đánh giá hiệu quả điều trị ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài trên người bệnh bạch cầu cấp dòng lympho

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.36 MB, 155 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

--oOo--LÊ QUANG HOÀNG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU ĐỒNG LOÀI

TRÊN NGƯỜI BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

--oOo--LÊ QUANG HOÀNG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU ĐỒNG LOÀI

TRÊN NGƯỜI BỆNH BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO

CHUYÊN NGÀNH: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁUMÃ SỐ: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:PGS. TS. HUỲNH NGHĨA

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan bài báo cáo này là cơng trình nghiên cứu riêng của tơi. Các số liệu,kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được cơng bố trong bấtkì cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

LÊ QUANG HOÀNG

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

DANH MỤC BIỂU ĐỒ ... vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ ... viii

ĐẶT VẤN ĐỀ ... 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ... 3

1.1. Tổng quan về bạch cầu cấp dòng lympho ... 3

1.2. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài trên người bệnh BCCDL ... 15

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 32

2.1. Thiết kế nghiên cứu ... 32

2.2. Đối tượng nghiên cứu... 32

2.3. Phương pháp tiến hành ... 33

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ... 47

3.1. Đặc điểm dịch tễ, sinh học và điều trị trước và trong GTBG của nhóm ngườibệnh nghiên cứu ... 48

3.2. Đánh giá mọc mảnh ghép và các biến chứng trong và sau ghép ... 58

3.3. Đặc điểm chung tái phát bệnh, tử vong không liên quan đến tái phát và thời giansống còn sau ghép tế bào gốc ... 65

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ... 77

4.1. Các đặc điểm dịch tễ, sinh học và điều trị trước ghép ... 77

4.2. Xác định tỷ lệ mọc mảnh ghép, các biến chứng xảy ra trong và sau ghép ... 90

4.3. Tỷ lệ tái phát và tử vong không do tái phát, thời gian sống còn trong nghiên cứu... 94

KẾT LUẬN ... 107

KIẾN NGHỊ ... 109DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN

TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤ LỤC

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Từ viết tắtTên viết

AIEOP BFM

-Associazione Italiana di Ematologiae Oncologia Pediatrica – BerlinFrankfurt – Muenster

Hội Huyết học - Ung thư Nhikhoa Ý, và các trường đại họcĐức

COG Children’s Oncology group Hội ung thư trẻ em

CIBMTR Center for international blood andmarrow transplant research

Nghiên cứu thế giới về ghép tếbào gốc tạo máu

CART cells

-Chimeric anitgen receptor T cells

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

CMV Cytomegalovirus Virus cytomegalo

EBMT European Society for Blood andMarrow Transplantation

Hội ghép tủy Châu Âu

FISH Fluorescence in situ hybridization Lai tại chỗ phát huỳnh quang

GvHD Graft versus host disease Bệnh mảnh ghép chống ký chủ

HSCT Hematopoietic Stem CellTransplantation

Ghép tế bào gốc tạo máu

HCT - CI The hematopoietic celltransplantation comorbidity index

Chỉ số đánh giá trước ghép tếbào gốc tạo máu

immunophenotypes

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

MMF Mycophenolate mofetil

phù hợp HLA hoàn toàn

thống phù hợp HLA hoàn toàn

NCCN National comprehensive cancernetwork

Mạng lưới ung thư quốc giaHoa Kỳ

PT - Cy Post - Cyclophosphamide

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

TT Thiotepa

TREO Treosulfan

RT - PCR Reverse transcription polymerasechain reaction

Phản ứng chuỗi polymerasephiên mã ngược

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Phân nhóm nguy cơ tại thời điểm chẩn đoán ban đầu ở trẻ em BCCDL B

... 12

Bảng 1.2 Phân nhóm tại thời điểm sau giai đoạn tấn cơng ở trẻ em BCCDL B .. 12

Bảng 1.3 Đánh giá phân nhóm nguy cơ BCCDL B theo di truyền học ở người lớn(NCCN) phiên bản 2.2023 ... 13

Bảng 1.4 Chỉ định GTBG ở người lớn40 ... 17

Bảng 1.5 Các yếu tố liên quan đến GTBG40 ... 20

Bảng 1.6 Chỉ định GTBG ở trẻ em CR167 theo AIEOP-BFM 2009 ... 24

Bảng 1.7 Chỉ định GTBG ở trẻ em tại thời điểm CR2 theo IntReALL67 2010 .... 26

Bảng 2.1 Đặc điểm sinh học, chẩn đoán người bệnh trước ghép ... 39

Bảng 2.2 Đặc điểm theo dõi người bệnh trong quá trình GTBG ... 42

Bảng 2.3 Đặc điểm theo dõi người bệnh sau ghép ... 44

Bảng 3.1 Đặc điểm chẩn đoán trước ghép trong nghiên cứu (N = 32) ... 49

Bảng 3.2 Đặc điểm hóa trị liệu ban đầu trong nghiên cứu (N = 32) ... 51

Bảng 3.3 Đặc điểm hiệu quả điều trị ban đầu (N = 32) ... 52

Bảng 3.4 Chỉ định ghép tế bào gốc ở trẻ em (N = 14) ... 53

Bảng 3.5 Chỉ định ghép ở người lớn (N = 18) ... 54

Bảng 3.6 Các chỉ số tiên lượng trước ghép (N = 32) ... 55

Bảng 3.7 Đặc điểm bệnh tồn lưu tối thiểu và tình trạng lui bệnh trước ghép (N =32) ... 56

Bảng 3.8 Đặc điểm người cho tế bào gốc (N = 32) ... 56

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

Bảng 3.9 Đặc điểm về kiểu ghép, phác đồ điều kiện hóa và dự phịng GvHD (N =

32) ... 57

Bảng 3.10 Số lượng CD34 dương trung bình ... 58

Bảng 3.11 Số người bệnh được khảo sát chimerism và kết quả chimerism sau ghépở ngày 28 (N = 32) ... 61

Bảng 3.12 Đặc điểm sốt giảm bạch cầu hạt và kết quả cấy tìm vi khuẩn, vi nấm (N= 32) ... 61

Bảng 3.13 Đặc điểm một số biến chứng sớm sau ghép (N = 32) ... 63

Bảng 3.14 Đặc điểm tử vong liên quan đến ghép (N = 6) ... 65

Bảng 3.15 Đặc điểm phân tích đơn biến ảnh hưởng đến OS ... 69

Bảng 3.16 Đặc điểm phân tích đa biến ảnh hưởng đến OS ... 70

Bảng 3.17 Đặc điểm phân tích đơn biến ảnh hưởng đến DFS ... 71

Bảng 3.18 Đặc điểm phân tích đa biến ảnh hưởng đến DFS ... 73

Bảng 4.1 So sánh về đặc điểm lui bệnh trước ghép trong các nghiên cứu ... 86

Bảng 4.5 So sánh tỉ lệ GvHD cấp cộng dồn grade II – IV trong các nghiên cứu . 93Bảng 4.6 So sánh tỷ lệ GvHD mạn tích lũy của các nghiên cứu ... 93

Bảng 4.7 So sánh tỉ lệ tái phát và tử vong của các nghiên cứu ở thời điểm 2 nămsau ghép ... 95

Bảng 4.8 So sánh tỉ lệ DFS 2 năm trong các nghiên cứu ... 96

Bảng 4.9 So sánh tỷ lệ sống toàn bộ trong các nghiên cứu ... 97Bảng 4.10 So sánh ghép Haplo và Sibling giữa các nghiên cứu về RI và TRM 102

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính của mẫu nghiên cứu ... 48

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm hồi phục bạch cầu hạt tích lũy tại ngày 30 sau ghép ... 59

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm hồi phục tiểu cầu tích lũy tại ngày 62 ... 60

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm GvHD cấp và các yếu tố cạnh tranh tại thời điểm ngày 100sau ghép ... 63

Biểu đồ 3.5 Đặc điểm GvHD mạn và các yếu tố cạnh tranh thời điểm 2 năm saughép ... 64

Biểu đồ 3.6 Ước lượng tỉ lệ tái phát và tử vong không do tái phát ... 66

Biểu đồ 3.7 Biểu đồ ước lượng thời gian sống không bệnh ... 67

Biểu đồ 3.8 Biểu đồ ước lượng thời gian sống còn chung ... 68

Biểu đồ 3.9 Kiểu ghép ảnh hưởng đến tử vong không liên quan đến tái phát ... 74

Biểu đồ 3.10 Kiểu ghép ảnh hưởng đến tái phát ... 75

Biểu đồ 3.11 Kiểu ghép ảnh hưởng đến thời gian sống không bệnh ... 75

Biểu đồ 3.12 Kiểu ghép ảnh hưởng đến thời gian sống toàn bộ ... 76

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu ... 33Sơ đồ 2.2 Lựa chọn người cho tế bào gốc ... 34Sơ đồ 3.1 Kết quả GTBG của người bệnh BCCDL trong nghiên cứu ... 47

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bạch cầu cấp dịng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính phát sinh từ các tế bào tiềnthân dòng lympho, thường gặp ở trẻ em, nhưng có thể gặp ở mọi lứa tuổi. Mặc dù tỉlệ đáp ứng với hóa trị liệu ban đầu khá cao ở trẻ em gần 90% nhưng chỉ khoảng 40%người lớn có cơ hội sống sót lâu dài, khơng mắc bệnh bạch cầu và có thể chữa khỏi

trên tạp chí Lancet (2020) kết luận rằng tỷ lệ sống sót 5 năm đạt đến 90% ở trẻ em,

Điều trị chủ yếu của BCCDL hiện nay vẫn là hóa trị liệu với phác đồ đa thuốc hóatrị và nhiều giai đoạn điều trị. Ghép tế bào gốc tạo máu (GTBG) đồng loài là mộttrong những chỉ định để điều trị những trường hợp BCCDL thuộc nhóm nguy cơ cao,tái phát, kháng trị hay có bệnh tồn lưu tối thiểu (Minimal residual disease – MRD)cao sau điều trị với hóa trị liệu thông thường để giảm nguy cơ tái phát và đạt lui bệnhkéo dài.

Phương pháp GTBG là sử dụng phác đồ điều kiện hóa để tiêu diệt tồn bộ các tếbào ác tính, dọn sạch các khoang tủy để tế bào gốc của người cho làm tổ, sử dụng cácthuốc ức chế miễn dịch để giảm thiểu nguy cơ bệnh mảnh ghép chống ký chủ. Cùngvới phác đồ điều kiện hóa, hiệu ứng mảnh ghép loại trừ tế bào ung thư (Graft versusleukemia - GvL) cũng góp phần tiệt trừ các tế bào ác tính cịn sót lại, đem đến cơ hộichữa khỏi và kéo dài thời gian sống không bệnh (Disease free survival – DFS) chongười bệnh.

Trở ngại lớn nhất của GTBG trên nhóm người bệnh BCCDL là tỷ lệ tử vong liênquan đến điều trị cao từ 10 – 30% trong q trình GTBG trong đó ngun nhân chủ

ghép, phác đồ điều kiện hóa và theo dõi sau ghép đóng vai trị quan trọng trong tiếntrình GTBG cho bệnh lý BCCDL.

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

Trên thế giới đã có nhiều cơng trình nghiên cứu về GTBG trên người bệnh

công bố vào năm 2023. Nghiên cứu được tiến hành từ năm 2013 đến 2020 trên 55người bệnh BCCDL được GTBG cho thấy thời gian sống toàn bộ (Overall survival -OS) tại thời điểm 2 năm 73,2% (KTC 95%, 58,9 – 83,2%), thời gian sống không bệnhbạch cầu (Leukemia free survival - LFS) 2 năm 59,5% (KTC 95%, 45,2 – 71,2%).Tại bệnh viện Truyền Máu - Huyết Học, GTBG đã được thực hiện từ năm 1995, trongđó đã có nhiều trường hợp BCCDL được GTBG. Tác giả Huỳnh Văn Mẫn và cộng

BCCDL, tuy nhiên vẫn chưa có một báo cáo riêng biệt nào về BCCDL được GTBG.Chính vì lý do đó chúng tơi đặt ra câu hỏi về “Hiệu quả của phác đồ điều kiện hóa vàkết quả điều trị BCCDL được GTBG tại bệnh viện Truyền Máu - Huyết Học như thếnào?”. Từ câu hỏi trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả điều trịghép tế bào gốc tạo máu đồng loài trên người bệnh bạch cầu cấp dòng lympho” vớicác mục tiêu chuyên biệt sau:

1. Mô tả đặc điểm dịch tễ, sinh học và điều trị nhóm người bệnh BCCDL trướcvà trong ghép.

2. Xác định tỷ lệ mọc mảnh ghép, các biến chứng xảy ra trong và sau ghép.3. Xác định thời gian sống không bệnh, thời gian sống tồn bộ, tỷ lệ tử vong

khơng do tái phát và tỷ lệ tái phát sau ghép.

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tổng quan về bạch cầu cấp dịng lympho1.1.1. Lịch sử

Velpeau có báo cáo sớm nhất về bệnh bạch cầu vào năm 1827. Virchow, Bennett,và Craigie cơng nhận tình trạng này là một bệnh lý riêng biệt vào năm 1845. Năm

1847, Virchow đặt ra thuật ngữ “weisses blut” và sau đó là “ leucaemie”, áp dụng nó

cho hai loại bệnh khác nhau – lách và bạch huyết - có thể được phân biệt với nhaudựa trên lách to và hạch to.

Thuốc hóa trị liệu đầu tiên được sử dụng là 4 - amino analogue đối vận của folicacid (aminopterin) do Faber phát hiện, lần đầu tiên sự thuyên giảm hoàn toàn về mặtlâm sàng huyết học kéo dài trong vài tháng đã được thấy ở trẻ em. Elison và cộng sựtìm ra các chất chống lại sự hình thành purin và pyrimidin, dẫn đến sự ra đời củamercaptopurine, 6 - thioguanin. Vào năm 1962, tại bệnh viện nghiên cứu St. JudeChildren’s , Pinkel và cộng sự, đã nghĩ ra cách tiếp cận “điều trị tổng quan”, bao gồm4 giai đoạn điều trị: tấn công, tăng cường hoặc củng cố, điều trị thần kinh trung ương;và điều trị duy trì. Đầu những năm 1970, hơn 50% trẻ em kéo dài DFS nhờ sử dụngchiến lược này.

Vào những năm 1980, Riehm và cộng sự đã giới thiệu phương pháp tái tấn cônghoặc tăng cường muộn trong trong giai đoạn sớm của điều trị, cải thiện hơn nữa DFSkhoảng 70%. Sự cơng nhận BCCDL là một nhóm bệnh không đồng nhất – về lâmsàng, miễn dịch học, và di truyền học - tạo tiền đề cho giai đoạn điều trị theo phânnhóm nguy cơ.

1.1.2. Dịch tễ học

Tại Hoa Kỳ, tỉ lệ mắc BCCDL ở khoảng 1,6 trên 100000 dân. Tính riêng năm2016, có khoảng 6590 trường hợp mắc mới được chẩn đoán, với hơn 1400 trườnghợp tử vong do BCCDL. Tỉ lệ BCCDL phân bố theo hai đỉnh tuổi, với đỉnh đầu tiên

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

xảy ra đa phần ở trẻ em, nhưng hầu hết các trường hợp tử vong do BCCDL (khoảng80% trường hợp) xảy ra ở người lớn.

Nguy cơ phát triển thành BCCDL trung bình đời người thấp hơn 1/750. Nguy cơnày ít hơn ở nam so với nữ, và cao hơn ở người da trắng so với người Mỹ gốc Phi.Độ tuổi trung bình lúc chẩn đốn BCCDL là 13 tuổi, và khoảng 61% được chẩn đoántrước 20 tuổi. BCCDL là bệnh lý ác tính phổ biến nhất được chẩn đoán ở người bệnhdưới 15 tuổi, chiếm 23% tổng số ung thư và 76% tổng số bệnh bạch cầu ở nhóm tuổinày.

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân1.1.3.1. Cơ chế bệnh sinh

Sự khởi đầu và tiến triển của BCCDL được thúc đẩy bởi các đột biến liên tiếp làmthay đổi các chức năng của tế bào, bao gồm khả năng tự đổi mới, tự kiểm soát sựphân chia tế bào, khóa sự biệt hóa, và tăng đề kháng lại tín hiệu chết tế bào (apotosis).Các tác nhân mơi trường như bức xạ ion hóa và các chất gây đột biến hóa học có liênquan đến nguy cơ gây ra BCCDL ở một số người bệnh.

Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp, khơng có yếu tố căn ngun nào là rõràng. Theo lý thuyết, đặc điểm di truyền tế bào của bệnh bạch cầu ảnh hưởng từ sựtương tác giữa sự di truyền của vật chủ (sự nhạy cảm) và các yếu tố môi trường tácđộng vào cơ thể người bệnh. Đa phần các trường hợp xuất hiện các đột biến mắc phảitrong quá trình sống và phát sinh BCCDL.

1.1.3.2. Nguyên nhân

Một số nghiên cứu ở quần thể trẻ em xác định rằng hội chứng di truyền chiếm tỉ lệthấp ở BCCDL, như hội chứng Down, thiếu máu Fanconi, hội chứng Bloom, ataxiatelangiectasia và hội chứng Nijmegen. Các sự kiện di truyền chính xác dẫn đến sựphát triển BCCDL vẫn chưa được biết. Các trường hợp liên quan đến di truyền chiếmthiểu số (5%).

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

Các yếu tố khác có khả năng gây bệnh BCCDL bao gồm phơi nhiễm với tia xạ,thuốc trừ sâu, một số loại dung môi hoặc viruses như là Epstein-Barr virus và HIV.

Trong hầu hết các trường hợp, sự hiện diện của quần thể ác tính de novo đã có mặttừ sớm trước khi ảnh hưởng lên sức khỏe người bệnh có thể do di truyền hay mắcphải. Tái sắp xếp gen ban đầu không đủ để tạo thành bệnh bạch cầu. Sự kết hợp cácđột biến là cần thiết để chuyển dạng bệnh bạch cầu, bao gồm sự thay đổi về gen và

Các chuyển đoạn đặc trưng bao gồm t(12;21) [ETV6::RUNX1], t(1;19)

1.1.4. Đặc điểm lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của BCCDL rất khác nhau. Các triệu chứng có thể xuất hiệntừ từ hoặc cấp tính. Đặc điểm của các triệu chứng phản ánh mức độ ức chế tủy gâysuy tủy và mức độ lan rộng ngoài tủy.

Khoảng phân nữa người bệnh biểu hiện với sốt, có thể gây nên bởi nhiễm trùng dogiảm bạch cầu hạt hoặc các cytokine được tiết ra từ tế bào ác tính (interleukin-1,interleukin-6, và yếu tố hoại tử khối u). Mệt mỏi và chóng mặt là biểu hiện thườnggặp của thiếu máu ở người bệnh BCCDL. Ở những người bệnh lớn tuổi, triệu chứng

Nhiều hơn 25% người bệnh, đặc biệt là trẻ em, có thể đi khập khiễng do đau chânhoặc đau khớp, dẫn đến khơng muốn vận động bởi vì sự thâm nhiễm của bạch cầuvào màng xương, xương hoặc khớp, hoặc sự mở rộng của các khoang tủy do các tế

gần như bình thường, điều này góp phần làm chậm trễ trong việc chẩn đoán. Một tỷlệ nhỏ người bệnh, có tình trạng hoại tử xương dẫn đến đau nhức xương dữ dội, sốt,và tăng nồng độ lactate dehydrogenase. Ở người lớn đau khớp và đau xương ít nghiêmtrọng hơn.

Gan, lách và hạch lympho là vị trí xâm lấn ngồi tủy phổ biến nhất. U trung thất

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

Các dấu hiệu và triệu chứng ít gặp hơn bao gồm nhức đầu, nôn mửa, thay đổi chứcnăng tâm thần, thiểu niệu và vơ niệu. Đơi khi, người bệnh có biểu hiện nhiễm trùnghoặc chảy máu đe dọa tính mạng (ví dụ, tụ máu nội sọ). Xuất huyết nội sọ xảy ra chủ

khơng đau có thể là dấu hiệu của thâm nhiễm tế bào bạch cầu trong tinh hồn hoặccó tình trạng xuất tiết dịch, hậu quả cuối cùng là tắc nghẽn bạch huyết, và các triệuchứng trên có thể được chẩn đoán bằng siêu âm.

1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng1.1.5.1. Huyết đồ

Thiếu máu, giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu phổ biến ở người bệnh mới chẩnđoán BCCDL. Tương quan mức độ nặng với mức độ thay thế khoang tủy của các tếbào lymphoblasts.

Sự hiện diện của các tế bào bạch cầu thay đổi trong khoảng từ 0,1 đến

trong khoảng 11 đến 13% ở trẻ em da trắng, nhưng xảy ra thường hơn ở trẻ em da

20 – 40% ở người bệnh, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Khoảng 90% người bệnh cótế bào blast trong máu ngoại biên tại thời điểm chẩn đốn. Tăng bạch cầu ái toan,thường do phản ứng, có thể xảy ra trước thời điểm chẩn đoán BCCDL vài tháng.

Giảm số lượng tiểu cầu phổ biến tại thời điểm chẩn đốn (trung bình: 48 – 52 x

1.1.5.2. Tủy đồ

Chẩn đốn BCCDL bắt đầu với việc phân tích hình thái tế bào bằng phương phápnhuộm Giemsa hình ảnh tủy bằng xét nghiệm chọc hút tủy xương. Các tế bào

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

gấp đôi các tế bào lympho nhỏ trưởng thành) với tế bào chất ít, màu xanh nhạt; nhântròn hoặc hơi lõm vào trong, chất nhiễm sắc hơi thơ và kết thành cụm, có thể có hạt

Nhuộm hóa tế bào (nhuộm Suden black và nhuộm myeloperoxidase, nhuộmesterase) phân biệt BCCDL với bệnh bạch cầu cấp dịng tủy nhưng hiện nay ít đượcsử dụng để chẩn đoán, mà thường sử dụng xét nghiệm dấu ấn miễn dịch để xác định.Theo tổ chức y tế thế giới phân loại các khối u huyết học xuất bản vào năm 2017,tiêu chuẩn chẩn đoán BCCDL là sự hiện diện trong tủy ≥ 20% tế bào lymphoblasts.Không giống với bạch cầu cấp dịng tủy, khơng có bằng chứng chấp nhận cho việckhơng đủ số lượng tế bào blasts mà có thể thành lập chẩn đốn BCCDL. Nhìn chung,chẩn đốn cần tránh khi số lượng tế bào blast < 20%.

1.1.5.3. Dấu ấn miễn dịch tế bào

Các dấu ấn miễn dịch có độ nhạy cao cho từng dòng tế bào CD19, cyCD79a vàCD22 cho dòng B, cyCD3, CD7 cho dòng T và CD13 hoặc CD33, myeloperoxidasecho dòng tủy.

Một tập hợp riêng biệt của tế bào T mang những đặc điểm của tế bào gốc, được

gọi là BCCDL early T-cell precursor, đã được xác định có liên quan với tiên lượngxấu đáp ứng kém với hóa trị liệu. Biểu hiện tế bào BCCDL early T precursor được

xác định bằng sự giảm biểu hiện của các dấu ấn dòng T như là (CD1a, CD8, và CD5)và có sự biểu hiện bất thường của dấu ấn dòng tủy (CD13, CD33) và dấu ấn tế bào

Ở nhóm bệnh BCCDL B sự biểu hiện của BCCDL pro–B cũng mang đến kết cụckém. Dấu ấn biểu hiện sớm nhất của dòng B là CD19, CD22 (trên bề mặt hoặc trongtế bào), và CD79a. Phản ứng dương của ít nhất 2 trong 3 dấu ấn này, khơng có thêmdấu hiệu để phân biệt với dịng khác (CD10 âm tính), được xác định là BCCDL pro-B.

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

1.1.5.4. Sinh học phân tử

a) Bạch cầu cấp dòng lympho BBất thường về nhiễm sắc thể

Đa bội (thể tăng ít nhất 5 nhiễm sắc thể) với số lượng nhiễm sắc thể từ 51 – 65hiện diện 25% trẻ em BCCDL và ít hơn 3% ở trẻ vị thành niên và người lớn, liên

gen ở vị trí điều chỉnh histone (CREBBP, WHSC1, SUV420H1, SETD2, và EZH2)

Khuếch đại nhiễm sắc thể số 21 thường phát hiện ở trẻ em với độ tuổi trung bình9-10 tuổi so với các nhóm tuổi khác, tuy nhiên, tiên lượng của nhóm khuếch đại vẫncịn được tranh luận. Các nghiên cứu hồi cứu gợi ý rằng người bệnh có khuếch đại

Thiểu bội (< 44 nhiễm sắc thể) được chia thành 2 thể: thể gần đơn bội và thể thiểubội thấp do có sự khác biệt về kết cục và các đột biến kèm theo. Thể gần đơn bội (24

– 31 nhiễm sắc thể) với hoạt hóa RAS và đột biến IKZF3, hiếm gặp ở cả trẻ em

(khoảng 2%) và ở người lớn (< 1%). Thể thiểu bội thấp (32 – 39 nhiễm sắc thể) có

đột biến TP53 (thường di truyền), IKZF2 và RB1. Thể thiểu bội thấp có kết cục rất

xấu14,15. Tỉ lệ thiểu bội thấp tăng theo tuổi, rất hiếm gặp ở trẻ nhỏ (< 1%), tới 5% ở vịthành niên, và hơn 10% ở người lớn.

Tái sắp xếp 11q23 liên quan đến gen KMT2A, trước đây MLL có sự phân bố hai

pha và thường được chẩn đốn ở tuổi sơ sinh từ 0 – 1 tuổi (lên đến 80%), thườngchiếm tỷ lệ thấp ở trẻ nhỏ và trẻ vị thành niên (5%) và tăng ở người lớn (khoảng

15%). Trẻ sơ sinh với tái sắp xếp MLL có rất ít đột biến thêm vào, gợi ý sự thay đổiđơn độc về di truyền của tái sắp xếp MLL là đủ để tạo nên bệnh bạch cầu. Tái sắp xếp

MLL liên quan đến kết cục xấu OS- 4 năm dưới 50% dù hóa trị với phác đồ mạnh.

Các tổ hợp gen, ETV6::RUNX1 (chuyển đoạn [t(12;21)(q13;q22)]) và

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

ETV6::RUNX1 phổ biến ở trẻ em (khoảng 30%) và hiếm hơn ở trẻ vị thành niên và

người lớn (< 5%), trong khi TCF3::PBX1 hiện diện ở khoảng 5% trẻ em và người lớnmang bệnh. Trái ngược lại, tổ hợp gene TCF3::HLF, kết quả của chuyển đoạn

t(17;19)(q22;p13), liên quan với kết cục xấu và hiện diện ít hơn 1% BCCDL.

Tỉ lệ người bệnh mang đột biến BCR::ABL (nhiễm sắc thể Philadenphia)

[t(9;22)(q34;q11)] ở BCCDL tăng theo tuổi: 2 – 5% ở trẻ em, 6% ở trẻ vị thành niên,và nhiều hơn 25% ở người lớn. Tổ hợp gen này liên quan với kết cục xấu; tuy nhiên,kết cục đã được cải thiện nhờ việc điều trị kết hợp với thuốc ức chế tyrosine kinase(TKI).

Các nhóm đột biến khác

Hơn 40% trường hợp BCCDL B có đột biến gen mã hóa cho sự phát triển bình

(đột biến trong khoảng 32% trường hợp).

Gene phổ biến thứ hai liên quan đến IKZF1 (đột biến liên quan hơn 28% trường

hợp), mã hóa cho protein IKAROS zinc finger gắn DNA, protein này bắt buộc có mặt

trong giai đoạn biệt hóa sớm nhất của dịng lymphoid. IKZF1 bị mất trong phần lớncác trường hợp BCR::ABL1 BCCDL cũng như bệnh bạch cầu mạn dòng tủy chuyển

PAX5. Những điều trên đã hỗ trợ thêm cho khái niệm rằng nhiều đường truyền tín

hiệu bị gián đoạn để gây ra bệnh bạch cầu.

Một phân nhóm khác của BCCDL với kết cục rất kém có liên quan chặt chẽ với

với điều trị ở BCCDL. Phân nhóm BCCDL BCR::ABL1-like B-cell thiếu sự biểu hiệntổ hợp gen BCR::ABL1 hoặc t(9;22) bằng xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ, FISH, di

truyền phân tử, nhưng nó chia sẻ chung một số rối loạn đường truyền tín hiệu với

BCCDL Ph-like với hơn 80% trường hợp mang các bất thường mất đi các yếu tố

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

đột biến IKAROS trong gia đình zinc finger 1 (IKZF1), E2A (transcription factor 3),

EBF1 (early B-cell factor 1) và PAX5 (paired box 5).23 Tương tự đột biến Ph-likecũng gây đột biến hoạt hóa kinase trong 90% trường hợp, phổ biến nhất bao gồm các

tái sắp xếp liên quan đến ABL1, JAK2, PDGFRB, CRLF2 và EPOR, đột biến hoạt

biến Ph-like mang kết cục xấu và có thể đáp ứng với các thuốc nhắm trúng đích. Thực

PDGFRB nhạy trong phịng thí nghiệm và thực nghiệm với TKI thế hệ thứ hai (ví dụ

dasatinib); một số khác với tái sắp xếp EPOR và JAK2 nhạy với thuốc ức chế JAKkinase (ví dụ ruxolitinib); và với ETV6-NTRK3 nhạy với ức chế ALK (ví dụ

Tái sắp xếp DUX4, một phân nhóm của tế bào B đặc trưng bởi kiểu hình miễn dịch

khác biệt (CD2 dương) và biểu hiện gene bao gồm mất đi sự điều hòa của double

homeobox 4 (DUX4) và yếu tố phiên mã ERG của ETS (ERG). Tiên lượng tốt ở ngườibệnh có tái sắp xếp DUX4, ngay cả khi xuất hiện đồng thời đột biến liên quan đếntiên lượng kém, như là mất gene IKZF1 cùng tồn tại ở khoảng 40% người bệnh.

Tái sắp xếp yếu tố tăng cường 2D (Myocyte enhancer factor 2D: MEF2D) BCCDL

B là một nhóm di truyền liên quan đến người bệnh lớn tuổi (khoảng 4% trẻ em so với7% ở trẻ vị thành niên và người lớn) và bất thường về kiểu hình miễn dịch (CD10 âm

tính và CD38 dương tính). Đột biến tái sắp xếp yếu tố 2D (MEF2D) liên quan đến

Tái sắp xếp zinc finger 384 (ZNF384) là phân nhóm liên quan đến BCCDL B khởi

phát ở người lớn (khoảng 5% người bệnh trẻ em so với 10% vị thành niên và ngườilớn). Thường được chẩn đốn với biểu hiện bất thường kháng ngun dịng tủy nhưlà CD13 và CD33, hoặc biểu hiện dưới dạng bạch cầu cấp dịng mixed phenotype. Ở

một nhóm nhỏ người bệnh, tái sắp xếp ZNF384 được báo cáo tiên lượng ở mức trung

bình.

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

Chuyển vị liên quan đến locus IGH, bao gồm CRLF2 (25%) và EPOR ở ngườibệnh BCCDL Ph like, gene CEBP (10%), và ID4 (7%) thường gặp ở nhóm vị thành

niên (khoảng 10%) và liên quan đến tiên lượng xấu.

b) Bạch cầu cấp dòng lympho T

BCCDL T là kết quả của q trình nhiều bước khi mà đột biến gen tích lũy và sauđó thay thế các tế bào bình thường, biệt hóa, tăng sinh, và sống sót trong suốt qtrình tạo máu. Di truyền của bệnh rất không đồng nhất, với bất thường nhiễm sắc thể

biến hoạt hóa NOTCH1, hoặc đột biến mất chức năng FBXW7, là đột biến sinh ung

mất p16(INK4A) và p14(ARK) của gen ức chế khối u tại gen CDKN2A ở hơn 70%người bệnh mắc bệnh gợi ý rằng đột biến kích hoạt con đường tín hiệu NOTCH kết

1.1.6. Tiên lượng

Tiên lượng BCCDL ở trẻ em rất tốt, chữa lành được khoảng 80 – 90%, trong khingười lớn khả năng chữa lành thấp hơn với khoảng 20 – 40%. Phân nhóm nguy cơchính xác giúp bác sỹ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp. Hai phân nhóm nguy cơđược sử dụng rộng rãi là phân nhóm nguy cơ theo Hiệp hội ung thư trẻ em (COG –Children’s oncology Group – COG) cho từng giai đoạn điều trị và phân nhóm nguycơ theo Mạng Lưới Ung Thư Quốc Gia của Hoa Kỳ (NCCN – NationalComprehensive Cancer Network) phiên bản tháng 2/2023.

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

Bảng 1.1 Phân nhóm nguy cơ tại thời điểm chẩn đoán ban đầu ở trẻ emBCCDL B

Nguy cơ chuẩn Nguy cơ cao

- BCR::ABL1 được xem xét

thuộc nguy cơ cao.

- Đã điều trị trước đó vớisteroid.

Bảng 1.2 Phân nhóm tại thời điểm sau giai đoạn tấn công ở trẻ em BCCDL BNguy cơ tốt Nguy cơ trung bình Nguy cơ xấu

Nguy cơchuẩn ban

- CNS-1 hoặcCNS-2- Yếu tố di truyềntế bào thuộc nguy

cơ tốt.

- MRD ngày 8 máungoại biên < 1%,MRD ngày 29 tủy

xương < 0,01%.

- CNS-1 hoặc CNS-2- Yếu tố di truyền tế bào

thuộc nguy cơ tốt- MRD ngày 8 máu ngoại

biên > 1%, MRD sau tấncông tủy xương < 0,01%

(ETV6::RUNX1) hoặc <

0,1% nếu là hai cặptrisomy hoặc

bào không tốt hoặckhông xấu- MRD cuối giai đoạn

tấn cơng dương tínhhoặc âm tính

- CNS- 1 hoặc CNS- 2- Bất kỳ yếu tố di

truyền tế bào- MRD cuối giai đoạn

tấn công tủy xương >0,01% hoặc > 0,1%(nếu là hai cặp trisomy)

Nguy cơcao ban

- Bất kể yếu tố ditruyền tế bào- MRD sau tấn công

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

Bảng 1.3 Đánh giá phân nhóm nguy cơ BCCDL B theo di truyền học ởngười lớn (NCCN) phiên bản 2.2023

Phân nhóm nguy cơ Bất thường di truyền

Nguy cơ tốt

- Đa bội ( 51 – 67 NST):

Trisomy 4, 10 và 17 là những trisomy có kết cục tốt

- t(12;21)(p13;q22): ETV6:: RUNX1

Nguy cơ xấu

- Thiểu bội (< 44 nhiễm sắc thể)

- Tái sắp xếp KMT2A (t[4;11] hoặc các tổ hợp gen

- t(v;11q32)/IgH

- t(9;22)(q34;q11.2): BCR::ABL1 (được xác định là

phân nhóm nguy cơ cao trước thời đại có TKI)

- Bộ nhiễm sắc thể phức tạp (bất thường 5 hoặc nhiềuhơn trên bộ nhiễm sắc thể)

- BCCDL BCR:: ABL1- like (Ph-like)

▪ JAK – STAT (CRLF2r, EPOR, JAK1/2/3r,

TYK2r, đột biến SH2B3, IL7R, JAK1/2/3)

▪ Phân nhóm ABL (tái sắp xếp ABL1, ABL2,

PDGFRA, PDGFRB, FGFR)

▪ Khác (NTRKr, FLT3r, LYNr, PTK2Br)

- iAMP21

- t(17;19): TCF3::HLF- Bất thường IKZF1.

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

1.1.7. Điều trị ban đầu1.1.7.1. Hóa trị liệu

Điều trị BCCDL bao gồm ba giai đoạn: tấn cơng, tăng cường (củng cố) và duy trì.Điều trị hoặc dự phòng xâm lấn thần kinh trung ương được khởi động sớm và đượcđiều trị ở những thời điểm khác nhau, dựa trên nguy cơ người bệnh tái phát và cườngđộ của phác độ hóa trị ban đầu.

Mục đích đầu tiên của điều trị đối với người bệnh bạch cầu cấp là đạt được luibệnh hoàn toàn mà vẫn đảm bảo được sự tạo máu bình thường. Với những tiến bộcủa hóa trị và điều trị nâng đỡ, tỉ lệ lui bệnh hồn tồn sau tấn cơng đạt được xấp xỉ98% ở trẻ em và 85% ở người lớn sau tấn cơng.

Khi sự tạo máu bình thường được khôi phục, sẽ được chuyển sang điều trị giaiđoạn tăng cường, với liều cao các thuốc chưa được sử dụng trong điều trị tấn cônghoặc lập lại chế độ điều trị tấn cơng.

BCCDL địi hỏi một điều trị duy trì. Kéo dài thời gian dùng thuốc và nâng cao hệmiễn dịch ký chủ là cần thiết để giảm thiểu bệnh tồn lưu, làm chậm sự phân chia củacác tế bào ung thư hoặc tiêu diệt sự tăng trưởng của chúng và đưa chúng đi vàochương trình chết của tế bào.

Hệ thần kinh trung ương là nơi trú ẩn của các tế bào ung thư và địi hỏi điều trịtrước khi có triệu chứng. Ở những năm 1970, xạ trị sọ não (2400 cGy) phối hợp vớitiêm methotrexate vào dịch não tủy sau khi người bệnh đã đạt được lui bệnh. Tuynhiên, xạ não có thể gây ra ung thư thứ phát, khiếm khuyết thần kinh muộn và bệnhlý nội tiết. Do đó, người ta cố gắng thay thế xạ não bằng hóa trị hệ thống đường tĩnhmạch và tiêm kênh tủy sớm. Với phương pháp điều trị này đã làm giảm tỉ lệ tái phát

Tuy nhiên, nhóm người bệnh nào sẽ được hưởng lợi từ xạ não thì chưa rõ ràng.

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

BCCDL T có bạch cầu cao lúc chẩn đốn (> 100 x 109/L) được xạ não thì cho mộtđáp ứng lâu dài tốt hơn những người bệnh hóa trị đơn thuần.

1.2. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài trên người bệnh BCCDL

GTBG ở người bệnh BCCDL sau khi đạt lui bệnh lần đầu vẫn còn nhiều tranh cãi.Ở người lớn, kéo dài tỉ lệ sống sót khơng bệnh trong khoảng 35 đến 50% với hóa trị

này khá khó khăn vì thiếu các nghiên cứu ngẫu nhiên. Mặc dù vậy, kết quả từ cả cácnghiên cứu ở người lớn và trẻ em gợi ý rằng GTBG tạo máu có lợi cho một số người

hợp ghép nửa thuận hợp trong đó có 6 trường hợp BCCDL tuy nhiên tại bệnh việnTruyền máu – Huyết học cũng như ở Việt Nam chưa có một báo cáo nào về hiệu quảđiều trị của GTBG trên nhóm người bệnh BCCDL.

Do tiên lượng khơng thuận lợi, những người bệnh BCCDL có nhiễm sắc thể Ph vànhững người bệnh có đáp ứng ban đầu kém với liệu pháp hóa trị được khuyến cáoGTBG khi lui bệnh lần đầu. Sự ra đời của liệu pháp hóa trị liệu cải tiến hơn đã giảm

nhi có nhiễm sắc thể Ph, việc điều trị Imatinib kết hợp với hóa trị liệu đã cải thiệnEFS ở thời điểm 3 năm so với nhóm khơng được điều trị với TKI (80% so với 35%,

p < 0,0001), ngồi ra khơng có sự khác biệt EFS giữa nhóm được GTBG so với điều

nhóm bệnh nhi có sự hiện diện nhiễm sắc thể Ph trước khi ra quyết định GTBG ở kỉnguyên TKI.

trị hóa trị liệu kết hợp với TKI và nhóm củng cố với GTBG ở thời điểm CR1, khơng

có sự khác biệt về thời gian sống toàn bộ (HR: 0,78 với p = 0,26), thời gian sốngkhông bệnh (HR: 0,75 với p = 0,15), đối với nhóm được điều trị củng cố với GTBGtỷ lệ tái phát thấp hơn (HR: 0,45 với p < 0,01). Từ kết quả này theo hướng dẫn NCCN

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

phiên bản tháng 2 năm 2023, người bệnh BCCDL thanh thiếu niên và người lớn (<65 tuổi) có nhiễm sắc thể Ph dương được điều trị và đạt CR sau giai đoạn tấn côngnên được đánh giá MRD trước khi được điều trị củng cố bằng phương pháp GTBG.Thời gian cần thiết để thực hiện GTBG thì khơng rõ; tuy nhiên tiến hành GTBG vớimức MRD dương thì khơng tối ưu và cần điều trị bổ sung để làm giảm mức MRDhoặc đạt được âm tính trước ghép. Ở những người bệnh trẻ tuổi (< 21 tuổi), các dữkiện đề xuất rằng việc GTBG không mang lại lợi thế hơn so với hóa trị liệu kết hợpvới TKI. Điều trị duy trì với TKI từ 2 đến 3 năm, có hoặc khơng cóvincristine/prednisone được khuyến cáo hơn so với ghép.

Ở nhóm người bệnh BCCDL Ph âm khi đạt CR1, GTBG có thể được xem xét ởnhóm người bệnh nguy cơ cao – đặc biệt ở người bệnh với MRD dương sau tấn công;hoặc người bệnh BCCDL B và có di truyền học phân tử thuộc nhóm có nguy cơ bất

lợi (thiểu bội, tái sắp xếp KMT2A (MLL)) tại thời điểm chẩn đoán. GTBG giúp cải

thiện kết cục ở người lớn với t(4;11), nhưng không cải thiện kết quả ở trẻ em hoặc trẻ

cơ chuẩn đạt lui bệnh lần đầu và khơng có độc tính liên quan đến điều trị (giảm 3dòng tế bào máu nặng), điều này giúp người bệnh giảm thời gian điều trị hóa trị liệuthơng thường. Tối ưu hóa cho những người bệnh BCCDL tái phát chưa lui bệnh.

Theo tác giả DeFilipp thuộc hiệp hội ghép của Mỹ (ASCTC) đã liệt kê các chỉ địnhghép và mức độ khuyến cáo theo bảng sau:

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

Bảng 1.4 Chỉ định GTBG ở người lớn40

Mức độkhuyến

Bằngchứngtin cậy

caonhấtBCCDL Ph âm

GTBG có nên được thực hiện ở người lớn nguy cơchuẩn tại thời điểm CR1.

GTBG có nên được thực hiện ở người lớn nguy cơ

GTBG có nên được thực hiện cho người bệnh Ph+ở thời điểm CR1 với những người bệnh được điềutrị với TKI và đạt được lui bệnh hoàn toàn dựa trênxét nghiệm di truyền học phân tử.

BCCDL Ph - âm thiếu niên, người lớn trẻ tuổia

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

GTBG có nên được xem xét cho người bệnh thiếuniên, người lớn trẻ tuổi khơng thuộc nhóm nguycơ chuẩn, MRD âm tính ở thời điểm CR1 đượcđiều trị với phác đồ cường độ mạnh.

GTBG có nên được xem xét cho người bệnh thiếuniên, người lớn trẻ tuổi có đặc điểm nguy cơ cao,MRD dương tính sau giai đoạn tấn cơng.

Ghép tế bào gốc tự thân

Có nên ghép tự thân cho người bệnh BCCDL

Có nên ghép tự thân cho người bệnh BCCDLPh dương ở thời điểm CR1

1.2.1.2. Các yếu tố liên quan đến ghépa) Phác đồ điều kiện hóa

Phác đồ điều kiện hóa diệt tủy (Myeloablative conditioning - MAC) phù hợp vớinhững người bệnh < 45 tuổi và khơng có bệnh lý nền, lựa chọn TBI chia nhỏ liều(liều tổng cộng 12 -13 Gy) kết hợp với Cy hoặc VP; có thể thay thế bằng Bu (Butruyền tĩnh mạch theo dõi nồng độ đích của thuốc) với Cy. Những người bệnh trên45 tuổi, nên xem xét sử dụng điều kiện hóa giảm cường độ (Reduced – intensityconditioning - RIC). Các lựa chọn RIC hợp lý là phác đồ dựa trên TBI (TBI kết hợpvới Flu hoặc Cy) và Mel-, Bu-, hoặc Treo.

Đặc biệt ở những người bệnh có chỉ định GTBG, ngồi những trường hợp lui bệnhlần đầu thì những trường hợp ghép khi bệnh tái phát hay kháng trị có nguy cơ nhiễmđộc tính liên quan đến ghép với tỉ lệ tử vong từ 30% trở lên. Do đó chế độ điều kiện

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

hóa giảm liều nên được cân nhắc ở những người bệnh có MRD âm tính sau lần điềutrị kế tiếp với phác đồ cứu vớt.

Một nghiên cứu của CIBMTR (Center for international blood and marrowtranspalnt research) được tiến hành trên 1521 người bệnh BCCDL Ph âm với 1428người bệnh được điều trị với MAC và 93 người bệnh được điều trị với RIC, kết quảtương tự nhau về tỉ lệ tử vong liên quan đến ghép ở hai nhóm nhưng tỉ lệ tái phát cao

thấy khơng có sự khác biệt có ý nghĩa liên quan đến thời gian sống không mắc bệnhbạch cầu, EBMT kết luận rằng RIC trước ghép cho người bệnh khơng đủ điều kiện

Ph dương được xác định có sự giống nhau về OS sau phác đồ RIC và MAC, CIBMTRkết luận rằng điều trị với phác đồ RIC giảm có ý nghĩa TRM và có nguy cơ tái phát

Phác đồ RIC nên được sử dụng cho những người bệnh BCCDL lớn tuổi và có thểmong đợi một kết cục tốt (OS 3 năm 38% ở tất cả người bệnh và 45% khi ghép ở thời

Chưa có một nghiên cứu ngẫu nhiên nào được thực hiện để so sánh việc sử dụngphác đồ MAC dựa trên TBI hay dựa trên thuốc hóa trị liệu. Hầu hết các nghiên cứutrước đây báo cáo về vai trò của GTBG ở người bệnh BCCDL dựa trên phác đồ cóTBI.32,45-47 Trong nỗ lực tránh độc tính ngắn hạn và dài hạn của TBI chia nhỏ liều,

busulfan/fludarabine. Các nghiên cứu gợi ý rằng phác đồ điều kiện hóa khơng có TBIcó thể có kết quả tương tự về sống còn so với phác đồ có TBI, mặc dù TBI có liên

bệnh BCCDL gợi ý rằng TBI cải thiện DFS và OS so với chỉ dựa trên hóa trị liệu đơn

cũng kết luận những thuận lợi của TBI nhằm hạn chế tái phát cho người bệnh

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

BCCDL.56 Điều kiện hóa dựa trên TBI vẫn là chăm sóc tiêu chuẩn cho người bệnhBCCDL phù hợp với phác đồ MAC.

Bảng 1.5 Các yếu tố liên quan đến GTBG40

Mức độkhuyến

Bằngchứngkhuyếncáo caonhấtMRD

GTBG nên được chỉ định cho người bệnh có MRD

Phác đồ điều kiện hóa

Có nên sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy ở những

Phác đồ điều kiện hóa giảm cường độ có nên đượcxem xét thay thế cho những người bệnh không phùhợp với phác đồ diệt tủy

Người cho tế bào gốc

Có thể ghép máu cuống rốn và người cho là người thân

Nguồn tế bào gốc

Nên xem xét nguồn tế bào gốc từ máu ngoại biên, tủy

Có nguồn tế bào gốc nào hiệu quả hơn cho GTBG phù

b) Người cho và nguồn tế bào gốc

Người cho cùng huyết thống phù hợp HLA hoàn toàn (Matched sibling donor –

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

người bệnh chỉ có người cho khơng phù hợp HLA (mix-matched donor – MMD),

hơn 1 HLA-antigen-mismatched donor.

Khơng có sự khác biệt về GvHD giữa nguồn tế bào gốc từ tủy xương hay máungoại biên cũng như nguồn tế bào gốc từ người cho không cùng huyết thống khi ATGlà một phần của phác đồ điều kiện hóa. Mọc mảnh ghép nhanh hơn và ít nguy cơ thảighép hơn khi sử dụng nguồn tế bào gốc từ máu ngoại biên.

c) Dự phòng GvHD

CSA + MTX hoặc CSA + MMF là lựa chọn tiêu chuẩn. ATG nên được xem xét ở

loại bỏ tế bào T trong túi tế bào gốc và/hoặc kết hợp bổ sung Cy liều thấp sau ghép(post-CY) nên được lựa chọn.

d) Duy trì sau ghép

Ở những người bệnh BCCDL Ph dương, duy trì với TKI sau GTBG nên được thựchiện như là liệu pháp dự phòng tái phát. Ở người bệnh BCCDL B và có MRD dươngsau ghép, dự phịng với kháng thể đơn dòng CAR-T cell là chọn lựa phù hợp và cầnđược đánh giá trong các thử nghiệm.

1.2.2. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng lồi ở trẻ em

Thơng thường chỉ một số ít trường hợp trẻ em BCCDL được xem xét GTBG ở thờiđiểm đạt được lui bệnh lần đầu (CR1). Thất bại với điều trị tấn công ban đầu hiếmgặp ở BCCDL trẻ em (< 2% người bệnh), nhưng là một yếu tố chỉ định mạnh choghép ở CR1, một trong những yếu tố tiên lượng bất lợi nhất.

thất bại với điều trị tấn công tỉ lệ sống còn 10 năm chỉ khoảng 32%. Bệnh nhi lớn hơn10 tuổi, kiểu hình miễn dịch BCCDL T, hoặc tủy M3 tại thời điểm kết thúc tấn côngđược xem xét là những nguy cơ bất lợi. Lợi ích về sống cịn có ý nghĩa được thấy ở

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

trẻ em dưới 6 tuổi được ghép tủy từ người cho cùng huyết thống phù hợp HLA hồntồn so với hóa trị liệu (59% so với 39% không được ghép) và ở nhóm người bệnh

MRD được đo tại các thời điểm xác định được lựa chọn là yếu tố tiên lượng độc

chảy tế bào hoặc thông qua xét nghiệm phát hiện các tái sắp xếp đặc biệt trên thụ thể

gene IgH/TCR (chuỗi nặng/ thụ thể tế bào T). Nghiên cứu năm 2000 của hội Huyết

học – Ung thư Nhi khoa Ý và các trường đại học ở Đức (AIEOP BFM – AssociazioneItaliana di Ematologia e Oncologia Pediatrica – Berlin Frankfurt – Muenster) đãnghiên cứu về việc đánh giá MRD bằng xét nghiệm đo lường PCR vào ngày 33 (kếtthúc giai đoạn tấn công) (EOI – End of induction), mốc thời gian 1 (TP1 – time point1) và ngày 78 (kết thúc giai đoạn củng cố) (EOC - End of consolidation), mốc thờigian 2 (TP2 – time point 2) để lên chiến lược điều trị cho 3184 người bệnh BCCDLB. Trong nghiên cứu này, MRD dự đốn chính xác hơn kết cục so với các yếu tố ditruyền, số lượng bạch cầu và đáp ứng với prednisone. Người bệnh BCCDL B vớiMRD < 0,01% ở cả TP1 và TP2 (nguy cơ chuẩn) có EFS 5 năm là 92%, so với chỉ50% nếu MRD > 0,1% thời điểm TP2 (nguy cơ cao) tại ngày 78 và 78% ở người bệnh

tiên lượng mạnh nhất ở BCCDL T. Thật vậy, người bệnh nguy cơ cao có kết cục bấtlợi hơn nhiều, với EFS 7 năm 50%, so với các nhóm nguy cơ khác (91% cho nguy cơ

chuẩn, 81% cho nguy cơ trung gian) (p < 0,001).

1.2.2.1. Chỉ định ghép ở trẻ em

a) Ghép tế bào gốc tạo máu ở thời điểm CR1

Trẻ em với thể thiểu bội thấp (< 44 nhiễm sắc thể) có kết cục xấu hơn hẳn so vớithể giảm số lượng nhiễm sắc thể. Một nghiên cứu hồi cứu ở 144 trẻ em BCCDL cósố lượng nhiễm sắc thể < 45 đã báo cáo EFS 8 năm là 38,5% và OS 8 năm là 49,8%.

Người bệnh ít hơn 44 nhiễm sắc thể có (EFS, 30% với 52%; p = 0,01; OS, 37% với

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

ở CR1 cũng chưa rõ ràng. Thêm vào đó, một số dữ liệu của nhóm nhỏ các bệnh nhicho thấy người bệnh thiểu bội và có MRD âm tính tại thời điểm kết thúc tấn cơng cóthể được chữa khỏi bằng hóa trị liệu đơn độc dựa trên phân tầng nguy cơ. Một báocáo khác của COG nhận thấy rằng, trong khi kết quả hóa trị liệu đơn độc vẫn chưatối ưu cho nhóm người bệnh thiểu bội thấp, GTBG ở CR1 không mang lại lợi ích

Tái sắp xếp liên quan đến gen MLL ở nhiễm sắc thể 11q23 có tần suất lên đến 80%

ở trẻ nhũ nhi BCCDL, trong khi xuất hiện hiếm hơn ở trẻ em lớn hơn 1 tuổi. Tiên

lượng của nhóm có đột biến liên quan đến tái sắp xếp gen MLL tương đối xấu, chỉ

một nữa các trường hợp được chữa khỏi với hóa trị liệu thơng thường. Trong nỗ lực

muốn cải thiện kết cục của trẻ nhũ nhi BCCDL mang đột biến tái sắp xếp MLL, một

số nhóm tiến hành ghép ở thời điểm CR1. Nghiên cứu của COG, kết cục EFS của

ghép và hóa trị liệu đơn độc là như nhau (p = 0,6), và các tác giả kết luận rằng ghép

trên bao gồm cả nhóm người bệnh nguy cơ trung gian và nguy cơ rất cao (trẻ với bạchcầu cao ở thời điểm chẩn đốn), do đó kết quả có thể bị ảnh hưởng đối với nhóm nguycơ cao nhất. Thật vậy, nhóm Interfant nhận thấy rằng ghép cải thiện kết cục ở trẻ nhũnhi có tái sắp xếp MLL với 2 đặc điểm tiên lượng bất lợi bao gồm: tuổi khởi phát

B có MLL::AF4 là ứng cử viên của ghép tại thời điểm CR1.

Khếch đại nội tại nhiễm sắc thể số 21 là một tổn thương có thể gặp ở 3% trườnghợp BCCDL trẻ em và có liên quan đến tăng nguy cơ tái phát khi điều trị với hóa trịliệu chuẩn. Mặc dù hóa trị chuyên sâu bao gồm GTBG có thể cải thiện sống còn trongmột số nghiên cứu, nhưng lựa chọn ghép cho người bệnh có MRD âm tính sau điều

Người bệnh BCCDL T và có MRD dương tại thời điểm TP2 được xem xét là ứngcử viên của GTBG ở thời điểm CR1. Hơn nữa, trái ngược với BCCDL B, các tế bào

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

BCCDL T ít có lợi thế từ các điều trị miễn dịch, điều này góp phần làm giảm cơ hộicứu chữa khi tái phát xảy ra sau điều trị. Điều trị GTBG tại thời điểm CR1 cho nhómngười bệnh này, được dự đốn là có EFS 50% hoặc thấp hơn nếu MRD trước ghépcịn dương tính.

Trên cơ sở dữ liệu sẵn có, AIEOP-BFM ALL 2009 đã sử dụng kết hợp xét nghiệmPCR xác định MRD ở ngày 33 và 78, các đặc điểm di truyền và đáp ứng vớiprednisone để phân loại người bệnh BCCDL B vào các nhóm nguy cơ khác nhau vàxây dựng chỉ định ghép:

Bảng 1.6 Chỉ định GTBG ở trẻ em CR167 theo AIEOP-BFM 2009

TP2 ≥10−3 -

MRDTP2 ≥

Khơng: Khơng có chỉ định ghép, Ghép khi có MD: người cho phù hợp HLA 10/10,Ghép khi có MMD: phù hợp HLA hồn tồn hoặc khơng phù hợp HLA hoàn toàn,CR: lui bệnh hoàn toàn, MRD – SR: MRD nguy cơ chuẩn, MRD – MR: MRD nguycơ trung gian, PCR – MRD: xét nghiệm MRD bằng kỹ thuật PCR.

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

aKết quả MRD dựa trên xét nghiệm tế bào dịng chảy khơng ảnh hưởng đến chỉđịnh ghép

ảnh hưởng đến chỉ định ghép

xét có bệnh ngồi tủy hay không. Chỉ định ghép nên được thảo luận thêm.

b) Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài ở thời điểm CR2

GTBG là phương pháp điều trị phổ biến sau khi bệnh nhi BCCDL tái phát ( ≥ 50%

BCCDL tái phát dựa trên phân tầng nguy cơ người bệnh theo thời gian tái phát, vị trítái phát, và kiểu hình miễn dịch của BCCDL. Tái phát tủy đơn độc có tiên lượng xấunhất, tái phát thần kinh trung ương đơn độc (CNS), và tinh hồn hoặc vị trí ngồi tủycó tiên lượng tốt hơn, kết hợp tái phát tủy xương và ngồi tủy có tiên lượng trungbình. Hơn nữa, trẻ em với BCCDL T tái phát tủy đơn độc có tiên lượng xấu hơn sovới BCCDL B, bất kể khoảng cách thời gian giữa lúc chẩn đoán và tái phát.

Gần đây, MRD dương sau tấn công/ củng cố (sau 5 hoặc 12 – 13 tuần từ lúc khởiđộng điều trị tái phát) cho thấy có sự ảnh hưởng đến tiên lượng ở trẻ em BCCDL táiphát. Dựa trên quan sát đó, hầu hết các phác đồ tái phát ngày nay dựa trên đánh giáMRD để quyết định phân tầng điều trị và chỉ định ghép. Theo khuyến cáo củaIntReALL, GTBG cho trẻ em với các đặc điểm nguy cơ cao (tái phát ngoài tủy đơnđộc rất sớm ở BCCDL B hoặc BCCDL T, tái phát tủy xương đơn độc sớm hoặc rấtsớm ở BCCDL B, bất kể tái phát tủy ở thời điểm nào đối với BCCDL T) hoặc MRDdương sau tấn công khi đạt được CR2. Thật vậy, những người bệnh này có xác suất

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

sống thấp chỉ khoảng 30% nếu không GTBG. Tất cả những người bệnh đã tái phát 2

Bảng 1.7 Chỉ định GTBG ở trẻ em tại thời điểm CR2 theo IntReALL67 2010

• Tái phát tủy muộn hoặc kết hợpBCCDL B

• Tái phát tủy sớm

Thời gian tái phát

Nguy cơcao

• Tái phát ngồi tủy đơn độc rất sớmBCCDL B hoặc BCCDL T

GTBG cho người bệnh(với MD hoặc MMD)• Tái phát tủy đơn độc sớm hoặc rất

GR: đáp ứng tốt, PR nguy cơ xấu, NA: không phù hợp, Không: không ghép

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

1.2.2.2. Phác đồ điều kiện hóa

Phần lớn trẻ em sẽ nhận phác đồ điều kiện hóa diệt tủy. Các phác đồ điều kiện hóabao gồm TBI và Vp/Cy hoặc đặc biệt cho trẻ em dưới 4 tuổi có phác đồ Bu/Flu thườngkết hợp thêm thiotepa (TT). Treo cũng là một thuốc được cơng nhận có khả năng diệttủy và có ít tác dụng phụ hơn. Nhằm giảm độc tính trên cơ quan, khoảng thời giangiữa kết thúc lần hóa trị cuối cùng đến khi bắt đầu phác đồ điều kiện hóa là từ 3 đến6 tuần.

Phác đồ điều kiện hóa dựa trên TBI được xem xét là điều trị tiêu chuẩn cho trẻ emBCCDL. Liều cao Cy (120 mg/kg) phối hợp với TBI từ những nghiên cứu đầu tiên.Khi tái phát là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại điều trị, việc tăng cường thêm mộtsố thuốc gây độc tế bào vào phác đồ điều kiện hóa được nghiên cứu thêm. Đặc biệt,việc sử dụng TT (10 mg/kg), một loại thuốc có đặc tính ảnh hưởng hiệu quả lên chukỳ tế bào, thâm nhập tốt vào hệ thần kinh trung ương và hạn chế độc tính ngồi tủy,cho thấy được tính an toàn và hiệu quả. Một thuốc khác được sử dụng thường xuyênvới TBI và TT là nhóm thuốc purine analogue fludarabine (Flu). Một nghiên cứu hồicứu của Hội ghép tế bào gốc Nhật Bản đã phân tích và xác định rằng melphalan (Mel)là một tác nhân riêng biệt phối hợp với TBI, kết quả khi sử dụng phác đồ điều kiệnhóa phối hợp Mel và TBI cho tỉ lệ tái phát thấp hơn so với sự kết hợp giữa tia xạ vàcác thuốc độc tế bào khác. Một nghiên cứu tương tự cho thấy cải thiện kết cục, đặcbiệt với việc bổ sung etoposide vào TBI. Sự kết hợp của TBI và liều cao VP16 (60mg/kg), mặc dù có thể gây loét niêm mạc và độc tính trên da, được so sánh thuận lợihơn với TBI kết hợp Cy cho trẻ em ở CR2 trong nghiên cứu của CIBMTR.

Do độc tính lâu dài đã được biết rõ của TBI ở trẻ em, nghiên cứu của Hiệp hộiquốc tế BFM, mục đích so sánh giữa phác đồ điều kiện hóa không dựa trên TBI (dựatrên bu hoặc dựa trên treosulfan) so với TBI + VP16. Cho đến nay, chỉ có một thửnghiệm RCT so sánh giữa Bu với TBI ở trẻ em BCCDL cho thấy tỷ lệ tái phát tươngđương ở hai nhóm, mặc dù tử vong liên quan đến ghép cao hơn ở nhóm Bu.

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

Mặc dù RIC đã được phát triển trong một số năm gần đây để giảm độc tính liênquan đến điều trị, MAC vẫn là tiêu chuẩn vàng điều trị cho trẻ em BCCDL trướcghép. Thật vậy, đối với trẻ em không đủ khả năng để sử dụng MAC, RIC dựa trên Buvà Flu đã được nghiên cứu, kết quả giảm tỉ lệ tử vong liên quan đến ghép, nhưng lạigây gánh nặng bởi tỉ lệ tái phát cao.

1.2.2.3. Dự phòng GVHD

Phác đồ dự phòng GvHD vẫn là nền tảng của chiến lược GTBG ở trẻ em BCCDL.Thật vậy, một số tác giả đã chứng minh rằng sự hiện diện của GvHD có thể giảm tỉlệ tái phát; tuy nhiên, GvHD độ nặng làm giảm OS dẫn đến tăng nguy cơ TRM. COGđã nghiên cứu về vai trò GvHD, cùng với mức MRD trước và sau ghép. Trong nghiêncứu ASCT0431, người ta đã chứng minh rằng MRD trước ghép < 0,1% và GvHD cấpxảy ra trước ngày 55 sau ghép có liên quan độc lập đến giảm nguy cơ tái phát và cảithiện EFS, do đó cũng xác định được khoảng thời gian tối ưu để bắt đầu các biện phápcan thiệp để ngăn ngừa tái phát (ví dụ, giảm nhanh ức chế miễn dịch, truyền tế bàolympho của người hiến). Sự hiện diện của GvHD mạn ở mức không nặng đã đượcchứng minh là ngăn ngừa nguy cơ tái phát bệnh, điều này dẫn đến kết quả cải thiệnOS ở trẻ em có bệnh máu ác tính, bao gồm BCCDL.

CsA + MTX hoặc CsA + MMF là lựa chọn tiêu chuẩn ở trẻ em. ATG nên đượcxem xét ở tất cả người bệnh nhận mảnh ghép từ MUD. Sau ghép, sử dụng sớm hailiều thấp Cy là lựa chọn được sử dụng để ngăn ngừa GvHD cấp trong ghép nửa thuậnhợp, nhờ khả năng tiêu diệt ưu tiên các tế bào T hoạt động, có nguồn gốc từ ngườihiến, trong khi không tiêu diệt các tế bào gốc và tế bào tiền thân.

1.2.3. Biến chứng sau ghép

Các biến chứng sớm thường gặp sau GTBG bao gồm buồn nôn, nôn, viêm loétniêm mạc miệng, nhiễm trùng, nhiễm nấm, nhiễm virus, và các biến chứng khác như:

</div>