đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn có nhiễm sắc thể philadelphia dương với phác đồ graall 2005 có dùng thuốc ức chế tyrosine kinase

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH</b>

<b>PHAN VĂN HIẾU</b>

<b>ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤPDỊNG LYMPHO NGƯỜI LỚN CĨ NHIỄM SẮC THỂPHILADELPHIA DƯƠNG VỚI PHÁC ĐỒ GRAALL 2005</b>

<b>CÓ DÙNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE</b>

<b>LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH</b>

<b>PHAN VĂN HIẾU</b>

<b>ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤPDÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN CÓ NHIỄM SẮC THỂPHILADELPHIA DƯƠNG VỚI PHÁC ĐỒ GRAALL 2005</b>

<b>CÓ DÙNG THUỐC ỨC CHẾ TYROSINE KINASE</b>

<b>CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁUMÃ SỐ: NT62 72 25 01</b>

<b>LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ</b>

<b>NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:1. TS. HUỲNH VĂN MẪN2. PGS. TS. PHAN THỊ XINH</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

Tôi xin cam đoan nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả điều trị bạch cầu cấp dịnglympho người lớn có nhiễm sắc thể Philadelphia dương với phác đồ GRAALL 2005có dùng thuốc ức chế tyrosine kinase” là cơng trình nghiên cứu khoa học của riêngtôi. Các số liệu và kết quả trong luận văn là hồn tồn trung thực và chưa được cơngbố trước đây.

Tp. Hồ Chí Minh, ngày 23 tháng 10 năm 2023Tác giả luận văn

Phan Văn Hiếu

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<b>MỤC LỤC</b>

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

1.3. Sinh bệnh học trong bạch cầu cấp dòng lympho ... 3

1.4. Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng lympho ... 13

1.5. Đặc điểm sinh học bạch cầu cấp dịng lympho ... 14

1.6. Chẩn đốn, phân loại, phân nhóm nguy cơ bạch cầu cấp dịng lympho ... 17

LAIP: Kiểu hình bất thường miễn dịch liên quan leukemia ... 18

1.7. Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho ... 19

<b>Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 27</b>

2.1. Đối tượng nghiên cứu ... 27

2.2. Phương pháp nghiên cứu ... 27

2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ... 39

<b>Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ... 40</b>

3.1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ ... 41

3.2. Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống khơng bệnh, sống cịn tồn bộ và tỉ lệtái phát tích lũy ... 48

3.3. Biến chứng trong quá trình điều trị ... 62

<b>Chương 4. BÀN LUẬN ... 66</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ trong nghiên cứu ... 66

4.2. Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống không bệnh, sống cịn tồn bộ và tỉ lệtái phát tích lũy ... 70

4.3. Biến chứng trong quá trình điều trị ... 82

4.4. Hạn chế của đề tài ... 85

<b>KẾT LUẬN ... 87</b>

<b>KIẾN NGHỊ ... 88DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN</b>

<b>TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤ LỤC</b>

<b>PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU</b>

<b>PHỤ LỤC 2: PHÂN ĐỘ MỘT SỐ ĐỘC TÍNH QUAN TRỌNG THEO TIÊUCHUẨN CỦA VIỆN UNG THƯ QUỐC GIA HOA KỲ NCI, PHIÊN BẢN 5.0PHỤ LỤC 3: PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 PH (+)</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

<b>DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT</b>

<b>TIẾNG VIỆT</b>

ALT Alanine transaminaseAST Aspartate transaminase

<i>BCR::ABL1</i> ^{Breakpoint cluster region}

-Abelson 1

CD Cluster of Differentiation Cụm biệt hóa (dấu ấn)CIR Cumulative incidence of relapse Tỉ lệ tái phát tích lũyCNS Central nervous system Hệ thần kinh trung ương

CRi ^{Complete remission with}_{incomplete hematologic recovery}

Lui bệnh hoàn toàn với hồiphục huyết học khơng hồntồn

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

<b>Tên viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt</b>

DFS Disease-free survival Sống không bệnhEFS Event-free survival Sống không biến cố

FISH Fluorescent In Situ Hybridization Lai tại chỗ phát huỳnh quang

NCI National Cancer Institute ^{Viện Ung Thư quốc gia Hoa}_Kỳ

RQ-PCR ^{Real-time quantitative}_{polymerase chain reaction} ^{Phản ứng chuỗi polymerase}_{định lượng thời gian thực}RT-PCR ^{Reverse transcription polymerase}_{chain reaction} ^{Phản ứng chuỗi polymerase}_{phiên mã ngược}TKI Tyrosine kinase inhibitor Thuốc ức chế tyrosine kinaseWHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

<b>DANH MỤC BẢNG</b>

Bảng 1.1. Những bất thường di truyền thường gặp trong BCCDL ... 6

Bảng 1.2. Các bất thường gen gặp trong BCCDL Ph+ ... 11

Bảng 1.3. Đặc điểm lâm sàng của BCCDL ... 14

Bảng 1.4. Phân loại hình thái lymphoblast theo FAB ... 16

Bảng 1.5. Bảng phân loại BCCDL B theo WHO 2016 ... 17

Bảng 1.6. Phân nhóm nguy cơ BCCDL theo đặc điểm lâm sàng, di truyền học phântử và đáp ứng điều trị ... 18

Bảng 1.7. Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam về hóa trị liệu kết hợp imatinibở người bệnh BCCDL người lớn Ph+ ... 22

Bảng 2.1. Phác đồ GRAALL 2005 Ph (+) hóa trị liệu kết hợp imatinib ... 31

Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ trong nghiên cứu ... 41

Bảng 3.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của mẫu nghiên cứu ... 41

Bảng 3.3. Đặc điểm xét nghiệm huyết học của mẫu nghiên cứu ... 42

Bảng 3.4. Đặc điểm tế bào học, DNT, hóa sinh trong nghiên cứu ... 43

Bảng 3.5. Đặc điểm di truyền học phân tử của 40 người bệnh trong nghiên cứu .... 45

Bảng 3.6: Đặc điểm bất thường NST trong nghiên cứu ... 46

Bảng 3.7. Phân nhóm nguy cơ dựa vào đặc điểm sinh học, đáp ứng sau tấn công .. 47

Bảng 3.8. Đánh giá đặc điểm nhạy cảm với corticoid ngày 8 ... 48

Bảng 3.9. BTLTT sau điều trị giai đoạn tấn công và sau giai đoạn củng cố 4 ... 49

Bảng 3.10. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng lên thời gian DFS ... 52

Bảng 3.11. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng lên thời gian OS ... 53

Bảng 3.12. Đặc điểm người bệnh tái phát trong mẫu nghiên cứu ... 59

Bảng 3.13. Biến chứng nhiễm trùng trong giai đoạn tấn công ... 63

Bảng 4.1. So sánh nghiên cứu của chúng tơi với các nghiên cứu BCCDL Ph+ điều trịhóa trị liệu kết hợp imatinib ... 74

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

<b>DANH MỤC BIỂU ĐỒ</b>

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch của mẫu nghiên cứu ... 44

Biểu đồ 3.2. Đánh giá đáp ứng sau giai đoạn tấn công của mẫu nghiên cứu ... 49

Biểu đồ 3.3. Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT đánh giá bằngphương pháp RQ-PCR sau giai đoạn tấn công lên DFS và OS ... 54

Biểu đồ 3.4. Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT đánh giá bằngphương pháp RQ-PCR sau giai đoạn củng cố 4 lên DFS và OS ... 55

Biểu đồ 3.5. Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT đánh giá bằngphương pháp TBDC sau giai đoạn tấn công lên DFS và OS ... 56

Biểu đồ 3.6. Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT đánh giá bằngphương pháp TBDC sau giai đoạn củng cố 4 lên DFS và OS ... 57

Biểu đồ 3.7. Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn CIR ... 58

Biểu đồ 3.8. Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT sau giai đoạntấn công lên CIR ... 60

Biểu đồ 3.9. Biểu đồ Kaplan – Meier biểu diễn ảnh hưởng của BTLTT sau giai đoạncủng cố 4 lên CIR ... 61

Biểu đồ 3.10. Hồi phục BCH và tiểu cầu trong giai đoạn tấn công ... 62

Biểu đồ 3.11. Điều trị kháng sinh và kháng nấm trong giai đoạn tấn công. ... 63

Biểu đồ 3.12. Độc tính mức độ I – II ngồi tình trạng nhiễm trùng ... 64

Biểu đồ 3.13. Độc tính mức độ III – IV ngồi tình trạng nhiễm trùng ... 65

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

<b>DANH MỤC SƠ ĐỒ</b>

Sơ đồ 2.2. Lưu đồ các bước thực hiện nghiên cứu ... 29Sơ đồ 2.1. Sơ đồ điều trị tổng quát của phác đồ GRAALL 2005 Ph (+) ... 30Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả nghiên cứu ... 40

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

<b>DANH MỤC HÌNH</b>

Hình 1.1. Bệnh học về gen trong BCCDL B tại thời điểm chẩn đoán và tái phát ... 5Hình 1.2. Cấu trúc gen và protein của vùng cụm điểm gãy (BCR) và protein sinh ungTKI (ABL) ... 8Hình 1.3. Các con đường chính điều hịa bởi protein BCR::ABL1 ... 9

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

<b>MỞ ĐẦU</b>

Bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là một rối loạn ác tính của hệ tạo máu xuấtphát từ tế bào gốc (TBG) tạo máu đầu dịng lympho B hoặc T. Trong q trình bệnh,tủy xương tăng sinh nhanh nhưng biệt hóa kém dẫn đến ức chế sự tạo máu bìnhthường và hậu quả là gây thiếu máu, giảm tiểu cầu, và giảm bạch cầu hạt (BCH).<small>1</small>BCCDL là một bệnh tiến triển nhanh, có khả năng gây tử vong cao nếu khôngđược điều trị kịp thời. Ở người lớn, BCCDL chiếm khoảng 15 – 25% các trườnghợp bạch cầu cấp (BCC) và có tỉ lệ mắc mới khoảng 1 – 2 trường hợp/100000dân.<small>2,3</small>

Trong BCCDL, chuyển vị nhiễm sắc thể (NST) t(9;22)(q34;q11) tạo ra NST

<i>Philadelphia (Ph) và dẫn đến hình thành tổ hợp gen bất thường BCR::ABL1</i>

(Breakpoint Cluster Region - Abelson 1), là một yếu tố tiên lượng rất xấu. Tỉ lệ tổ

<i>hợp gen BCR::ABL1 xuất hiện ở người lớn (20 – 30%) cao hơn ở trẻ em</i>

(3 – 5%), và tăng dần theo tuổi.<small>3,4</small> Trước đây, người bệnh BCCDL Ph+ chỉ đượcđiều trị bằng hóa trị liệu tiêu chuẩn cho hiệu quả khơng cao với xác suất sốngkhơng bệnh (DFS) và sống cịn tồn bộ (OS) 5 năm lần lượt là 19% và 15%.<small>5</small>

Tuy nhiên, từ khi các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) xuất hiện, đặc biệtlà thế hệ 1 imatinib và thế hệ 2 nilotinib/dasatinib, việc kết hợp TKI với hóa trịliệu tiêu chuẩn đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị. Năm 2015, nhóm tác giảGRAALL<small>6</small> nghiên cứu người bệnh BCCDL Ph+ người lớn điều trị hóa trị liệu phácđồ hyper-CVAD kết hợp imatinib cho kết quả đạt tỉ lệ lui bệnh hồn tồn (CR) sautấn cơng lên đến 98%, EFS và OS 5 năm cải thiện đáng kể là lượt là 32 và 43%.Tuy nhiên, cách kết hợp TKI với hóa trị liệu cũng như liều dùng, thời gian điềutrị chưa thống nhất. Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng độc tính của phác đồkết hợp này khá cao, dẫn đến tỉ lệ tử vong sớm trong giai đoạn tấn công lên đến6 – 8%.<small>6-8</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị hóa trị liệu với phác đồđa thuốc, nhiều chu kỳ kết hợp với TKI trong BCCDL người lớn Ph+. Ở Việt Nam,số lượng các nghiên cứu về điều trị BCCDL Ph+ còn hạn chế. Năm 2015 tác giảHuỳnh Văn Mẫn<small>9</small> nghiên cứu ứng dụng phác đồ GRAALL 2005 điều trị BCCDLngười lớn, với số lượng người bệnh BCCDL Ph+ còn hạn chế, thời thời gian theo dõichưa đủ dài, trong đó phân nhóm BCCDL Ph+ có 20 người bệnh, thời gian theo dõi5 năm. Chính vì vậy, nghiên cứu mở rộng hơn là cần thiết, nhằm đánh giá đầyđủ các khía cạnh về hiệu quả lâm sàng, độ an toàn và các yếu tố ảnh hưởng đếnhiệu quả điều trị của phác đồ. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp bằng chứng choviệc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị vàcải thiện tiên lượng cho người bệnh BCCDL Ph+. Do đó, chúng tơi tiến hành đềtài "Đánh giá hiệu quả điều trị BCCDL người lớn Ph+ với phác đồ GRAALL 2005có dùng thuốc TKI" với các mục tiêu sau:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ BCCDL Ph+.2. Xác định tỉ lệ đáp ứng, OS, DFS, CIR và các yếu tố ảnh hưởng lên các chỉ

số này trong BCCDL Ph+.

3. Xác định tỉ lệ độc tính liên quan đến quá trình điều trị của phác đồ GRAALL2005 Ph (+).

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

<b>Chương 1. TỔNG QUAN</b>

<b>1.1. Định nghĩa bạch cầu cấp dịng lympho</b>

BCCDL là một rối loạn ác tính hệ tạo máu do bất thường trong sự phát triển củaTBG tạo máu đầu dịng lympho. Bệnh có đặc điểm tăng sinh rất mạnh, nhưng khơngbiệt hóa hoặc biệt hóa bất thường của các nguyên bào lympho đưa đến sự tích tụnhững tế bào này trong tủy xương gây ức chế sự tạo máu bình thường và thâm nhiễmcác cơ quan tổ chức ngoài tủy xương.<small>1,10</small>

<b>1.2. Dịch tễ bạch cầu cấp dòng lympho</b>

Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mới mắc BCCDL ước tính khoảng 1,9/100000 dân vào năm 2019,với gần 5960 trường hợp mới được chẩn đoán và xấp xỉ 1470 trường hợp tử vongtrong năm 2018.<small>11,12</small> Nam mắc bệnh cao hơn nữ với tỉ lệ nam/nữ khoảng 1,2/1 vàthường gặp ở trẻ em hơn người lớn.<small>12</small> Tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở trẻ em từ 1 – 4 tuổi,sau đó giảm mạnh qua thời thơ ấu (5 –14 tuổi), thanh thiếu niên và thanh niên(15 – 39 tuổi), và đạt mức thấp nhất từ 25 tuổi đến 45 tuổi, sau độ tuổi này tỉ lệ mớimắc tăng lên lại nhưng với tỉ lệ thấp hơn nhóm trẻ em, tính chung người bệnh BCCDLđược chẩn đoán trước 20 tuổi chiếm 60%.<small>11</small>

NST Ph thường gặp trong bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT), tuy nhiên cũng đượcghi nhận ở những người bệnh BCCDL. NST Ph mặc dù hiếm gặp ở trẻ em với tỉ lệmắc từ 2 đến 5%, nhưng đột biến này lại là một trong những bất thường di truyền gặpnhiều nhất trong BCCDL người lớn, với tỉ lệ mắc chung là 20 đến 25%.<small>2,3</small> Tỉ lệ mắcbệnh tăng theo tuổi và gặp hơn 50% trường hợp BCCDL lớn hơn 50 tuổi.<small>13</small>

<b>1.3. Sinh bệnh học trong bạch cầu cấp dòng lympho1.3.1. Cơ chế bệnh sinh trong bạch cầu cấp dòng lympho</b>

BCCDL bắt nguồn từ các TBG tạo máu hoặc tế bào lympho đầu dòng trong tủyxương bị biến đổi ác tính. Ở giai đoạn khởi phát, các tế bào này có thể mang các đột

<i>biến gen như: các gen mã hóa yếu tố phiên mã PAX5, IKZF1; gen tiền sinh ung</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

<i>CRLF2, JAK hay các gen ức chế khối u CDKN2A, CDKN2B. Các đột biến ban đầu</i>

này cho phép tế bào sống sót và phát triển thành giai đoạn tiền ung thư. Tuy nhiên,chưa đủ để chuyển hoàn toàn thành ung thư. Để chuyển sang giai đoạn ung thư, cầncó sự gia tăng đột biến đáng kể hơn nữa. Các đột biến này không chỉ bao gồm nhữngthay đổi ở nhiều cấp độ khác nhau từ tế bào cho đến phân tử, gây ra sự thay đổi trongcấu trúc và chức năng protein liên quan. Sự thay đổi này có thể dẫn đến sự khơngchịu đựng được các yếu tố ức chế từ môi trường nội bào, khiến cho tế bào khơng vàochu trình chết theo chương trình và liên tục phân chia khơng kiểm sốt. Khi tiếp tụcphát triển, các tế bào này tích lũy thêm đột biến trong các gen như: gen kích hoạt sinh

<i>ung (ví dụ ABL1, CRLF2); mất chức năng các gen ức chế khối u (ví dụ TP53,CDKN2A); mất khả năng đáp ứng với tín hiệu từ mơi trường xung quanh (ví dụ thụ</i>

thể cytokine). Điều này góp phần vào việc tế bào phát triển độc lập và trở thành ungthư.

Trong quá trình điều trị, các phương pháp như hóa trị, xạ trị có thể tiêu diệt đa sốtế bào ung thư, nhưng cũng có thể vơ tình tạo áp lực lựa chọn sinh học khiến các tếbào cịn sót lại trở nên mạnh mẽ hơn. Những tế bào này có thể tích lũy thêm đột biếntrong các gen liên quan đến sửa chữa DNA, điều hịa phiên mã, và con đường truyền

<i>tín hiệu như TP53, CDKN2A, CREBBP, NT5C2... giúp chúng có thể kháng thuốc và</i>

gây tái phát bệnh. Hơn nữa, các phương pháp tiếp cận điều trị mới như liệu pháp miễndịch và liệu pháp gen đang được nghiên cứu để tìm cách tiêu diệt hoặc kiểm soát cáctế bào ung thư kháng thuốc này. (Hình 1.1).<small>14</small>

Như vậy, BCCDL phát triển thơng qua các giai đoạn tích luỹ dần các đột biến ditruyền làm thay đổi chức năng tế bào. Các nghiên cứu đã xác định được nhiều độtbiến gen mới liên quan đến sự hình thành, phát triển và kháng thuốc của bệnh. Chúngcho phép phân loại BCCDL thành các nhóm khác nhau với nguy cơ tái phát và đápứng điều trị khác nhau. Điều này giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp vớitừng nhóm người bệnh. Ngồi ra, hiểu biết về các con đường truyền tín hiệu bị độtbiến trong BCCDL cũng mở ra cơ hội phát triển các liệu pháp điều trị trúng đích mớihiệu quả hơn hóa trị liệu tiêu chuẩn, ví dụ TKI cho người bệnh BCCDL Ph+.

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

<b>Hình 1.1. Bệnh học về gen trong BCCDL B tại thời điểm chẩn đoán và tái phát<small>14</small>1.3.2. Bất thường di truyền thường gặp trong bạch cầu cấp dòng lympho</b>

Bất thường di truyền trong BCCDL rất đa dạng và phức tạp, nhiều nghiên cứu đãkhảo xác các bất thường về mức độ NST cho đến các mức độ phân tử nhỏ hơn. Cácbất thường về số lượng NST như đa bội (thường gặp nhất là tăng nhóm NST 4, 6, 10,17, 18, 21, X) hay thiểu bội (< 44 NST). Các đột biến cấu trúc NST dẫn đến hìnhthành các tổ hợp gen bất thường như: chuyển vị t(12;21) tạo tổ hợp gen

<i>ETV6::RUNX1; chuyển vị t(9;22) tạo tổ hợp gen BCR::ABL1. Ngồi ra cịn có cácđột biến điểm trong các gen quan trọng như FLT3, NOTCH1, JAK, cùng với sự biếnđổi trong các gen khác liên quan đến sự sống còn và phân chia của tế bào như KRAS,NRAS và WT1. Những phát hiện này đã mở đường cho việc phát triển các liệu pháp</i>

mục tiêu có thể can thiệp vào các đường dẫn tín hiệu bên trong tế bào, cung cấp hyvọng mới trong điều trị BCCDL.<small>14</small> Một số biến đổi di truyền thường gặp trongBCCDL được mô tả trong (Bảng 1.1).

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

<b>Bảng 1.1. Những bất thường di truyền thường gặp trong BCCDL<small>15</small></b>

Đa bội với > 50 NST 20 – 30 Tiên lượng tốtThiểu bội với < 44 NST 2 – 3

Tiên lượng xấu; các đột biến gen tronghọ Ikaros và con đường Ras xuất hiệnvới tần suất cao

<i>t(9;22)(q34; q11.2)/</i>

Trước đây có tiên lượng xấu, hiện đãđược cải thiện tiên lượng bằng việc kếthợp TKI với hóa trị liệu

BCCDL có biểu hiện gen

giống Ph (Ph-like) ^{10 – 15}

Các tổn thương trên các gen có hoạttính kinase; gia tăng ở người lớn tuổi,có số lượng bạch cầu cao và biến đổi

<i>IKZF1; có tiềm năng điều trị bằng TKI</i>

2 ^{Tiên lượng tốt với hóa trị liệu liều cao}trong thời gian ngắn

<i>Các tái sắp xếp CRLF2(IGH::CRLF2;</i>

Thường gặp trong BCCDL Ph-like vàBCCDL kèm hội chứng Down (khoảng50% mỗi thể); kèm với mất đoạn

<i>và/hoặc đột biến IKZF1 và đột biếnJAK1/2, có tiên lượng xấu trong</i>

BCCDL khơng kèm hội chứng DownBCCDL mất điều hịa

Đặc điểm biểu hiện gen riêng; hầu hết

<i>có mất đoạn ERG và có tiên lượng tốtdù có biến đổi IKZF1</i>

<i>Tái sắp xếp PAX5 </i> ~ 5 ^{Xảy ra với nhiều gen đối tác, thường}_{dic(7;9), dic(9;12), và dic(9;20)}

Những biến đổi phức tạp về cấu trúccủa NST 21; hiếm khi kết hợp vớichuyển vị rob(15;21)(q10;q10); có tiênlượng xấu

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

<i><b>1.3.3. Đặc điểm chuyển vị t(9;22)(q34;q11) tạo tổ hợp gen BCR::ABL1 trong</b></i>

<b>bạch cầu cấp dòng lympho</b>

<i><b>1.1.1.1. Cấu trúc chuyển vị t(9;22)(q34;q11) tạo tổ hợp gen BCR::ABL1</b></i>

Kết quả của chuyển đoạn cân bằng giữa NST 9 và 22, t(9;22)(q34;q11) làm cho

<i>NST 22 bị rút ngắn, còn được gọi là NST Ph. Tổ hợp gen BCR::ABL1 được hìnhthành do sự tái tổ hợp giữa 2 gen BCR trên nhánh dài NST 22 và gen ABL1 trên nhánhdài NST 9. Vị trí điểm gãy trên gen BCR và ABL1 rất đa dạng, nhưng thường liênquan đến sự tổ hợp intron 1, intron 13/14 hoặc exon 19 của gen BCR với vùng 140kb</i>

<i><b>giữa exon 1b và 2 của gen ABL1 ( Hình 1.2). Cụ thể, sự tổ hợp giữa exon 13 của gen</b></i>

<i>BCR với exon 2 e13a2 hoặc e14a2 của gen ABL1 tạo thành bản sao major BCR::ABL1(M-BCR) trước đây gọi là b2a2 và b3a2, được gọi là p210. Hai bản sao này mã hóa</i>

cho protein tổ hợp 210kDa. p210 thường gặp trong BCMDT thỉnh thoảng gặp trong

<i>BCCDL và ít hơn là trong BCCDT. Bản sao của minor BCR::ABL1 (m-BCR) được</i>

gọi là p190<i>(e1a2), do sự tổ hợp giữa exon 1 của gen BCR và exon 2 của ABL1, mã</i>

hóa cho protein 190kDa. p190 phổ biến trong BCCDL, gặp rất ít trong BCMDT.

<i>Ngồi ra, cịn có bản sao μ BCR::ABL1 (μ-BCR) do sự tái tổ hợp gần như toàn bộ genBCR với gen ABL1, được gọi là p230 và mã hóa protein 230kDa. p230</i>được coi làdấu ấn quan trọng trong bạch cầu mạn dòng bạch cầu đa nhân trung tính (CML-N) (Hình 1.2).

Protein BCR::ABL1 là nguyên nhân gây bệnh chính trong BCMDT, tuy nhiêntrong BCCDL Ph+ ngồi vai trị của protein BCR::ABL1 cịn có sự tham gia của cácđột biến tích lũy khác. Trong protein BCR::ABL1, vùng cuộn xoắn đầu tận N (CC)và tyrosine 177 (Y177) của BCR rất quan trọng để kích hoạt hoạt tính kinase củaABL1. Các phân tử BCR::ABL1 cuộn xoắn thành tứ diện (tetramer) nhờ vùng CC vàviệc ức chế sự cuộn xoắn này làm giảm hoạt tính kinase của ABL1 và tăng độ nhạycảm với TKI (imatinib). Y177 của BCR đóng vai trị quan trọng trong sự phát triểnvà tăng sinh của tế bào ác tính. Đột biến Y177 làm mất khả năng gây bệnh củaBCR::ABL1.

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

ABL1 là một tyrosine kinase khơng thuộc thụ thể, có vai trị trong q trình pháttriển tế bào máu. Hoạt tính của ABL1 phụ thuộc vào trạng thái tự phosphoryl hóatrong vịng hoạt hóa. Imatinib và các TKI khác cạnh tranh với ATP để gắn vào vị trítự phosphoryl hóa này, ngăn chặn con đường truyền tín hiệu xi dịng. Miền SH2của ABL1 đóng vai trị điều hịa hoạt tính của enzyme: ức chế khi kết hợp với trạngthái “đóng” và kích thích khi kết hợp với trạng thái “mở”. Sự gắn kết của SH2 lênmiền quai C kinase phụ thuộc vào sự myristoyl hóa đầu tận N của miền SH3. Điềunày kiểm sốt sự thay đổi cấu hình của ABL1. Vì vậy, vùng gắn myristate trên miềnSH3 của ABL1 là một mục tiêu điều trị tiềm năng có thể can thiệp vào phân tửBCR::ABL1.<small>16</small> Asciminib là thuốc nhắm trúng đích với cơ chế liên kết túi myristoylcủa miền kinase ABL1, gây ra sự thay đổi về trạng thái không hoạt động và ức chếhoạt động của kinase.

<b>Hình 1.2. Cấu trúc gen và protein của vùng cụm điểm gãy (BCR) và proteinsinh ung TKI (ABL)<small>16</small></b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

<i><b>1.3.3.1. Các con đường tín hiệu liên quan đến tổ hợp gen BCR::ABL1</b></i>

Hoạt động biến đổi của BCR::ABL1 là do hoạt tính TKI của chúng gây ra, gópphần duy trì sự tăng sinh tế bào, ức chế sự biệt hóa và thúc đẩy khả năng chống lại sự

<i>chết theo chương trình của tế bào. Tăng hoạt tính kinase của BCR::ABL1 dẫn đến</i>

việc kích hoạt các con đường tín hiệu và mất điều hịa các q trình phát triển của tếbào. Hầu hết các con đường này đã được chứng minh trong BCMDT và BCCDL ởmơ hình chuột. Các con đường chính liên quan đến hoạt động BCR::ABL1 được trìnhbày trong (Hình 1.3), bao gồm<small>16</small><i>: con đường JAK2/STAT, con đường PI3K-AKT-mTOR, con đường MAPK/ERK (RAS/RAF/MEK/ERK), chết theo chương trình gây rado TRAIL, biệt hóa qua trung gian C/EBPα và tự thực bào.</i>

<b>Hình 1.3. Các con đường chính điều hòa bởi protein BCR::ABL1</b><i><b><small>16</small></b></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

<i><b>1.3.3.2. Các bất thường di truyền đi kèm với tổ hợp gen BCR::ABL1</b></i>

Sự bất ổn định bộ gen là một yếu tố quan trọng cho sự hình thành khối u đối vớicả BCC cũng như ở các u đặc. Chuyển vị NST tạo ra các tổ hợp gen bất thường, chẳng

<i>hạn như BCR::ABL1, gen biến thể Ets 6-ABL1 [TEL(ETV6)::ABL1],TEL(ETV6)::JAK2 và thụ thể beta yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu TEL[TEL(ETV6)::PDGFβR], gây ra bệnh lý huyết học ác tính. Các tế bào có tổ hợp genBCR::ABL1 có số lượng các đứt gãy chuỗi kép DNA (DNA double-strand breaks,</i>

DSBs) tăng cao và kích hoạt q trình sửa chữa sợi đơn (single-strand annealing,SSA).

Sự biểu hiện kéo dài của bản sao p210 có liên quan đến sự phát triển của thể dị bội(aneuploidy) và chuyển đoạn NST phức tạp trong mơ hình chuột. Những con chuộtchuyển gen biểu hiện p190đã xuất hiện các NST bất thường, thường gặp nhất là 3NST liên quan đến NST 12, 14 hoặc 17, riêng lẻ hoặc kết hợp.<small>16</small>

Sự tích tụ thêm các bất thường di truyền tế bào và phân tử cũng góp phần vào sự

<i>biến đổi tế bào blast và tiến triển bệnh. Tổ hợp gen BCR::ABL1 và sự bất ổn về gen</i>

hiện được coi là mối liên hệ phức tạp trong quá trình hình thành bệnh bạch cầu, cho

<i>thấy BCR::ABL1 tự nó gây ra sự bất ổn về gen, điều này độc lập với cơ chế gây bệnhcủa chính BCR::ABL1.</i><small>17</small>

<i>Đột biến IKZF1 xảy ra ở 70 – 83% người bệnh BCCDL Ph+, chủ yếu là các độtbiến mất đoạn (khoảng 90%), còn lại là đột biến điểm. Đột biến IKZF1 cũng được</i>

tìm thấy trong quá trình chuyển từ giai đoạn mạn tính sang giai đoạn chuyển cấp trong

<i>BCMDT. Một điều đáng chú ý đột biến IKZF1 không gặp trong BCMDT giai đoạnmạn và BCCDT Ph+. Mất IKZF1 là yếu tố tiên lượng xấu ở người bệnh Ph+. Nhưvậy, đột biến IKZF1 đóng vai trị quan trọng trong q trình gây bệnh của BCCDL</i>

Ph+. Bên cạnh đó, một số bất thường gen tìm thấy trong BCCDL Ph+ được mô tảtrong (Bảng 1.2)

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

<b>Bảng 1.2. Các bất thường gen gặp trong BCCDL Ph+<small>16</small></b>

<b>Bất thường Vị trí Trạng thái BCCDL Ph+ Tần suất (%)</b>

<i><b>1.1.1.2. Tổ hợp gen BCR::ABL1 trong bạch cầu cấp dòng lympho Ph+</b></i>

Việc làm sáng tỏ bản chất phân tử của quá trình sinh ung qua trung gian

<i>BCR::ABL1 đã mở đường cho các liệu pháp nhắm trúng đích phân tử dưới dạng chất</i>

TKI. Imatinib là TKI thế hệ thứ nhất, ngăn cản sự liên kết của ATP với vùng kinase

<i>của BCR::ABL1, do đó ngăn chặn hoạt động phosphoryl hóa của protein sinh ung</i>

BCR::ABL1, từ đó dập tắt tín hiệu tế bào gây ra ung thư. Các TKI thế hệ sau nilotinib,

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

dasatinib (thế hệ 2) và ponatinib (thế hệ 3) đã tăng tác dụng ức chế kinase. Các TKIcó chung cơ chế hoạt động, cụ thể là cạnh tranh với ATP tại vị trí liên kết xúc tác củaTKI, điểm khác nhau đáng chú ý là về ái lực và tương tác của chúng với cấu trúcđóng hay cịn gọi là dạng khơng chức năng (imatinib và nilotinib) hoặc cấu trúc mởhay dạng có chức năng của miền kinase (dasatinib).

Mặc dù hiệu quả của TKI trong BCCDL Ph+ đã được chứng minh, tuy nhiên sựkháng thuốc có thể xảy ra do nhiều cơ chế, bao gồm đột biến gen mắc phải trong vùng

<i>kinase của gen ABL1, điều này làm cản trở sự gắn thuốc vào vùng cạnh tranh ATP.Đột biến kinase trên gen ABL1 gây khó khăn nhất trong điều trị là T315I, đột biến</i>

này làm cho người bệnh bị đề kháng với hầu hết các TKI, chỉ cịn nhạy với ít TKItrong đó có ponatinib. Nhìn chung, việc làm sáng tỏ đặc điểm phân tử của gen sinh

<i>ung BCR::ABL1 là một minh chứng có giá trị rất lớn cho việc nghiên cứu về thuốc</i>

nhắm trúng đích phân tử trong BCCDL Ph+, từ đó giúp cải thiện hiệu quả điều trị, vàlà tiền đề cho các thuốc nhắm trúng đích khác ra đời và cá thể hóa điều trị dần đượcáp dụng rộng rãi.

Tuy nhiên, khơng giống như BCMDT thuốc TKI trong BCMDT có thể chữa khỏibệnh cịn trong BCCDL Ph+ khơng thể được chữa khỏi chỉ dựa vào TKI, điều nàychỉ ra sự khác biệt sinh học quan trọng giữa hai bệnh này. Một điểm khác biệt chínhlà sự biến đổi của tế bào đích. BCCDL đại diện cho sự biến đổi ác tính của tế bào đầudịng lympho, ngược lại đích tế bào bị biến đổi trong BCMDT là TBG tạo máu. Hơnnữa, BCCDL Ph+ có thêm các khiếm khuyết gen ức chế khối u so với BCMDT, sựbất thường của các gen này có liên quan chặt chẽ đến sinh bệnh học và tính tiến triểncủa BCCDL Ph+.

Một trong những yếu tố bất hoạt gen quan trọng liên quan đến BCCDL Ph+ phải

<i>kể đến là gen IKZF1 mã hóa yếu tố phiên mã đặc hiệu tế bào B Ikaros, dẫn đến biểu</i>

hiện của protein chức năng bị giảm nghiêm trọng. Như đã đề cập ở trên, hơn 60%

<i>người bệnh BCCDL có khiếm khuyết ở IKZF1, và đây là bất thường di truyền phổbiến nhất xảy ra kết hợp với tổ hợp gen BCR::ABL1. Mất chức năng lặp lại trong</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

<i>kiểm soát chu kỳ tế bào của CDKN2A/B cùng với gen phát triển tế bào B PAX5 vàEBF1 cũng phổ biến (</i>∼50%) trong phân nhóm BCCDL Ph+. Nhiều nghiên cứu

<i>chứng minh rằng sự thay đổi của IKZF1 ảnh hưởng xấu đến kết cục của người bệnh,</i>

đồng thời cũng tăng cường khả năng chống lại hóa trị liệu và làm giảm tỉ lệ sống cònchung. Điều này đòi hỏi các chiến lược điều trị mới, tích hợp liệu pháp mục tiêu đặc

<i>hiệu để cải thiện kết quả. Do đó, hiện tại biến đổi IKZF1 được xếp vào nhóm tiên</i>

lượng xấu trong BCCDL theo mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia (NCCN, NationalComprehensive Cancer Network) phiên bản 1 năm 2022.

<b>1.4. Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng lympho</b>

BCCDL thường biểu hiện các triệu chứng cơ năng và thực thể không đặc hiệu baogồm các triệu chứng của hoạt động bất thường của tủy xương và thâm nhập các cơquan ngồi tủy. Các đặc điểm này được tóm tắt ở (Bảng 1.3)

<b>1.4.1. Hội chứng suy tủy xương trong bạch cầu cấp dòng lymho</b>

Thiếu máu: xanh xao, giảm gắng sức và khó thở là các triệu chứng thường gặp.Giảm bạch cầu đa nhân trung tính gây sốt, các vị trí nhiễm trùng có thể ở miệng, cổhọng, nhiễm trùng da, đường hô hấp, quanh hậu môn hoặc các vị trí khác. Giảm tiểucầu gây ra các biểu hiện xuất huyết đa dạng như vết bầm tím tự phát, ban xuất huyết,chảy máu nướu răng và rong kinh. Mức độ xuất huyết có thể từ nhẹ đến nặng và thậmchí đe dọa đến tính mạng.

<b>1.4.2. Xâm lấn các cơ quan trong bạch cầu cấp dòng lympho</b>

Xâm lấn các cơ quan có thể gây ra đau xương, nổi hạch, lách to vừa phải, gan tovà hội chứng màng não (nhức đầu, buồn nơn và nơn, nhìn mờ và nhìn đơi). Khámlâm sàng thường quy có thể phát hiện phù gai thị và đôi khi xuất huyết. Việc xâm lấncác cơ quan trong bạch cầu cấp phản ánh mức độ phát triển nhanh của các tế bào áctính. Đơi khi triệu chứng của xâm lấn là lý do khiến người bệnh đi khám sức khỏe vídụ như đau xương 2 chi dưới trong BCCDL, tuy nhiên các triệu chứng này không đặchiệu.

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

<b>Bảng 1.3. Đặc điểm lâm sàng của BCCDL</b>

Mệt mỏi, xanh xao ^{Thiếu máu (BCCDL xâm nhập}_{tủy xương)}Chấm xuất huyết, bầm máu, chảy máu ^{Giảm tiểu cầu (chèn ép tủy}_xương)Đau ^{Tế bào non xâm lấn các xương}_{hoặc khớp hoặc các khoang tủy}Suy hô hấp cấp, hội chứng tĩnh mạch

Gan, lách, hạch to Tế bào non xâm lấnTriệu chứng TKTƯ (phù thần kinh thị,

xuất huyết võng mạc, liệt dây thầnkinh sọ, tăng áp lực ngoài màng cứng)

Tế bào non xâm lấnXâm lấn tinh hoàn Tế bào non xâm lấn

Hội chứng ly giải khối u Bạch cầu cao

<b>1.5. Đặc điểm sinh học bạch cầu cấp dòng lympho</b>

<b>1.5.1. Đặc điểm về huyết học trong bạch cầu cấp dòng lympho</b>

Người bệnh BCC có thể thiếu máu từ nhẹ đến rất nặng, hầu hết là thiếu máu đẳngsắc đẳng bào, triệu chứng do thiếu máu gây ra rất đa dạng có thể là mệt mỏi, nhợtnhạt, xanh xao hay giảm gắng sức tùy vào khả năng chịu đựng của mỗi người bệnh.Giảm tiểu cầu cũng thường gặp tại thời điểm chẩn đoán. Số lượng bạch cầu rất daođộng, một số còn giảm bạch cầu ở máu ngoại biên, trong khi đó có một số trường hợptăng rất cao trên 400 k/μL. Bạch cầu cao có thể gây ra triệu chứng lắp mạch trên lâmsàng, các vị trí thường gặp như phổi, não, dương vật ở nam và thận. Phết máu ngoạibiên là xét nghiệm rất hữu ích và tiện lợi để đánh giá bất thường tế bào máu ban đầu,đặc biệt là những trường hợp bạch cầu cao, phết máu ngoại biên có thể giúp chẩn

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

đốn sớm bạch cầu cấp. Từ đó giúp bác sĩ lâm sàng đưa ra những quyết định điều trịban đầu.

<b>1.5.2. Đặc điểm hóa sinh trong bạch cầu cấp dịng lympho</b>

Khi các tế bào ác tính bị ly giải nhanh chóng trong cơ thể, sự thay đổi trong hóasinh máu trở thành một vấn đề quan trọng. Một trong những yếu tố quan trọng là nồngđộ axit uric trong máu. Axit uric là sản phẩm của quá trình trao đổi purine và thườngđược đào thải qua thận. Tuy nhiên, khi có sự gia tăng đột ngột trong quá trình ly giảitế bào ác tính, nồng độ axit uric có thể tăng nhanh hơn khả năng đào thải của thậnkèm theo sự tăng kali, tăng phospho hay giảm canxi dẫn đến tình trạng gọi là hộichứng ly giải khối u.

Ngoài ra, sự gia tăng phospho trong cơ thể cũng có thể xảy ra khi các tế bào áctính bị phân giải, đặc biệt là trong quá trình ly giải tế bào lympho. Dư thừa phosphotrong cơ thể có thể dẫn đến hấp thụ canxi trong máu, làm giảm nồng độ canxi trongmáu. Sự thay đổi nồng độ canxi này có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan quan trọng,bao gồm tim, não, cơ, và hệ tiêu hóa.

Hơn nữa, nồng độ kali trong máu cũng có thể thay đổi do q trình ly giải tế bàốc tính. Kali là một dạng của ion trong cơ thể và có vai trị quan trọng trong truyềndẫn thần kinh và đặc biệt khi kali tăng cao có thể ảnh hưởng nghiêm trọng lên hệ timmạch.

<b>1.5.3. Dịch não tủy trong bạch cầu cấp dòng lympho</b>

Chọc dò dịch não tủy (DNT) là thủ thuật cần thiết trong chẩn đoán. Tế bào bạchcầu ác tính có thể xuất hiện trong DNT ở 1/3 người bệnh nhi và gần 5% người bệnhngười lớn lúc mới chẩn đoán, hầu hết gây triệu chứng suy giảm thần kinh. Bệnh lý hệthần kinh trung ương (central nervous system – CNS) được định nghĩa bởi hiện diệncủa ít nhất 5 tế bào bạch cầu/μL DNT (với tế bào blast nhận thấy rõ ở mô bệnh học)hoặc xuất hiện liệt dây thần kinh sọ.<small>18</small> Có 3 phân nhóm bệnh lý TKTƯ, bao gồm:

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

- CNS-1: < 5 bạch cầu/μL, khơng có tế bào blast trên tiêu bản tế bào quan sát sauly tâm.

- CNS-2: < 5 bạch cầu/μL, có tế bào blast trên tiêu bản trên tiêu bản tế bào quansát sau ly tâm.

- CNS-3: ≥ 5 bạch cầu/μL, có tế bào blast trên tiêu bản tế bào quan sát sau ly tâm.

hoặc không thấy

Một hoặc nhiều,lớn, rõ ràng

FAB: French - American - British (Pháp - Hoa Kỳ - Anh)

<b>1.5.5. Dấu ấn miễn dịch</b>

Xác định kiểu hình miễn dịch là một bước quan trọng giúp thiết lập chẩn đoán. Bộpanel điển hình bao gồm nhiều dấu ấn (là các kháng thể kháng nguyên trên màng tếbào) với ít nhất một dấu ấn có độ nhạy cao (CD19 cho dịng B, CD3 cho dòng T, vàCD13 hoặc CD33 cho dòng tủy) và kháng thể có độ đặc hiệu cao (cyCD79a và CD22cho dòng B, cyCD3 cho dòng T và cytoplasmic myeloperoxidase cho dịng tủy). Biếtđược kiểu hình biểu hiện kháng ngun lúc chẩn đốn có vai trị quan trọng trong

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

phát hiện bệnh tồn lưu tối thiểu (BTLTT) bởi kỹ thuật tế bào dòng chảy (TBDC) sauđiều trị.

<b>1.6. Chẩn đốn, phân loại, phân nhóm nguy cơ bạch cầu cấp dịng lympho1.6.1. Chẩn đốn bạch cầu cấp dịng lympho</b>

BCCDL được chẩn đoán dựa vào hướng dẫn phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới(WHO) 2016,<small>20</small> phối hợp các đặc điểm về hình thái học tế bào, kiểu hình miễn dịch,và di truyền tế bào. Tiêu chuẩn chẩn đoán BCC khi ≥ 20% tế bào non trong tủy xươnghoặc máu ngoại vi.

<b>1.6.2. Phân loại bạch cầu cấp dòng lympho</b>

<b>Bảng 1.5. Bảng phân loại BCCDL B theo WHO 2016<small>20</small>BCCDL B</b>

• BCCDL B với đa bội NST

• BCCDL B với thiểu bội NST

• <i>BCCDL B với t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3–IGH</i>

• <i>BCCDL B với t(1;19)(q23;p13.3); TCF3–PBX1</i>

• <i>BCCDL B với, BCR::ABL1-like*</i>

• <i>BCCDL B với iAMP21*</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

<b>1.6.3. Phân nhóm nguy cơ trong bạch cầu cấp dịng lympho</b>

<b>Bảng 1.6. Phân nhóm nguy cơ BCCDL theo đặc điểm lâm sàng, di truyền họcphân tử và đáp ứng điều trị</b>

<b>Di truyền tế bào và phân tử (BCCDL B) theo NCCN phiên bản 1 năm 2022</b>

- Đa bội (51 – 67 NST):Trisomy 4, 10 và 17 lànhững trisomy có kết cụctốt

<i>- BCR::ABL1-like (Ph-like):</i>

+ JAK-STAT (Tái sắp xếp

<i>CRLF2, EPOR, JAK1/2/3,TYK2, đột biến của SH2B3,IL7R, JAK1/2/3)</i>

+ Phân nhóm ABL (Tái sắp xếp

<i>của ABL1, ABL2, PDGFRA,PDGFRB, FGFR)</i>

<i>+ Khác: NTRK, FLT3, LYN,PTL2B</i>

Thời gian đạt CR – > 1 chu kỳ (đạt CR muộn)BTLTT

LAIP: Kiểu hình bất thường miễn dịch liên quan leukemia

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

<b>1.7. Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho</b>

<b>1.7.1. Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho Ph+ trên thế giới và Việt Nam</b>

Trước đây, BCCDL người lớn Ph+ có tiên lượng rất xấu khi chỉ được điều trị vớihóa trị liệu đơn thuần. Sự ra đời của TKI như imatinib đã cải thiện đáng kể kết quảđiều trị. Tuy nhiên, cách kết hợp imatinib với hóa trị liệu để cho kết quả điều trị tốiưu là vấn đề đã được tranh luận rất nhiều. Các nghiên cứu của Thomas<small>22</small> năm 2004trên 20 người bệnh, Lee<small>22</small> năm 2005 cũng trên 20 trường hợp và Wassmann<small>23</small> năm2006 với dân số nhiều hơn là 47 người bệnh đều sử dụng imatinib kết hợp với hóa trịliệu là phác đồ Hyper-CVAD. Kết quả cho thấy tỉ lệ đạt CR rất cao 96 – 100% và OScũng cao hơn so với nhóm hóa trị liệu khơng có imatinib hay nhóm có imatinib liềuthấp. Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong sớm do độc tính cũng tăng lên khoảng 3 – 7%.

Hóa trị liệu liều cao sẽ cho kết quả đáp ứng tốt hơn kèm theo đó là độc cao hơn.Để tiếp tục đánh giá tác động của cường độ hóa trị liệu lên hiệu quả điều trị, năm2015 nhóm GRAALL<small>6</small> đã cơng bố kết quả nghiên cứu GRAAPH–2005 với 268 ngườibệnh 18 đến 59 tuổi từ 60 trung tâm ở Pháp và Thụy Sĩ. Nghiên cứu so sánh hai phácđồ với cường độ khác nhau ở người bệnh BCCDL Ph+ mới chẩn đốn: nhóm A (135người bệnh được điều trị hóa trị liều thấp kết hợp imatinib trong 4 tuần; nhóm B 133người bệnh sử dụng phác đồ hóa trị cường độ cao Hyper-CVAD kết hợp imatinibtrong 2 tuần đầu. Cả 2 nhóm đều được điều trị imatinib với liều 800 mg/ngày. Kếtquả cho thấy tỉ lệ đạt CR ở nhóm A cao hơn 98,5% so với nhóm B 91% do độc tínhthấp hơn. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng phân tử sau chu kỳ 2 tương đương nhau giữa 2nhóm (66,1% nhóm A và 64,5% nhóm B). 61% người bệnh ở nhóm A và 63% ngườibệnh ở nhóm B được ghép TBG tạo máu. Sau thời gian theo dõi trung vị 4,8 năm, tạithời điểm 5 năm nhóm A có EFS và OS cao hơn nhóm B với EFS (trung vị 2,5 so với

<i>1,8 năm, HR 1,27, KTC 95%: 0,93 – 1,72, p = 0,13) và OS (trung vị, 4,1 so với 3,3năm, HR 1,17, KTC 95%: 0,84 – 1,62, p = 0,37), tuy nhiên sự khác biệt khơng có ý</i>

nghĩa thống kê; CIR 5 năm ở nhóm B (41,3%, KTC 95%: 33 – 50,8) cao hơn nhómA 32,8%, KTC 95%: 25,4 – 41,5), sự khác biệt biệt khơng có ý nghĩa thống kê

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

<i>(p = 0,34). Nhóm A có CIR thấp hơn được giải thích là do ở giai đoạn tấn cơng nhóm</i>

A được điều trị imatinib dài hơn 28 ngày so với 14 ngày ở nhóm B. Tuy nhiên, đánhgiá sau ghép TBG tạo máu nhóm B có CIR thấp hơn được lý giải do cường độ caocủa hóa trị liệu giúp tiêu diệt tế bào ác tính cao hơn nhóm A.

Như vậy, nghiên cứu của nhóm GRAALL cho thấy sử dụng liều thấp hóa trị kếthợp imatinib trong điều trị ban đầu là khả thi và hiệu quả. Điều này làm tăng tỉ lệ đápứng ban đầu, giảm độc tính và tử vong sớm. Tuy nhiên, nguy cơ tái phát sau ghépTBG tạo máu cao hơn. Mặt khác, phác đồ Hyper-CVAD kết hợp Imatinib ban đầulàm tăng độc tính và tử vong sớm, nhưng có xu hướng kiểm sốt bệnh lâu dài ở nhómghép TBG tốt hơn, nhờ loại bỏ triệt để tế bào ung thư. Như vậy, cần cân nhắc liềulượng và thời gian sử dụng imatinib phù hợp với từng đối tượng người bệnh để đạthiệu quả tối ưu. Đây là cơ sở để lựa chọn phác đồ ban đầu thích hợp trong điều trịBCCDL người lớn Ph+.

Bên cạnh việc kết hợp imatinib với hóa trị liệu dựa trên phác đồ Hyper-CVADcũng có nghiên cứu dựa trên phác đồ khác như liều cao ARA-C và mitoxantrone.Năm 2016, Chiaretti<small>24</small> và cộng sự cơng bố kết quả của nhóm nghiên cứu GIMEMALAL 0904 tại Ý trên người bệnh BCCDL Ph+. 51 người bệnh từ 15 đến 60 tuổi đượcđiều trị qua 3 giai đoạn (1) dùng imatinib kết hợp corticoid trong 8 tuần điều trị banđầu; (2) tiếp theo là hóa trị liệu HAM (High-dose ARA-C và mitoxantrone) kết hợpimatinib; (3) sau đó là ghép ghép TBG tạo máu nếu có người cho phù hợp HLA.Kếtquả sau đợt điều trị ban đầu bằng imatinib kết hợp corticoid 96% trường hợp đạt CR,không có trường hợp tử vong; sau hóa trị liệu HAM tất cả người bệnh đều đạt CR; 20người bệnh được ghép TBG. Sau thời gian theo dõi trung vị 51,8 tháng, OS và DFS5 năm lần lượt là 48,8% và 45,8%.Đáng chú ý, người bệnh đạt mức giảm BTLTT ≥1,3 log sau đợt điều trị ban đầu có kết quả điều trị tốt hơn; nhóm được ghép TBG cóOS và DFS cao hơn nhóm khơng được ghép TBG. Như vậy, đây cũng là phác đồ điềutrị có triển vọng ngồi phác đồ dựa trên phác đồ Hyper-CVAD trước đó. Tuy nhiên,tác giả cũng đề nghị cần nghiên cứu thêm để tối ưu hóa cách sử dụng imatinib, chếđộ hóa trị liệu và vai trò của ghép TBG trong BCCDL Ph+ người lớn.

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

Để củng cố hóa trị liệu dựa trên dựa phác đồ Hyper-CVAD năm 2018 Hatta<small>5</small> vàcộng sự đã báo cáo kết quả kết thúc nghiên cứu Ph+ALL202 của Nhật Bản nhằmđánh giá hiệu quả lâu dài của phác đồ hóa trị kết hợp imatinib trong điều trị BCCDLngười lớn Ph+. Nghiên cứu trên 99 người bệnh BCCDL Ph+ mới chẩn đoán tuổi trungvị 45 tuổi; phác đồ điều trị gồm hóa trị liệu (dựa trên Hyper-CVAD) kết hợp imatinib,sau đó là ghép TBG nếu có người cho phù hợp HLA. Kết quả cho thấy tỉ lệ đạt CR là96%. 61% người bệnh được ghép TBG sau khi đạt CR1. Sau thời gian theo dõi trungvị 4,5 năm, OS và DFS 5 năm lần lượt là 50% và 43% cao hơn có ý nghĩa thống kêso với nhóm khơng có imatinib OS và DFS 5 năm lần lượt 15% và 19%.

Mặc dù sử dụng imatinib kết hợp với hóa trị liệu đã cải thiện đáng kể kết quả điềutrị ở người bệnh BCCDL Ph+, tuy nhiên liều dùng và thời gian điều trị imatinib vẫnchưa được chuẩn hóa. Khơng giống như trong BCMDT chỉ điều trị đơn thuần vớiTKI, trong BCCDL Ph+ vừa có sự thay đổi liều trong phác đồ hóa trị liệu và liều củaTKI nên liều imatinib thay đổi theo các phác đồ. Trong BCMDT các nghiên cứu chothấy liều imatinib cao hơn (800mg/ngày so với 400 – 600mg/ngày) cho phép đạt nồngđộ TKI > 1000 ng/ml, giúp cải thiện tỉ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian DFS.<small>25</small> Tuynhiên, liều cao cũng làm tăng độc tính khơng mong muốn.<small>26</small> Tương tự trong BCCDLPh+, liều imatinib khuyến cáo là 600 – 800 mg/ngày dựa trên các nghiên cứu củaOttmann<small>27</small> năm 2007 và Yanada<small>28</small> năm 2006. Thời gian duy trì imatinib trong BCCDLPh+ vẫn chưa được đồng thuận nhưng tối thiểu nên duy trì imatinib trong 18 – 24tháng sau khi đạt CR<small>29</small>. Phải theo dõi chặt chẽ phản ứng và độc tính của thuốc trongsuốt quá trình điều trị cân nhắc giảm liều imatinib nếu xuất hiện tác dụng phụ nặng.<small>30</small>Tóm lại, phác đồ dựa trên Hyper-CVAD kết hợp imatinib là lựa chọn hợp lý trongđiều trị BCCDL người lớn Ph+, vừa đảm bảo hiệu quả cao, vừa an toàn cho ngườibệnh. Việc lựa chọn liều lượng và thời điểm sử dụng imatinib cần được cân nhắc dựavào các yếu tố nguy cơ và đặc điểm người bệnh để tối ưu hóa hiệu quả và độ an tồn.Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị của hóa trị liệu kết hợpvới thuốc TKI thế hệ 1 như imatinib, thế hệ 2 (nilotinib, dasatinib) và cả thế hệ 3

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

(ponatinib) trên nhiều đối tượng từ trẻ em đến người lớn và người cao tuổi mắcBCCDL Ph+ với độ tuổi cao nhất ghi nhận là 86 tuổi,<small>31</small> cho thấy hiệu quả cao so vớitrước kỷ nguyên có thuốc TKI. Bên cạnh các nghiên cứu tập trung vào người lớnnhiều do tỉ lệ mắc ở người lớn cao hơn thì cũng có nghiên cứu ở trẻ em cũng cho thấyhiệu quả cao, trong đó có nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên ở trẻ em giữa TKI thế hệ1 là imatinib và TKI thế hệ 2 là dasatinib cho thấy dasatinib kết hợp với hóa trị liệuhiệu quả hơn imatinib ở nhiều mặt như thời gian OS, sống không biến cố, tái phátTKTƯ cũng như tái phát tích lũy (CIR) nhưng độc tính ở cả 2 nhóm là như nhau.<small>32</small>

<b>Bảng 1.7. Một số nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam về hóa trị liệu kết hợpimatinib ở người bệnh BCCDL người lớn Ph+</b>

<b>Tác giả,</b>

<b>OS(%)Huỳnh Văn Mẫn,<small>9</small></b>

GRAALL 2005 ²⁰¹⁵ Ph+²⁰ (20 – 59)³⁸ ^100% ^– ⁴¹<small>#</small>

(3 năm) ⁴⁹<small>#</small>(3 năm)

GRAALL +imatinib

2015 133 ⁴⁷

(18 – 59) ⁹⁸

28,6 sautấn công2 chu kỳ

2018 99 _{(15 – 64)}⁴⁵ 96 NA _{(5 năm)}⁴³ _{(5 năm)}⁵⁰

imatinib +UKALLXII/EOCG2993

2014 175 _{(16 – 64)}⁴² 92 NA (4 năm)⁵⁰(RFS)

38(4 năm)

imatinib +GRAAPH-2003

2013 45 _{(16 – 59)}⁴⁵ 96 _{tấn công}^{29 sau} _{(4 năm)}⁴⁴ _{(4 năm)}⁵²

61(2 năm)

43(2 năm)<small>#</small>DFS và OS tính chung cho cả nhóm BCCDL Ph+ và khơng Ph+

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

Tại Việt Nam chưa có nhiều dữ liệu về hiệu quả điều trị của hóa trị liệu kết hợpvới TKI ở nhóm người bệnh BCCDL Ph+. Ở nhóm bệnh người lớn có kết quả từ cơngtrình nghiên cứu của tác giả Huỳnh Văn Mẫn<small>9</small> nghiên cứu ứng dụng phác đồGRAALL 2005 điều trị BCCDL người lớn (2015), ở nhóm người bệnh BCCDL Ph+được điều trị với phác đồ GRAALL kết hợp imatinib với 20 trường hợp Ph+, tuổitrung bình là 38 (20 – 58) ghi nhận tỉ lệ CR sau điều trị tấn cơng là 100%, khơng cóngười bệnh nào tử vong trong giai đoạn tấn công; xác suất DFS và OS 3 năm chungcho cả 2 nhóm Ph+ và khơng Ph+ lần lượt là 43% và 49%. Trong nghiên cứu tất cảngười bệnh Ph+ đều được điều trị với phác đồ có imatinib.

<b>1.7.2. Vai trị của ghép TBG đồng lồi trong bạch cầu cấp dòng lympho</b>

Mặc dù ghép TBG tạo máu đã và có thể vẫn là phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn đểđiều trị cho người bệnh BCCDL Ph+, tuy nhiên vai trị của ghép TBG đồng lồi vẫncịn đang được tranh luận. Tác giả Chalandon<small>6</small> và Sasaki đã báo cáo rằng ghép TBGđồng lồi khơng cải thiện khả năng sống cịn cho những người bệnh có BTLTT âmtính. Vì độ sâu của đáp ứng điều trị liên tục tăng lên nhờ thuốc TKI và liệu pháp miễndịch mạnh hơn ghép TBG đồng lồi, do đó gần đây những người bệnh BCCDL Ph+có BTLTT âm khơng cịn được khuyến cáo ghép TBG tạo máu. Tuy nhiên, nhữngtrường hợp lui bệnh về huyết học nhưng có BTLTT dương tính dai dẳng, với đột biến

<i>IKZF1<small>plus</small>, đột biến kháng thuốc ở vùng ABL1, hoặc cả hai, nên được xem xét ghép</i>

TBG đồng loài tạo máu một cách thuận tiện sớm nhất có thể. Ngược lại, đối với nhữngngười bệnh tái phát sau lui bệnh về huyết học (và có thể là phân tử) nên được ghépTBG đồng loài càng sớm càng tốt. Sau khi ghép, điều trị duy trì TKI dự phịng nênđược cân nhắc, đặc biệt đối với người bệnh BTLTT dương. Thời gian điều trị duy trìvẫn chưa được xác định và rất khác nhau.<small>34,35</small>

Cuối cùng, ghép TBG tạo máu tự thân cũng có thể có vai trị trong điều trị BCCDLPh+, miễn là các TBG được thu thập âm tính về mặt phân tử, tuy nhiên không hiệuquả bằng ghép TBG đồng loài. Trong thời đại của TKI, so với ghép TBG đồng lồithì ghép TBG tạo máu tự thân có tỉ lệ tái phát tại thời điểm 2 năm, tỉ lệ tử vong không

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

do tái phát cao hơn, tuy nhiên về các kết cục khác như DFS hay OS khơng có sự khácbiệt. Do đó, ghép TBG tạo máu tự thân cũng là một lựa chọn cần xem xét có khả năngcho phép tránh được các biến chứng của ghép TBG đồng loài. Sau khi ghép TBG tạomáu tự thân, điều trị duy trì TKI được khuyến cáo mạnh. Không phân biệt loại ngườicho TBG, phác đồ điều kiện hóa dựa trên tai xạ tồn thân (TBI) là cần thiết cho tất cảngười bệnh do cải thiện về tỉ lệ tái phát cũng như tử vong chung có ý nghĩa thốngkê.<small>6,36</small>

<b>1.7.3. Theo dõi sau điều trị bạch cầu cấp dòng lympho</b>

Những cải thiện về kết quả của bệnh BCCDL Ph+ bắt nguồn từ sự hiểu biết về đặc

<i>điểm sinh học của bệnh này, bao gồm cả vai trò của tổ hợp gen BCR::ABL1. Việc xét</i>

nghiệm các đột biến nên được thực hiện trong vòng vài ngày sau khi chẩn đoán ởngười bệnh ở mọi lứa tuổi để được điều trị TKI càng sớm càng tốt. Trong hầu hết cácphác đồ cho BCCDL trẻ em và người lớn, giai đoạn đánh giá đáp ứng của corticoidkéo dài khoảng 1 tuần, trong thời gian đó, xét nghiệm di truyền có thể được hồnthành. Phân tầng nguy cơ theo NCCN (phiên bản 1 năm 2022) dựa vào tổ hợp gen

<i>BCR::ABL1 cũng như một số đột biến có ảnh hưởng đến tiên lượng khi đi kèm vớitổ hợp gen BCR::ABL1 là rất quan trọng, do đó xét nghiệm tìm đột biến là cần thiết</i>

đối với tất cả người bệnh BCCDL và nên thực hiện sớm nhất có thể.<small>37,38</small>

BTLTT đóng một vai trị quan trọng trong tiên lượng và quyết định điều trị,BTLTT nên được theo dõi ở tất cả người bệnh vào các thời điểm khác nhau. Mặc dùBTLTT có thể được đánh giá bằng phương pháp dịng chảy tế bào, hầu hết các nhómdựa vào xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase định lượng thời gian thực (RQ-PCR)

<i>của tổ hợp gen BCR::ABL1 vì độ đặc hiệu và độ nhạy cao hơn. Một số nghiên cứu</i>

đang được tiến hành để xác định xem liệu đánh giá BTLTT trên cơ sở tái sắp xếp

<i>globulin miễn dịch/thụ thể tế bào T (Ig/TCR) có cải thiện hơn việc theo dõiBCR::ABL1 thơng thường hay khơng, vì trong một số trường hợp, kết quả trái ngược</i>

giữa các phương pháp đã được báo cáo. Nghiên cứu GIMEMA LAL2820 đang đánhgiá BTLTT bằng cả 2 phương pháp để xác định độ tin cậy của chúng. Trong một số

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

trường hợp, BTLTT được phát hiện nhưng không thể định lượng được bằng RQ-PCR.Các phương pháp khác nhạy hơn (ví dụ: PCR kỹ thuật số dạng giọt) đã được chứngminh là hữu ích trong việc tinh chỉnh định lượng BTLTT trong những trường hợpBTLTT được phát hiện nhưng không thể định lượng được bằng RQ-PCR trong cảBCCDL Ph âm<small>39,40</small> và BCCDL Ph+.<small>43</small> Sự xuất hiện cái đột biến trên tổ hợp gen

<i>BCR::ABL1, đặc biệt là đột biến T315I, đột biến này kháng với TKI thế hệ thứ nhất</i>

và thứ hai (imatinib, nilotinib và dasatinib) nhưng không kháng TKI ponatinib thế hệ

<i>thứ ba. Do đó, việc tìm các đột biến BCR::ABL1 nên được thực hiện nếu dịng bạch</i>

cầu khơng được loại bỏ trong q trình điều trị cũng như tại thời điểm tái phát. Trongphác đồ GIMEMA, việc tìm các đột biến được thực hiện trong các trường hợp BTLTTdương và nghiên cứu chứng minh rằng blinatumomab có hiệu quả ở những ngườibệnh có đột biến T315I.<small>41</small>

<b>1.7.4. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị</b>

Hóa trị liệu kết hợp imatinib đã cải thiện đáng kể tỉ lệ đáp ứng và kéo dài thời giansống cho người bệnh BCCDL Ph+. Tuy nhiên, các phác đồ này cũng gây ra các tácdụng phụ đáng kể, chủ yếu do hóa trị liệu. Theo báo cáo của Thomas<small>22</small> các tác dụngphụ thường gặp nhất của hóa trị liệu bao gồm buồn nôn, nôn, giảm BCH, thiếu máu,rụng tóc, viêm niêm mạc và tiêu chảy. Trong khi đó, imatinib thường gây các tácdụng phụ ở da như phát ban, hồng ban; cũng như giữ nước, sưng mắt, đau cơ vàxương.<small>42</small> Kết hợp 2 phác đồ này có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện và mức độ nặngcủa các tác dụng phụ. Tuy nhiên phần lớn ở mức độ I – II và thường cải thiện khiđược điều trị hỗ trợ. Nghiên cứu của Bassan<small>29</small> năm 2009 trên 51 người bệnh BCCDLPh+ tuổi trung vị 37 tuổi (16 – 60 tuổi) với phác đồ Hyper-CVAD kết hợp imatinib800 mg/ngày. Kết quả tỉ lệ độc tính huyết học độ III – IV là 92%. 8% người bệnhphải ngừng điều trị do độc tính quá mức. Như vậy, tỉ lệ độc tính cũng là vấn đề đángđược quan tâm khi điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu kết hợp imatinib.

Trong nghiên cứu trên người bệnh BCCDL với phác đồ GRAALL 2005 trong đócó nhóm Ph+ được điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu Hyper-CVAD kết hợp với

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

imatinib của tác giả Huỳnh Văn Mẫn ghi nhận độc tính huyết học thiếu máu, giảmbạch cầu, giảm tiểu cầu độ III – IV thường gặp nhất ở giai đoạn tấn công (72 – 100%);độc tính khơng phải huyết học tăng men gan 37,5 – 50% trường hợp, suy thận 5 –10%, sốt giảm bạch cầu 84,5 – 100%, viêm loét niêm mạc 17,5 – 60%, tăng đườnghuyết 5 – 45% thường gặp nhất ở giai đoạn tấn công. Biến chứng nhiễm trùng nặngnhư nhiễm trùng huyết, viêm phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu.

Nhìn chung, đa số các biến chứng và độc tính nêu trên đều có thể điều trị triệuchứng và hồi phục. Tuy nhiên, chúng vẫn làm tăng đáng kể gánh nặng điều trị và ảnhhưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh. Do đó, cần theo dõi sát để phát hiệnvà xử trí kịp thời các biến chứng. Điều chỉnh liều hóa trị và imatinib khi cần thiết đểgiảm bớt độc tính mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị. Sự phối hợp chặt chẽ của bác sĩlâm sàng và người bệnh là điều cần thiết để kiểm sốt độc tính và tác dụng khơngmong muốn trong suốt quá trình điều trị.

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

<b>Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU</b>

<b>2.1. Đối tượng nghiên cứu</b>

Người bệnh từ 16 đến 60 tuổi được chẩn đốn BCCDL có chuyển vị

<i>t(9;22)(q34;q11)/tổ hợp gen BCR::ABL1 tại bệnh viện Truyền máu Huyết học từ</i>

- α: xác suất sai lầm loại 1, chọn α = 0,05. Độ tin cậy 95%.

- 𝑍(1−𝛼/2): trị số phân phối chuẩn, chúng tôi chọn độ tin cậy 95%, tươngđương chỉ số 𝑍(1−𝛼/2) = 1,96

- d: là độ dao động của p (hay là sai số chuẩn), d = 0,05.- p là tỉ lệ người bệnh đạt CR sau giai đoạn tấn cơng.

Từ kết quả nhóm nghiên cứu GRAALL được công bố bởi tác giả Chalandon vàcộng sự,<small>6</small> tỉ lệ đạt CR sau tấn công là 98%. Chúng tôi chọn nghiên cứu này để ướclượng cỡ mẫu vì phác đồ thực hiện trong nghiên cứu của chúng tơi có nền tảng từphác đồ của nhóm GRAALL. Cụ thể là phác đồ Hyper-CVAD kết hợp với imatinibđược điều trị cho nhóm BCCDL người lớn Ph+.

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

Chúng tôi ước lượng được cỡ mẫu dựa vào tỉ lệ đạt CR sau giai đoạn tấn công(98%) và cỡ mẫu tối thiểu cần có là 30 người bệnh.

<b>2.2.3. Phương pháp chọn mẫu</b>

<b>2.2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đốn BCCDL</b>

Đã có nhiều phiên bản về chẩn đoán và phân loại bạch cầu cấp như WHO 2008,2016 và 2022 tuy nhiên tiêu chuẩn chẩn đốn BCC khơng thay đổi. Chẩn đốn xácđịnh BCC khi có ≥ 20% tế bào blasts trong tủy xương và/hoặc máu ngoại vi. Chẩnđoán BCCDL theo tiêu chuẩn của WHO 2008, 2016, 2022 và phác đồ điều trị BCCDLngười lớn tại bệnh viện Truyền máu Huyết học, dựa vào:<small>43-45</small>

- Hình thái tế bào.

- Hóa tế bào: âm tính với phản ứng peroxydase.

- Miễn dịch tế bào: có ít nhất 2 dấu ấn dịng lympho B: CD10, CD19, CD22 hoặcCyCD79a.

<b>2.2.3.2. Tiêu chuẩn chọn mẫu</b>

- Người bệnh từ 16 đến 60 tuổi có đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán BCCDL theo xétnghiệm tế bào học tủy xương (tủy đồ) và dấu ấn miễn dịch.

- Kết quả xét nghiệm sinh học phân tử (SHPT) thỏa: có hiện diện NST Ph trênNST đồ và/hoặc chuyển vị t(9;22)(q34;q11) dương tính trên FISH và/hoặc tổ

<i>hợp gen BCR::ABL1 dương tính trên RT-PCR.</i>

- Người bệnh được điều trị với phác đồ GRAALL 2005 Ph (+).

<b>2.2.3.3. Tiêu chuẩn loại trừ</b>

Người bệnh có bất kỳ tiêu chuẩn nào sau đây:

- Người bệnh mắc bệnh ung thư như ung thư tuyến giáp, ung thư phổi, … đã đượchoá trị liệu và/hoặc xạ trị.

- Người bệnh có tiền căn BCMDT Ph+.- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ, không rõ ràng.

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

<b>2.2.3.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu</b>

Địa điểm: bệnh viện Truyền máu Huyết học.

Thời gian: từ tháng 11 năm 2022 đến tháng 6 năm 2023.

<b>Sơ đồ 2.1. Lưu đồ các bước thực hiện nghiên cứu2.2.4. Phác đồ điều trị trong nghiên cứu</b>

<b>2.2.4.1. Phác đồ GRAALL 2005 Ph (+)</b>

Phác đồ GRAALL 2005 có nền tảng là phác đồ CVAD nhiều phân đoạn

<b>(Hyper-CVAD, hyperfractionated CVAD). CVAD bao gồm: Cyclophosphamide,</b>

</div>