ truyền thống khác.

8
Theo cơ chế phản ứng S
N
Ar, vị trí nhóm thế ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ phản ứng của
phản ứng S
N
Ar. Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành khảo sát phản ứng với các nhóm thế ở các vị trí
ortho, meta, para, cụ thể là 1-bromo-4-nitrobenzene, 1-bromo-3-nitrobezene, 1-bromo-2-
nitrobezene. Phản ứng được thực hiện ở 90
o
C trong thời gian 3 giờ, dung môi sử dụng là
[Bmim]Br, tỷ lệ mol tác chất phản ứng là 1.0 : 3.0. Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm thế ở vị
trí para làm cho phản ứng xảy ra dễ dàng hơn nhóm thế ở vị trị ortho. Thật vậy, khi sử dụng tác
chất là 1-bromo-4-nitrobenzene thì phản ứng đạt độ chuyển hóa là 94%, còn khi sử dụng tác chất
là 1-bromo-2-nitrobenzenen thì phản ứng chỉ đạt độ chuyển hóa là 82% (Hình 9). Điều này được
lý giải là do khi ở vị trí para, nhóm NO
2
gây ra hiệu ứng liên hợp –C, hơn nữa nhóm NO
2
là nhóm
hút điện tử mạnh, do đó thúc đẩy phán ứng xảy ra dễ dàng. Khi ở vị trí ortho, mặc dù nhóm NO
2
ở gần nhóm Br sẽ làm tăng khả năng hút điện tử, làm liên kết C-Br phân cực mạnh hơn. Tuy
nhiên, nhóm NO
2

lại gây ra hiệu ứng không gian làm cản trở sự tấn công của piperidine vào liên
kết C-Br, do đó làm giảm khả năng phản ứng, nên độ chuyển hóa giảm [6]. Với tác chất là 1-
bromo-3-nitrobenzene, phản ứng ghép đôi không xảy ra sau 3 giờ. Điều này là phù hợp với lý
thuyết,khi nhóm ở vị trí meta, nhóm NO
2
không có khả năng tạo hệ liên hợp với nguyên tử Br,
dẫn đến ảnh hưởng hút điện tử làm độ phân cực của liên kết C-Br không còn đáng kể. Hơn nữa
theo cơ chế phản ứng này, ở gian đoạn chậm của phản ứng, nhóm NO
2
sẽ tạo hợp chất không
bền, dẫn đến không xảy ra phản ứng [6]. Kết quả này của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu
trước đây. George R Brown và cộng sự đã thực hiện phản ứng ghép đôi C-N giữa các dẫn xuất
của aryl halide và morpholine. Khi nhóm thế hút điện tử ở vị trí meta, để phản ứng xảy ra cần
thực hiện ở nhiệt độ cao và thời gian dài hơn so với điều kiện thực hiện phản ứng của các dẫn
xuất aryl halide chứa nhóm thế hút điện tử ở vị trí ortho và para[2].

Hình 9. Ảnh hưởng của vị trí nhóm thế
Với các kết quả đã được, chúng tôi đã mở rộng nghiên cứu sử dụng những amine bậc hai
khác nhau cho phản ứng bao gồm piperidine, morpholine, 1-methylpiperazine, dibutylamine.
Tiến hành phản ứng trong điều kiện ở 90
o
C, thời gian thực hiện phản ứng là 3 giờ, tỷ lệ mol tác
chất 1-bromonitrobenzene : amine là 1.0 3.0, dung môi sử dụng là [Bmim]Br. Kết quả nghiên cứu
cho thấy khi sử dụng amine là morpholine hay 1-methylpiperazine thì độ chuyển hóa đều thấp so
với piperidine. Cụ thể độ chuyển hóa của phản ứng lần lượt đạt là 94% đối với piperidine và 78%
đối với morpholine sau 3 giờ (Hình 10). Nguyên tử O trong phân tử morpholine hay nguyên tử N
thứ hai trong phân tử 1-methylpiperazine gây hiệu ứng cảm ứng âm mạnh làm giảm mật độ điện
tử trên nguyên tử N bậc hai, dẫn đến làm giảm khả năng phản ứng [6]. Tuy nhiên, tốc độ của
phản ứng sử dụng 1-methylpiperazine cao hơn so với morpholine. Điều này có thể được giải
thích là do nguyên tử N bậc ba của 1-methylpiperazine mặc dù không trực tiếp tham gia phản ứng

nhưng vẫn đóng vai trò là tâm base hỗ trợ cho phản ứng và tiêu thụ HBr sinh ra. Đặc biệt, với tác
nhân amine bậc hai là dibutylamine, do hai nhóm butyl quay tự do xung quanh nguyên tử N gây

9
cản trở khả năng phản ứng. Do đó, độ chuyển hóa của phản ứng sử dụng dibutylamine chỉ
khoảng 3% sau 3 giờ.

Hình 10. Ảnh hưởng của nhóm amine lên độ chuyển hóa

Hình 11. Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br cho phản ứng ghép đôi C-N
Như đã đề cập ở trên, chất lỏng ion được xem là dung môi xanh hơn so với các dung môi
hữu cơ thông thường do chất lỏng ion không bay hơi nên không giải phóng hơi dung môi độc hại
cũng như hạn chế tối đa hiện tượng cháy nổ trong quá trình sử dụng. Bên cạnh đó, chất lỏng ion
được xem là dung môi xanh còn do khả năng thu hồi và tái sử dụng dung môi hoặc hỗn hợp dung
môi và xúc tác tan trong dung môi. Do đó, trong đề tài này, chúng tôi đã khảo sát khả năng thu
hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br trong phản ứng ghép đôi C-N. Chất lỏng ion sau khi
phản ứng được rửa với diethyl ether và cô quay để loại bỏ tác chất, sản phẩm được sử dụng lại
cho phản ứng với điều kiện tương tự như lần phản ứng đầu tiên. Kết quả nghiên cứu cho thấy
dung môi [Bmim]Br

có khả năng được thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà hiệu suất không giảm
đáng kể. Sau lần sử dụng thứ 7, độ chuyển hóa đạt được vẫn trên 93%. (Hình 11). Khả năng thu
hồi giúp tiết kiệm chi phí tổng hợp dung môi chất lỏng ion và giảm được lượng chất thải độc hại
ra môi trường. Đây cũng là một trong những ưu điểm nổi bật của quá trình tổng hợp hữu cơ trong
dung môi chất lỏng ion so với quá trình thực hiện trong các dung môi hữu cơ truyền thống.
4. KẾT LUẬN
Trong nghiên cứu này, phản ứng N-aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine
được thực hiện thành công trong dung môi là chất lỏng ion [Bmim]Br, mà không cần sử dụng tới
các xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền hay base mạnh. Qua khảo sát chúng tôi đã tìm được điều
kiện thích hợp cho phản ứng giữa 1-bromo-4-nitrobezene với piperidine khi thực hiện phản ứng ở

10
90
o
C, sử dụng dung môi là [Bmim]Br, với tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine
là 1.0 3.0 và phản ứng đạt độ chuyển hóa 94% sau 3 giờ. Hơn thế nữa chất lỏng ion được thu hồi
và tái sử dụng mà độ chuyển hóa của phản ứng giảm không đáng kể. Kết quả nghiên cứu đã cho
thấy chất lỏng ion [Bmim]Br là một dung môi hữu hiệu và đầy tiềm năng để sử dụng làm dung
môi phản ứng N-aryl hóa. Nghiên cứu sắp tới của chúng tôi hướng đến khảo sát khả năng thực
hiện phản ứng ghép đôi C-N trong dung môi là chất lỏng ion dưới sự hỗ trợ của vi sóng và tổng
hợp các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học và các sản phẩm trung gian ứng dụng dược
phẩm.
5. ABSTRACT
An easily accessible ionic liquid, 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([BMIM]Br) was
demonstrated to be an efficient and recyclable solvent for the N-acylation of 1-bromo-4-nitrobenzene and
piperidine to form 1-(4-nitrophenyl)piperidine without an metal transition catalyst or a strong base.
When using the ionic liquid as the reaction solvent, the reaction rate was dramatically enhanced, with
over 95% conversion being achieved after 3 h in comparison with conversions obtained in conventional
organic solvents. It was also found that increasing the length of the alkyl chain in the ionic liquid caused a
significant drop in the reaction rate. Furthermore, the ionic liquid [BMIM][Br] could be reused in
subsequent reaction without a significant degradation in activity.
Keywords: ion liquid, N-Aryl reaction.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Anastas P. T.andI. J. Levy, et al. (2009). "Green Chemistry Education – Changing the Course
of Chemistry." ACS Symposium Series 1011, American Chemical Society: Washington
DC.
[2] Brown G. R.andA. J. Foubister, et al. (1999). "High Yields of meta-Substituted Amination
Products in the SNAr Substitution of Benzenes " 40: 1219-22.
[3] Deetlefs M. and K. R. Seddon (2003). "Improved preparations of ionic liquids using
microwave irradiation." Green Chemistry 5: 181-86.

[4] Jain N.andA. Kumar, et al. (2005). "Chemical and biochemical transformations in ionic
liquids." Tetrahedron 61: 1015–60.
[5] Khadilkar B. M. and G. L. Rebeiro (2002). "Microwave-Assisted Synthesis of Room-
Temperature Ionic Liquid Precursor in Closed Vessel." Organic Process Research &
Development 6: 826-28.
[6] Nam P. T. S. and T. T. V. Hoa (2007). "Hóa Hữu Cơ." NXB ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP
HCM.
[7] Wagaw S.andR. A. Rennels, et al. (1997). "Palladium-Catalyzed Coupling of Optically
Active Amines with Aryl Bromides." J. Am. Chem. Soc. 119: 8451–58.
[8] Welton T. (2004). "Review - Ionic liquids in catalysis." Coordination Chemistry Reviews
248: 2459.
[9] Wolfgang K.andP. S. S., et al. (2009). "Amination of aryl chlorides and fluorides toward the
synthesis of aromatic amines by palladium-catalyzed route or transition metal free way:
Scopes and limitations." Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 303(1-2): 15-22.