nghiên cứu thực hiện phản ứng n-aryl hóa trong chất lỏng ion họ imidazolium

i

MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT iii
DANH MỤC BẢNG BIỂU iv
DANH MỤC HÌNH ẢNH v
LỜI MỞ ĐẦU 1
CHƢƠNG 1 . TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 3
1.1 Tính cấp thiết của đề tài 3
1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu trong và ngoài nƣớc 10
1.2.1 Tình hình nghiên cứu ngoài nƣớc 10
1.2.2 Tình hình nghiên cứu trong nƣớc 19
1.3 Mục tiêu của đề tài 19
1.3.1 Mục tiêu khoa học kỹ thuật 19
1.3.2 Mục tiêu kinh tế xã hội 19
1.4 Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu 20
1.5 Phƣơng pháp nghiên cứu 20
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 22
2.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 22
2.1.1 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide
([Amim]Br) 22
2.1.2 Xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 24
2.1.2.1 Phƣơng pháp phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân NMR 24
2.1.2.2 Phƣơng pháp phân tích phổ khối lƣợng MS 24
2.2 Thực hiện phản ứng ghép đôi C-N giữa aryl halide và amine trong dung môi
xanh là chất lỏng ion họ imidazolium 25
2.2.1 Thí nghiệm mẫu 25
ii

2.2.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hƣởng lên độ chuyển hóa của phản ứng 26
2.2.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion 27

2.3 Các phƣơng pháp phân tích và tính toán độ chuyển hóa của phản ứng 27
2.3.1 Phƣơng pháp xác định độ chuyển hoá của sản phẩm 27
2.3.2 Định danh sản phẩm 28
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29
3.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 29
3.1.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br)
…………………………………………………………………………………….29
3.1.1.1 Kết quả xác định cấu trúc chất lỏng ion [Amim]Br 29
3.1.1.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br 31
3.2 Kết quả phân tích thành phần hỗn hợp sau phản ứng N-aryl hóa 35
3.3 Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hƣởng đến phản ứng 36
3.3.1 Ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng 36
3.3.2 Ảnh hƣởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion 37
3.3.3 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng 39
3.3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng gốc anion của chất lỏng ion 40
3.3.5 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng 41
3.3.6 Ảnh hƣởng của vị trí nhóm thế NO
2
43
3.3.7 Ảnh hƣởng của các amine bậc hai khác nhau 44
3.3.8 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br 46
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

iii

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
[Bmim]Br
1-Butyl-3-methylimidazolium bromide

[Bmim]Cl
1-Butyl-3-methylimidazolium chloride
[Bmim]BF
4

1-Butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
[Bmim]PF
6

1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
DEF
N,N-Diethylformamide
DMF
N,N-Dimethylformamide
DMSO
Dimethyl sulfoxide
[Emim]BF
4

1-Etyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
[Emim]PF
6

1-Ethyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
[Emim]TfO
1-Etyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate
GC
Gas chromatography
Ils
Ionic liquids

MS
Mass spectrometry
NMP
N-Methyl-2-pyrrolidone
NMR
Nuclear magnetic resonance spectroscopy
[Omim]Br
1-Octyl-3-methylimidazolium bromide
[Omim]PF6
1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate





iv

DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1 Phản ứng Fisher tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của indole sử dụng xúc tác
[cmmim]BF
4
. 14
Bảng 1.2 Kết quả khảo sát phản ứng giữa benzyl chloride và benzene sử dụng các xúc
tác khác nhau
a
. 16
Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br 24
Bảng 3.1 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]Br. 32

v

DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1 Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S
N
Ar 3
Hình 1.2 Phản ứng ghép đôi giữa 5-methoxyindole và aryl fluoride chứa nhóm hút
điện tử 4
Hình 1.3 Phản ứng N-aryl hóa của các aryl halide chứa nhóm hút điện tử 5
Hình 1.4 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig giữa aryl halide và amine 6
Hình 1.5 Cơ chế của phản ứng Buchwald-Hartwig[16] 6
Hình 1.6 Một số chất lỏng ion thƣờng gặp 7
Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [13]. 8
Hình 1.8 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide
11
Hình 1.9 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl
2
(cod)] phân tán trong
[Bmim]PF
6
: (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị ―hình sao‖ (c) ―cánh sao‖ 12
Hình 1.10 Ảnh hƣởng của các loại dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa phản ứng
tổng hợp biodiesel từ dầu đậu nành và methanol đƣợc xúc tác bởi Novozym 435. 12
Hình 1.11 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion [cmmim]BF
4
13
Hình 1.12 Phản ứng Fisher tổng hợp indole 14
Hình 1.13 Kết quả khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác [cmmim]BF
4
cho phản ứng
tổng hợp indole từ phenylhydrazine và 2-butanone 15

Hình 1.14 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của diphenylmethane trong chất lỏng ion acid
Lewis. 16
Hình 1.15 Phản ứng tổng hợp ester giữa acid oleic và n-butanol sử dụng enzyme
lipase 17
vi

Hình 1.16 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion cố định trên hạt nano từ tính. 18
Hình 1.17 Khả năng tái sử dụng enzyme lipase tự nhiên và enzyme lipase cố định trên
chất mang nano từ tính. 18
Hình 2.1 Sơ đồ khối quá trình tổng hợp [Amim]Br 23
Hình 2.2 Sơ đồ khối quy trình thực hiện phản ứng N-aryl hóa 25
Hình 2.3 Hệ thống GC Shimadzu 2010 Plus 28
Hình 3.1 Công thức cấu tạo của [Bmim]Br. 29
Hình 3.2 Công thức cấu tạo của [Hmim]Br. 30
Hình 3.3 Công thức cấu tạo của [Omim]Br. 30
Hình 3.4 Phản ứng N-alkyl hóa tổng hợp [Amim]Br. 31
Hình 3.5 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br. 33
Hình 3.6 Cơ chế phản ứng N-alkyl hóa 1-methylimidazole [5]. 34
Hình 3.7 Các chất lỏng ion tổng hợp đƣợc bao gồm: [Bmim]Br, [Hmim]Br,
[Omim]Br 34
Hình 3.8 Phản ứng ghép đôi C-N giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine 35
Hình 3.9 Ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa 37
Hình 3.10 Cấu trúc chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide 37
Hình 3.11 Ảnh hƣởng của gốc akyl trên cation lên độ chyển hóa phản ứng 38
Hình 3.12 Khảo sát độ chuyển hoá theo tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene :
piperidine 40
Hình 3.13 Ảnh hƣởng của gốc anion lên độ chuyển hóa của phản ứng 41
Hình 3.14 Ảnh hƣởng của dung môi lên độ chuyển hóa của phản ứng 42
vii

Hình 3.15 Cơ chế phản ứng N-aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine . 43
Hình 3.16 Ảnh hƣởng của vị trí nhóm thế đến độ chuyển hóa của phản ứng 44
Hình 3.17 Ảnh hƣởng của nhóm amine lên độ chuyển hóa của phản ứng 45
Hình 3.18 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br cho phản ứng N-
aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzen và piperidine 46
Hình 3.19 Diễn biến phản ứng khi sử dụng ILs thu hồi. 47
1

LỜI MỞ ĐẦU
Một trong những lĩnh vực nghiên cứu ngày càng thu hút sự quan tâm của cộng
đồng các nhà khoa học trên thế giới là vấn đề thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi
truyền thống bằng các dung môi xanh (green solvent), nhằm hạn chế các bất lợi do các
dung môi hữu cơ thông thƣờng gây ra liên quan đến vấn đề cháy nổ và an toàn cho
ngƣời lao động, cũng nhƣ ảnh hƣởng của việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại dễ bay
hơi đến môi trƣờng sống và sức khỏe con ngƣời [20; 44]. Bên cạnh đó, việc thay thế
các dung môi hữu cơ truyền thống bằng các dung môi xanh hơn còn liên quan đến sự
cải thiện trong quá trình tách và tinh chế sản phẩm, cũng nhƣ vấn đề thu hồi và tái sử
dụng xúc tác, đặc biệt là các xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền [44]. Trong những
năm gần đây, chất lỏng ion (ILs) đƣợc biết đến nhƣ một dung môi ―xanh‖ (green
solvents) để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thƣờng nhờ vào những tính chất
hóa lý đặc biệt nhƣ không có áp suất hơi, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan đƣợc
nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ [35].
Ngày nay, ILs đã đƣợc sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ tổng hợp và
xúc tác, kỹ thuật điện hoá, hoá phân tích, năng lƣợng, sinh hoá, và kỹ thuật tách chiết.
Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của ILs là làm dung môi cho các phản ứng
hữu cơ. Các chất lỏng ion đã và đang đƣợc nghiên cứu sử dụng làm dung môi xanh cho
nhiều loại phản ứng tổng hợp hữu cơ khác nhau bao gồm các phản ứng ghép đôi mạch
carbon, các phản ứng hình thành liên kết carbon-dị tố nhƣ liên kết C-O, C-N, C-P, và
C-S [17]. Ngoài ra, các phản ứng oxy hóa – khử và một số phản ứng ngƣng tụ khác
cũng đã đƣợc nghiên cứu thực hiện trong chất lỏng ion [26; 46]. Hàng năm, hàng ngàn

công trình nghiên cứu về các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và
việc sử dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã đƣợc
công bố nhiều trên các tạp chí chuyên ngành quốc tế có uy tín [1]. Tuy nhiên, cho đến
2

nay, các nghiên cứu về ứng dụng của chất lỏng ion ở Việt Nam còn rất ít và chƣa cập
nhật so với các thành tựu đã đạt đƣợc về chất lỏng ion trên thế giới.
Phản ứng N-aryl hóa giữa một aryl halide và amine là một công cụ hữu hiệu trong
tổng hợp hữu cơ nhằm hình thành các cấu trúc amine phức tạp và có nhiều ứng dụng
hơn. Ngày nay, phản ứng đã đƣợc ứng dụng rộng rãi để tạo ra các hợp chất trung gian
làm nguyên liệu trong ngành công nghiệp dƣợc phẩm, mỹ phẩm và hóa chất tinh khiết
[45]. Thông thƣờng, phản ứng đƣợc xúc tác bởi phức kim loại chuyển tiếp nhƣ phức
palladium, phức đồng [37; 10]. Đặc biệt, với những aryl halide chứa nhóm thế hút
điện tử (-NO
2
, -CN, -COCH
3
…), phản ứng có thể xảy ra dễ dàng trong dung môi phân
cực mà không cần đến xúc tác [30]. Tuy nhiên, việc sử dụng các dung môi hữu cơ
không mang lại hiệu suất cao, khó thu hồi, tái sử dụng và thƣờng đòi hỏi sự có mặt của
một base mạnh. Trong đề tài này này, chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium
bromide ([Bmim]Br) đã đƣợc sử dụng làm dung môi cho phản ứng ghép đôi C-N giữa
4-bromonitrobenzene và piperidine mà không cần sử dụng xúc tác và base. Kết quả
nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh hiệu quả của chất lỏng ion [Bmim]Br với độ
chuyển hóa trên 95% chỉ sau 3 giờ ở điều kiện gia nhiệt thông thƣờng so với những
dung môi hữu cơ truyền thống khác. Hơn nữa, chất lỏng ion [Bmim]Br có thể đƣợc thu
hồi và tái sử dụng nhiều lần mà độ chuyển hóa của phản ứng không giảm đáng kể.
3

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN VỀ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
1.1 Tính cấp thiết của đề tài
Phản ứng ghép đôi C-N giữa một aryl halide và amine là một công cụ hữu hiệu để
tổng hợp nên các hợp chất có ứng dụng rộng rãi trong trong ngành công nghiệp dƣợc
phẩm, mỹ phẩm và hóa chất tinh khiết [45]. Đối với những aryl halide chứa nhóm thế
hút điện tử (-NO
2
, -CN, -COCH
3
…) và amine no bậc hai, phản ứng có thể xảy ra dễ
dàng theo cơ chế ái nhân vòng thơm (S
N
Ar) trong dung môi phân cực và có mặt một
base mạnh mà không cần đến xúc tác [30]. Tuy nhiên, việc sử dụng xúc tác là các phức
của kim loại chuyển tiếp nhƣ phức palladium, phức đồng [37; 10] có thể giúp phản
ứng ghép đôi C-N đƣợc thực hiện thành công trên những aryl halide kém hoạt tính và
các amine có tính base yếu nhƣ các dẫn xuất của aniline.
 Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S
N
Ar


Hình 1.1 Phản ứng thế ái nhân vòng thơm S
N
Ar
Phản ứng thế ái nhân vào nhân thơm thƣờng khó xảy ra và hầu nhƣ không xảy ra
ở điều kiện thƣờng. Trong trƣờng hợp nhân thơm có nhóm thế hút điện tử mạnh nhƣ –
NO
2
, -NO, -CN, -SO

3
H, -COOH… ở vị trí ortho- hay para- so với nhóm bị thế, phản
4

ứng S
N
Ar sẽ xảy ra dễ dàng hơn nhiều, tuy nhiên nhóm thế ở vị trí meta- so với nhóm
bị thế không có ảnh hƣởng rõ rệt lên tốc độ phản ứng của phản ứng S
N
Ar [30].
Phản ứng thế ái nhân vào nhân thơm đƣợc cho là xảy ra theo cơ chế thế ái nhân
lƣỡng phân tử (Hình 1.1). Giai đoạn đầu phản ứng thế ái nhân vào nhân thơm tạo thành
một anion trung gian có cấu trúc tƣơng tự nhƣ phức α nhƣng mang điện tích âm. Anion
này đƣợc ổn định do nhóm thế hút điện tử ở vị trí ortho hay para giải tỏa điện tích âm
của nó. Giai đoạn tạo anion này là giai đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng. Sau đó
anion trung gian này thực hiện phản ứng tách loại để cho sản phẩm thế [30].
Gary M. Green và cộng sự đã thực hiện phản ứng N-aryl hóa giữa các dẫn xuất
của indole với aryl fluoride dƣới sự hỗ trợ của vi sóng (Hình 1.2)[11]. Theo đó phản
ứng của 5-methoxyindole và ethyl 4-fluorobenzoate đƣợc tiến hành trong lò vi sóng ở
160
o
C sử dụng dung môi DMSO thu đƣợc sản phẩm với hiệu suất 64% sau 2 giờ với
sự có mặt của một base rắn KF/Al
2
O
3
. Với sự hỗ trợ của vi sóng, thời gian phản ứng đã
rút ngắn đáng kể so với điều kiện gia nhiệt thông thƣờng. Hơn nữa, khi tăng hàm lƣợng
base hiệu suất phản ứng tăng lên đáng kể. Nghiên cứu cũng cho thấy các nhóm đẩy
điện tử trên indole giúp phản ứng xảy ra dễ dàng hơn.

Hình 1.2 Phản ứng ghép đôi giữa 5-methoxyindole và aryl fluoride chứa nhóm hút
điện tử
5

Trong một nghiên cứu khác, Laurent Djakovitch và các cộng sự đã thực hiện
phản ứng N-aryl hóa của aryl chloride và các amine bậc hai (Hình 1.3)[45]. Với sự có
mặt của LiBr nhƣ một chất xúc tiến, phản ứng ghép đôi giữa 4-chloroacetophenone và
piperidine đã đạt hiệu suất 80% sau 6 giờ ở 140
o
C trong dung môi NMP. Kết quả
nghiên cứu cũng cho thấy khả năng phản ứng của aryl fluoride cao hơn hẳn so với aryl
chloride đƣợc so sánh ở cùng điều kiện. Thật vậy, phản ứng của 2-chlorobenzonitrile
với piperidine chỉ cho hiệu suất khoảng 40% trong khi 2-fluorobenzonitrile lại phản
ứng hoàn toàn. Ngoài ra, sự có mặt của các nhóm thế đẩy điện tử trên aryl chroride bao
gồm –CH
3
, -OCH
3
làm tốc độ phản ứng giảm đi đáng kể. Nghiên cứu đã sử dụng thêm
base mạnh KO
t
Bu để thúc đẩy phản ứng ghép đôi của các tác chất này.

Hình 1.3 Phản ứng N-aryl hóa của các aryl halide chứa nhóm hút điện tử
 Phản ứng Buchwald – Hartwig được xúc tác bởi phức palladium
Theo đó, việc sử dụng xúc tác cho phản ứng đã đƣợc Buchwald – Hartwig phát
triển vào đầu những năm 1990. Đó là thực hiện phản ứng ghép đôi giữa aryl halide và
các amine đƣợc xúc tác bởi phức palladium [15; 39]. Đây là một phƣơng pháp hữu
hiệu để thực hiện phản ứng ghép đôi C-N giữa các aryl halide không chứa nhóm hút

điện tử và các amine có tính base yếu. Với sự tham gia của xúc tác palladium, cơ chế
phản ứng Buchwald – Hartwig hoàn toàn thay đổi so với phản ứng ghép đôi C-N theo
cơ chế S
N
Ar (Hình 1.4). Trong quá trình phản ứng sẽ sinh ra acid HX làm mất hoạt tính
6

của xúc tác Pd(0), do đó, cần có sự tham gia của một base làm tác nhân tiêu thụ HX.
Ngoài ra, base còn đóng vai trò bền hóa dạng phức Pd(0) tiếp tục tham gia phản ứng.

Hình 1.4 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig giữa aryl halide và amine

Hình 1.5 Cơ chế của phản ứng Buchwald-Hartwig[16]
Quá trình tổng hợp các dẫn xuất của aniline truyền thống thƣờng sử dụng các
dung môi phân cực không chứa proton nhƣ DMF, DMSO kết hợp với các base nhƣ
NaOH , KOH trong điều kiện nhiệt độ phòng hay gia nhiệt thông thƣờng. Dƣới góc độ
hóa học xanh (green chemistry), việc thực hiện quá trình tổng hợp hữu cơ trong các
dung môi này có nhiều bất lợi, ví dụ khó tách sản phẩm khỏi dung môi, các dung môi
khó đƣợc thu hồi và tái sử dụng nên thƣờng đƣợc thải ra môi trƣờng. Những nghiên
cứu trƣớc đây cho thấy các dung môi hữu cơ này độc hại và gây ảnh hƣởng xấu đến
7

sức khoẻ của ngƣời lao động. Ngoài ra, việc sử dụng các dung môi này luôn đi kèm với
nguy cơ cháy nổ, ảnh hƣởng đến an toàn cho quá trình sản xuất và an toàn cho ngƣời
lao động [35].
Theo định hƣớng của phát triển bền vững, các quá trình tổng hợp hữu cơ ngày
nay có nhiệm vụ giải quyết vấn đề tối ƣu hóa cả về phƣơng diện hóa học xanh bên cạnh
phƣơng diện kinh tế truyền thống. Một quá trình tổng hợp lý tƣởng ngày nay phải cho
hiệu suất và độ chuyển hóa tiến đến 100% và quá trình phải đƣợc thực hiện trong điều
kiện thân thiện với môi trƣờng. Một lĩnh vực nghiên cứu ngày càng thu hút sự quan

tâm của cộng đồng các nhà hóa học là vấn đề thay thế các dung môi hữu cơ dễ bay hơi
truyền thống bằng các dung môi xanh (green solvent), nhằm hạn chế các bất lợi do các
dung môi hữu cơ thông thƣờng gây ra liên quan đến vấn đề cháy nổ và vấn đề an toàn
cho ngƣời lao động, cũng nhƣ ảnh hƣởng của việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại dễ
bay hơi lên môi trƣờng sống [35].
N
+
R
2
R
1
R
4
R
3
P
+
R
2
R
1
R
4
R
3
S
+
R
2
R

1
R
3
cations:
N
R
+
N
N
+
R
2
R
1
anions:
BF
4
-
, PF
6
-
, SbF
6
-
, NO
3
-
, (CF
3
SO

3
)
2
N, ArSO
3
-
, CF
3
CO
2
-
, CH
3
CO
2
-
, Al
2
Cl
7
-

Hình 1.6 Một số chất lỏng ion thường gặp
Một trong các dung môi đƣợc xem là xanh hơn so với các dung môi hữu cơ
truyền thống đang đƣợc nghiên cứu là chất lỏng ion (ionic liquid). Chất lỏng ion đƣợc
định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà không có phần tử trung hòa
trong đó [36]. Thƣờng gặp nhất là những muối chứa các cation hữu cơ nhƣ
8

tetraalkylammonium, alkylpyridinium, 1,3-dialkylimidazolium, tetraalkylphosphonium

(Hình 1.6).

Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [13].
Chất lỏng ion thƣờng đƣợc cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ
hoặc vô cơ [36; 44; 17]. Các cation thƣờng gặp trong cấu trúc chất lỏng ion thƣờng là
ammonium, sulfonium, phosphonium, imidazolium, pyridinium, pyrrolidinium,
thiazolium, oxazolium hay pyrazolium . Muối dialkylimidazolium bất đối xứng có các
nhóm thế alkyl R
1
khác R
3
(Hình 1.7) đƣợc quan tâm nghiên cứu nhiều nhất vì có nhiệt
độ nóng chảy thấp (dạng lỏng ở nhiệt độ phòng) [36; 44; 17]. Các anion thƣờng gặp
của chất lỏng ion ngoài một số ít các halide anion có thể là BF
4
-
, PF
6
-
, Sb
6
-
, ZnCl
3
-
,
CuCl
2
-
, SnCl

3
-
, N(CF
3
SO
2
)
2
-
, N(C
2
F
5
SO
2
)
2
-
, N(FSO
2
)
2
-
, C(CF
3
SO
2
)
3
-

, CF
3
CO
2
-
,
CF
3
SO
3
-
và CH
3
SO
3
-
.
Các chất lỏng ion khi đƣợc sử dụng làm dung môi sẽ có một số tính chất đặc biệt
nhƣ đƣợc liệt kê dƣới đây. Nhờ vào những tính chất này, chất lỏng ion thể hiện đƣợc
nhiều ƣu điểm so với các dung môi hữu cơ truyền thống, và cũng nhờ đó chúng đƣợc
xem nhƣ là những dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ. Các tính chất đặc trƣng tổng
quát của các chất lỏng ion thƣờng gặp là [18]:
9

1. Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và không có áp suất hơi. Do đó,
chúng không gây ra các vấn đề liên quan đến cháy nổ, an toàn cho ngƣời vận
hành cũng nhƣ đối với môi trƣờng sống – là các vấn đề thƣờng gặp khi sử
dụng các dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống.
2. Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân huỷ vì nhiệt trong một
khoảng nhiệt độ khá rộng. Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt

độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả.
3. Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất
vô cơ cũng nhƣ các hợp chất cơ kim.
4. Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí nhƣ H
2
, O
2
, CO, CO
2
.
Do đó chúng là dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha
khí nhƣ hydrogen hoá xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hoá, oxy hoá bằng
không khí.
5. Độ tan của chất lỏng ion phụ thuộc vào bản chất cation và anion tƣơng ứng.
Bằng cách thay đổi cấu trúc của các ion này, có thể điều chỉnh đƣợc độ tan
của chúng phù hợp với yêu cầu.
6. Các chất lỏng ion mặc dù phân cƣc nhƣng thông thƣờng không tạo phức phối
trí với các hợp chất cơ kim, các enzyme, và với các hợp chất hữu cơ khác
nhau.
7. Nhờ có tính chất ion, rất nhiều phản ứng hữu cơ thực hiện trong dung môi
chất lỏng ion thƣờng có tốc độ phản ứng lớn hơn so với trƣờng hợp sử dụng
các dung môi hữu cơ thông thƣờng, đặc biệt là khi có sự hỗ trợ của vi sóng
(microwave).
8. Hầu hết các chất lỏng ion có thể đƣợc lƣu trữ trong một thời gian dài mà
không bị phân huỷ.
10

9. Các chất lỏng ion là dung môi có nhiều triển vọng cho các phản ứng cần độ
chọn lọc quang học tốt. Có thể sử dụng các chất lỏng ion có cấu trúc bất đối
xứng để điều chỉnh độ chọn lọc quang học của phản ứng.

10. Các chất lỏng ion chứa chloroaluminate ion là những Lewis acid mạnh, có khả
năng thay thế cho các acid độc hại nhƣ HF trong nhiều phản ứng cần sử dụng
xúc tác acid.
1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
1.2.1 Tình hình nghiên cứu ngoài nƣớc
Các chất lỏng ion đã và đang đƣợc nghiên cứu sử dụng làm dung môi xanh cho
nhiều loại phản ứng tổng hợp hữu cơ khác nhau. Bao gồm các phản ứng hình thành liên
kết carbon-carbon tiêu biểu, các phản ứng hình thành liên kết carbon-dị tố tiêu biểu
nhƣ liên kết carbon-oxygen, carbon-nitrogen, carbon-phosphor và carbon-lƣu huỳnh.
Các phản ứng oxy hóa và một số phản ứng cần quan tâm khác cũng đã đƣợc nghiên
cứu thực hiện trong chất lỏng ion [18]. Hàng năm, hàng ngàn công trình nghiên cứu về
các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sử dụng chất lỏng ion
làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã đƣợc công bố trên các tạp chí
chuyên ngành quốc tế có uy tín. Phần này chỉ giới thiệu một số công trình nghiên cứu
tiêu biểu liên quan đến việc sử dụng chất lỏng ion trong tổng hợp hữu cơ.
Phản ứng ghép đôi Heck và Suzuki
Phản ứng ghép đôi (cross – coupling) của các dẫn xuất arylhalogenua đã và đang
đƣợc biết đến một cách rộng rãi nhƣ một trong những phản ứng đặc biệt đƣợc dùng để
tổng hợp trực tiếp bộ khung carbon phức tạp từ những hợp chất đơn giản hơn [41]. Một
trong những phản ứng hình thành liên kết carbon-carbon tiêu biểu đã và đang đƣợc
quan tâm nghiên cứu là phản ứng ghép đôi Heck, do nhiều sản phẩm hóa chất tinh
khiết hoặc các hóa chất có hoạt tính sinh học đƣợc tổng hợp nhờ phản ứng Heck [2].
Vào năm 2001, tác giả J. Muzart đã thực hiện phản ứng Heck giữa iodobenzene,
11

bromobenzene hoặc dẫn xuất của naphthalene với các hợp chất allylic alcohol trong
dung môi là chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide ở nhiệt độ khoảng 80-120
o
C
với sự có mặt của base là NaHCO

3
(Hình 1.8) [3].
Phản ứng đƣợc xúc tác bởi muối PdCl
2
, hình thành các hợp chất ketone chứa
vòng thơm. Sau khi tách sản phẩm ra khỏi hỗn hợp phản ứng bằng phƣơng pháp trích
ly với diethyl ether, chất lỏng ion đƣợc thu hồi và tái sử dụng cho các phản ứng tiếp
theo. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự hình thành palladium kim loại không
hoạt tính (black palladium) và sản phẩm có thể đƣợc tách ra khỏi hỗn hợp bằng phƣơng
pháp trích ly chọn lọc.

Hình 1.8 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium bromide
Một phản ứng ghép đôi carbon-carbon khác đã và đang đƣợc quan tâm nghiên
cứu thực hiện trong chất lỏng ion là phản ứng Suzuki với sản phẩm hình thành là các
dẫn xuất của biphenyl. Tác giả J. Durand đã thực hiện phản ứng Suzuki trong các chất
lỏng ion họ imidazolium hexafluorophosphate với xúc tác là hạt nano palladium [8].
Theo đó, hạt nano Pd đƣợc hình thành trong [Bmim]PF
6
bằng phản ứng khử phức (1,5-
cycloctadiene)dichloropalladium(II) [PdCl
2
(cod)] về Pd(0) dƣới khí quyển hidro. Kết
quả phân tích TEM thể hiện các cụm hạt hình sao của Pd(0) đƣợc hình thành trong chất
lỏng ion bao gồm nhiều hạt nhỏ có đƣờng kính từ 6-8 nm (Hình 1.9). Chất lỏng ion
trong nghiên cứu này không những làm dung môi của phản ứng Suzuki mà còn đóng
vai trò chất làm bền và phân tán xúc tác Pd(0) [49; 32; 33].
12

Hình 1.9 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl
2
(cod)] phân tán trong
[Bmim]PF
6
: (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị “hình sao” (c) “cánh sao”.
Phản ứng sử dụng enzyme sinh học

Hình 1.10 Ảnh hưởng của các loại dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa phản ứng
tổng hợp biodiesel từ dầu đậu nành và methanol được xúc tác bởi Novozym 435.
13

Chất lỏng ion còn đƣợc sử dụng làm dung môi cho các phản ứng xúc tác sinh học
cũng nhƣ các quá trình tách chiết trong kỹ thuật sinh học. Một số enzyme nhƣ lipase,
protease hay nấm men đã thể hiện hoạt tính tốt trong chất lỏng ion [22; 25]. S. H. Ha
và các đồng nghiệp đã tổng hợp thành công biodiesel (fatty acid methyl esters –
FAMEs) từ dầu đậu nành bằng enzyme lipase Candida antarctica cố định trên nhựa
acrylic (Novozym 435) trong chất lỏng ion [12]. Để tìm ra dung môi thích hợp nhất, 23
loại chất lỏng ion khác nhau đã đƣợc sử dụng và so sánh với dung môi tert-butanol và
điều kiện không có dung môi. [Emim]TfO cho hiệu suất cao gấp 3 lần so với quá trình
không sử dụng dung môi và cao hơn cả tert-butanol cũng nhƣ chất lỏng ion gốc [PF
6
]
hay [Tf
2
N]. Thật vậy, sau 12 giờ, độ chuyển hóa của FAMEs trong [Emim][TfO] đạt
80% trong khi trong tert-butanol chỉ là 65% ở 60
o
C (Hình 1.10).
Phản ứng Fisher tổng hợp indole

Indole và các dẫn xuất ngày càng thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học với
những ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực dƣợc phẩm và hóa sinh. Phản ứng Fisher tổng
hợp indole bằng xúc tác acid đƣợc xem là công cụ hiệu quả và đơn giản đƣợc sử dụng
phổ biến để tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của indole [38]. Tuy nhiên, nhƣ đã đề cập
ở trên, các xúc tác acid đồng thể gây ra các vấn đề về ô nhiễm môi trƣờng cũng nhƣ
khó khăn trong việc tái sử dụng xúc tác [34].
N
N
H
3
C
N
N
H
3
C
COOH
N
N
H
3
C
COOH
ClCH
2
COOH
NaBF
4
Cl
-

BF
4
-

Hình 1.11 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion [cmmim]BF
4

Bên cạnh các chất lỏng ion có anion là acid Bronsted, F. P. Yi và các cộng sự đã
tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium chứa nhóm carboxyl trên nhánh alkyl của
cation, 1-carboxymethy1-3-methylimidazolium tetrafluoroborate ([cmmim]BF
4
), đóng
vai trò là xúc tác acid Bronsted cho phản ứng đóng vòng indole (Hình 1.12) [14].
14

NHNH
2
+
R-CO-CH
2
-R'
[cmmim][BF
4
]
130 - 150
o
C, 2 - 3 h
N
H
R

R'
N
H
[ ]
n
hay
4a-e
4a: R = CH
3
, R' = CH
3
4b: R = C
2
H
5
, R' = CH
3
4c: R = C
6
H
5
, R' = H 4d: n = 1 4e: n = 2

Hình 1.12 Phản ứng Fisher tổng hợp indole
Kết quả khảo sát hàm lƣợng xúc tác cho thấy khi với hàm lƣợng 50 mol%
[cmmim]BF
4
, phản ứng giữa phenylhydrazine và 2-butanone đạt hiệu suất 80% sau 2
giờ ở 130
o

C. Việc tăng lƣợng xúc tác không cải thiện đƣợc hiệu suất phản ứng. Bên
cạnh 2-butanone, các dẫn xuất ketone khác đã đƣợc sử dụng trong phản ứng tổng hợp
indole và đều cho kết quả tốt với hiệu suất trên 80% sau 2-3 giờ trong khoảng nhiệt độ
130-150
o
C (Bảng 1.1). Hơn nữa, khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác [cmmim]BF
4

đã đƣợc nhóm nghiên cứu thực hiện. Sau phản ứng, dung môi CH
2
Cl
2
đƣợc thêm vào
để trích ly sản phẩm khỏi pha xúc tác và [cmmim]BF
4
đƣợc tiếp tục sử dụng trong 5
lần với hiệu suất thay đổi không đáng kể (Hình 1.13). Kết quả nghiên cứu đã cho thấy
khả năng ứng dụng đa dạng của chất lỏng ion trong tổng hợp hữu cơ bằng việc biến
tính cấu trúc của cation hoặc anion.
Bảng 1.1 Phản ứng Fisher tổng hợp các dẫn xuất khác nhau của indole sử dụng xúc tác
[cmmim]BF
4
.






Ketone

Sản phẩm
Nhiệt độ
(
o
C)
Thời gian
phản ứng (giờ)
Hiệu suất
cô lập
(%)
2-Butanone
a
130
2
80
3-Pentanone
b
130
2
85
Acetophene
c
150
3
87
Cyclopentanone
d
140
2
91

Cyclohexanone
e
140
2
92
15


Hình 1.13 Kết quả khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác [cmmim]BF
4
cho phản ứng
tổng hợp indole từ phenylhydrazine và 2-butanone
Phản ứng benzyl hóa Friedel-Crafts
Các dẫn xuất của diphenylmethane đƣợc tổng hợp qua phản ứng benzyl hóa
Friedel-Crafts là nguyên liệu quan trọng cho ngành dƣợc phẩm và hóa chất cao cấp
[47]. Diphenylmethane đƣợc sử dụng làm chất định hƣơng và tạo hƣơng trong mỹ
phẩm, giúp tăng hoạt tính của thuốc trừ sâu, cải thiện độ bền nhiệt của polyester và còn
là một dung môi phổ biến trong kỹ thuật hữu cơ [47; 34]. Với những ứng dụng quan
trọng, phản ứng benzyl hóa điều chế nên diphenylmethane cũng nhƣ các dẫn xuất khác
luôn thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học ở những khía cạnh khác nhau, đặc biệt
là xúc tác trong phản ứng. Trƣớc đây, các acid Bronsted nhƣ H
2
SO
4
, HF hay acid
Lewis nhƣ FeCl
3
, ZnCl
2
đƣợc sử dụng nhƣ những xúc tác phổ biến cho phản ứng này.

Tuy nhiên, chúng rất độc hại, ăn mòn thiết bị và gây ra những vấn đề về môi trƣờng.
16

Để khắc phục những nhƣợc điểm này, xúc tác acid tẩm trên chất mang rắn đã đƣợc
thay thế nhƣng với điều kiện phản ứng khắc nghiệt hơn [47].
R
2
R
1
+
C
6
H
5
CH
2
Cl
R
2
R
1
CH
2
C
6
H
5
IL acid Lewis
- HCl

Hình 1.14 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của diphenylmethane trong chất lỏng ion
acid Lewis.
D. Yin và các cộng sự đã thực hiện phản ứng benzyl hóa Friedel-Crafts giữa
benzyl chloride với benzene và các dẫn xuất tƣơng ứng trong chất lỏng ion acid Lewis
1-butyl-3-methylimidazolium chloride-ZnCl
2
(BmimCl-ZnCl
2
), 1-butyl-3-
methylimidazolium chloride-FeCl
3
(BmimCl-FeCl
3
) and 1-butyl-3-methylimida-
zolium chloride-FeCl
2
(BmimCl-FeCl
2
) đóng vai trò dung môi và xúc tác cho phản ứng
[47].
Bảng 1.2 Kết quả khảo sát phản ứng giữa benzyl chloride và benzene sử dụng các xúc tác
khác nhau
a
.
TT
Dung môi – Xúc tác
Thời gian phản ứng
(giờ)
Hiệu suất
(%)

Độ chọn lọc
(%)
11 1
2
3
4
5
Benzene-ZnCl
2
b

BmimCl-AlCl
3

BmimCl-FeCl
3

BmimCl-FeCl
2

Bmim-ZnCl
2

2
1
1
1
1
87
99.1

98.5
93.2
79.3
78
99.1
100
100
98.7
a
phản ứng thực hiện ở 80
o
C, 50 mmol benzene và 5 mmol benzyl chloride
trong 1 ml chất lỏng ion (tỷ lệ mol MX/BmimCl = 2/1).
b
phản ứng sử dụng xúc tác 0.1 g ZnCl
2
/HAP.

17

Qua khảo sát, dễ dàng nhận thấy rằng nhiệt độ và thời gian phản ứng có ảnh
hƣởng lớn đến hiệu suất và độ chọn lọc phản ứng. Ở nhiệt độ 25
o
C, độ chuyển hóa
57.3% chỉ đạt đƣợc sau 47 giờ và độ chọn lọc cho sản phẩm monoalkyl hóa là 68.7%,
trong khi sau 2 giờ, phản ứng xảy ra hoàn toàn với độ chọc lọc trên 98% ở 80
o
C. Ảnh
hƣởng của các gốc anion acid Lewis khác nhau cũng đƣợc khảo sát, kết quả cho thấy,
trên cation kim loại có mật độ điện tích trên càng lớn, hoạt tính xúc tác càng mạnh,

theo thứ tự BmimCl-AlCl
3
> BmimCl-FeCl
3
> BmimCl-FeCl
2
> BmimCl-ZnCl
2
(Bảng
1.2).
Phản ứng ester hóa của acid oleic và butanol
Y. Jiang và các đồng nghiệp đã nghiên cứu về chất lỏng ion cố định trên hạt nano
từ tính để tẩm enzyme lipase với hàm lƣợng cao [19]. Sau đó, liên kết cộng hóa trị giữa
chất lỏng ion và hạt nano từ tính đƣợc hình thành qua cầu nối silane (Hình 1.16). Sau
đó, enzyme lipase Candida rugosa đƣợc tẩm lên bề mặt vật liệu bằng sự hấp phụ vật lý.
Hoạt tính và độ bền của enzyme đã đƣợc khảo sát trong phản ứng ester hóa acid oleic
và butanol.
O
OH
OH
O
O
H
lipase
2
O
+
+

Hình 1.15 Phản ứng tổng hợp ester giữa acid oleic và n-butanol sử dụng enzyme

lipase.
Chất lỏng ion với độ dài alkyl khác nhau trên cation (C
1
, C
4
and C
8
) and gốc
anion khác nhau (Cl
−
, BF
4
−
and PF
6
−
) đã đƣợc sử dụng để cố định enzyme trên bề mặt
vật liệu nano. Enzyme lipase trên chất mang thể hiện hoat tính cao hơn loại truyền
thống. Đối với các chất lỏng ion cùng gốc cation [C
1
C(S)Im]
+
, hoạt tính của lipase
18

giảm dần theo thứ tự gốc anion PF
6
−
> BF
4

−
> Cl
−
. Ngoài ra, với những chất lỏng ion
cùng gốc anion PF6−, hoạt tính lại tăng dần theo chiều tăng của mạch anlkyl. Điều này
đƣợc giải thích là do tính kỵ nƣớc của gốc anion tăng dần từ Cl
-
, BF
4
-
đến PF
6
-
và chiều
dài nhóm alkyl trên gốc cation tăng cũng làm tăng tính ái dầu nhờ đó làm tăng khả
năng tiếp xúc giữa xúc tác và tác chất hữu cơ. Đặc biệt, hệ xúc tác có thể đƣợc thu hồi
và tái sử dụng ít nhất 5 lần mà hoạt tính vẫn duy trì trên 90% (Hình 1.17).

Hình 1.16 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion cố định trên hạt nano từ tính.

Hình 1.17 Khả năng tái sử dụng enzyme lipase tự nhiên và enzyme lipase cố định trên
chất mang nano từ tính.