đánh giá in vivo khả năng hỗ trợ điều trị suy sinh dục của viên nang ks dâm dương hoắc cửu thái tử bạch quả đinh lăng

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

<b>ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH</b>

<b>NGUYỄN LÊ VIỆT HÙNG</b>

<i><b>ĐÁNH GIÁ IN VIVO KHẢ NĂNG HỖ TRỢ ĐIỀU</b></i>

<b>TRỊ SUY SINH DỤC CỦA VIÊN NANG KS(DÂM DƯƠNG HOẮC, CỬU THÁI TỬ,</b>

<b>BẠCH QUẢ, ĐINH LĂNG)</b>

<b>LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC</b>

<b>TP. HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

<b>ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH</b>

<b>NGUYỄN LÊ VIỆT HÙNG</b>

<i><b>ĐÁNH GIÁ IN VIVO KHẢ NĂNG HỖ TRỢ</b></i>

<b>ĐIỀU TRỊ SUY SINH DỤC CỦA VIÊN NANG KS(DÂM DƯƠNG HOẮC, CỬU THÁI TỬ,</b>

<b>BẠCH QUẢ, ĐINH LĂNG)</b>

<b>NGÀNH: Y HỌC CỔ TRUYỀN</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<b>LỜI CÁM ƠN</b>

Trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành quyển luận án này, ngoài sựnỗ lực của bản thân trong hơn 9 năm qua, tơi đã nhận được rất nhiều sự giúpđỡ từ phía các thầy cơ, gia đình và bạn bè.

Lời đầu tiên, với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tơi xin trân trọng gửilời cảm ơn chân thành nhất tới: cô PGS.TS Nguyễn Phương Dung – NguyênTrưởng khoa Y học cổ truyền, Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh và thầyPGS.TS. Đào Quang Oánh – Bệnh viện Bình Dân, là hai thầy cơ đã trực tiếphướng dẫn, tận tình dạy bảo, giúp đỡ và truyền những kinh nghiệm q báunhất cho tơi trong suốt q trình thực hiện luận án này. Sự nhiệt huyết, quantâm, động viên của thầy cô là động lực, là hành trang giúp tôi bước tiếp trêncon đường hiện tại và trong tương lai.

Tôi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô trong các Hội đồng đánh giá luậnán các cấp. Chính nhờ sự đóng góp, nhận xét quý giá của quý thầy cô đã giúptôi chỉnh sửa được quyển luận án hồn chỉnh nhất.

Tơi cũng xin cảm ơn PGS.TS. Ngơ Quốc Đạt và TS Trần Thị ThanhLoan – Bộ môn Mô phôi – Giải phẫu bệnh – Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minhcùng nhóm nghiên cứu là các bạn sinh viên năm cuối của Đại học Khoa học tựnhiên Tp.Hồ Chí Minh và của Khoa Y học cổ truyền – Đại học Y Dược Tp.HồChí Minh. Qua đó, tơi xin tri ân các thầy cô giáo, các anh chị em cán bộ ở Bộmôn Mô phôi – Giải phẫu bệnh, Phịng thí nghiệm Y dược cổ truyền, Trungtâm Y sinh học phân tử - Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh, Viện nghiên cứuhạt nhân – Đà Lạt, Lâm Đồng đã tạo điều kiện thuận lợi và nhiệt tình giúp đỡtơi trong q trình thực hiện nghiên cứu tại các đơn vị này.

Trong suốt quá trình thực hiện và nghiên cứu đề tài, tôi đã nhận được rấtnhiều sự giúp đỡ cũng như tạo điều kiện của tập thể lãnh đạo Đại học Y DượcTp.Hồ Chí Minh, Phịng Đào tạo Sau Đại học, Khoa Y học cổ truyền, Tổ Quản

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

lý đào tạo, các nhà khoa học, các giảng viên, cán bộ các phịng, chức năng…Tơi xin bày tỏ lòng chân thành và sâu sắc nhất về sự giúp đỡ đó.

Bộ mơn Nhi khoa Đơng y, khoa Y học cổ truyền và Phòng Thanh traPháp chế - Đại học Y Dược Tp.HCM nơi tôi đang làm việc đã ln hỗ trợ, tintưởng, ủng hộ và nhiệt tình giúp đỡ tôi không chỉ trong thời gian thực hiện luậnán mà cịn trong cơng việc và cuộc sống hàng ngày ngay từ những ngày đầu tôivề bộ môn, bắt đầu làm đề tài.

Tôi xin tri ân đến Ban giám đốc, anh Lý Tuấn Hùng và tồn thể nhânviên cơng ty TNHH Gpharm (Công ty TNHH Giai Cảnh) đã cho tôi sử dụngviên nang KS trong luận án này.

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn và bày tỏ lịng kính yêu tới ba mẹ, nhữngngười thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, các em học trị đã ln cùngđồng hành, động viên, cổ vũ, khuyến khích, và tiếp thêm nghị lực để tơi vữngbước trên con đường học vấn của mình.

Tác giả luận án

Nguyễn Lê Việt Hùng

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

<b>LỜI CAM ĐOAN</b>

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, dưới sựhướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Phương Dung và PGS.TS. Đào Quang Oánh,các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quanvà không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố.

Tác giả luận án

Nguyễn Lê Việt Hùng

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

1.1. Suy sinh dục nam theo Y học hiện đại ... 4

1.2. Suy sinh dục nam theo Y học cổ truyền... 15

1.3. Một số cơ chế tác động của thuốc cổ truyền và thảo dược ... 19

1.4. Một số mơ hình gây suy sinh dục nam trên động vật thí nghiệm ... 27

1.4.1. Mơ hình gây suy sinh dục bằng nhiệt độ cao ... 27

1.4.2. Mơ hình gây suy sinh dục do đột biến gen ... 28

1.4.3. Mơ hình gây suy sinh dục bằng cách cắt bỏ 2 tinh hồn ... 28

1.4.4. Mơ hình gây suy sinh dục bằng hóa chất ... 28

1.4.5. Mơ hình gây suy sinh dục bằng phóng xạ ... 30

1.5. Giới thiệu chế phẩm nghiên cứu - Viên nang KS ... 31

1.5.1. Một số kết quả thử nghiệm tiền lâm sàng của viên nang KS ... 32

1.5.2. Tác dụng của các thành phần trong viên nang KS theo lý luậnYHCT ... 33

1.5.3. Tác dụng của các thành phần trong viên nang KS theo hóa học vàdược lý hiện đại ... 35

<b>Chương 2: ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 39</b>

2.1. Thiết kế nghiên cứu ... 39

2.2. Đối tượng nghiên cứu... 39

2.3. Thời gian - Địa điểm nghiên cứu ... 40

2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu: ... 40

2.5. Dụng cụ – Hóa chất – Phương pháp nghiên cứu ... 41

2.5.1. Dụng cụ ... 41

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

2.5.2. Hóa chất ... 42

2.5.3. Sơ đồ nội dung nghiên cứu ... 43

2.5.4. Phương pháp nghiên cứu... 44

2.6. Phương pháp phân tích dữ liệu ... 61

2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu………..……...62

<b>Chương 3: KẾT QUẢ ... 63</b>

3.1. Tính an toàn của phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron ... 63

3.1.1. Ảnh hưởng của viên nang KS kết hợp testosteron trên chuột bìnhthường sau 14 ngày thí nghiệm ... 63

3.1.2. Ảnh hưởng của viên nang KS kết hợp testosteron trên chuột bìnhthường sau 60 ngày thí nghiệm ... 66

3.2. Sự thay đổi nồng độ testosteron của chuột nhắt trắng đực cắt 2 tinhhoàn khi cho uống đồng thời viên nang KS với testosteron 15 ngày ... 70

3.2.1. Ảnh hưởng của phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron đốivới nồng độ testosteron của chuột nhắt trắng đực sau 15 ngàycắt 2 tinh hoàn ... 70

3.2.2. Ảnh hưởng của phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron đốivới trọng lượng túi tinh – tuyến tiền liệt, cơ nâng hậu môn của chuột nhắttrắng đực sau 15 ngày cắt 2 tinh hoàn ... 71

3.2.3. Ảnh hưởng của phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron đốivới nồng độ protein toàn phần của chuột nhắt đực sau 15 ngày cắt 2 tinhhoàn ... 72

3.2.4. Ảnh hưởng của phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron đốivới thể trọng của chuột nhắt trắng đực sau 15 ngày cắt 2tinh hoàn ... 73

3.3. Sự thay đổi nồng độ testosteron, hình thái mơ học tinh hồn, đặc điểmtinh trùng, tình trạng ADN phân mảnh của chuột đực suy sinh dục bởinatri valproat khi cho uống đồng thời viên nang KS với testosteron 35ngày ... 74

3.3.1. Khảo sát khoảng liều gây suy sinh dục của natri valproat ... 74

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

3.3.2. Ảnh hưởng của phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron trênchuột nhắt đực suy sinh dục sau 35 ngày uống natri valproat 500 mg/kg .... 78

3.4. Sự thay đổi nồng độ testosteron, hình thái mơ học tinh hồn, đặcđiểm tinh trùng, tình trạng ADN phân mảnh của chuột nhắt đực suy sinhdục bởi ⁶⁰Co khi cho uống đồng thời viên nang KS với testosteron 07 ngày

... 863.4.1. Khảo sát mơ hình gây suy sinh dục trên chuột nhắt trắng đực bằngtia phóng xạ gamma <small>60</small>Co ... 86

3.4.2. Ảnh hưởng của phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron trênchuột nhắt đực suy sinh dục sau 7 ngày chiếu xạ ⁶⁰Co ... 92

<b>Chương 4: BÀN LUẬN ... 100</b>

4.1. Tính an tồn của phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron trênmột số chỉ tiêu huyết học, sinh hóa ... 1004.2. Tác dụng tăng nồng độ testosteron của phác đồ kết hợp viên nang KSvới testosteron của chuột nhắt trắng đực cắt 2 tinh hoàn ... 1054.3. Tác dụng tăng nồng độ testosteron, cải thiện hình thái mơ học tinhhồn, đặc điểm tinh trùng, giảm tình trạng phân mảnh ADN tinh trùng củachuột đực suy sinh dục bởi natri valproat khi cho uống đồng thời viên nangKS với testosteron 35 ngày ... 108

4.3.1. Xác định liều uống gây suy sinh dục chuột nhắt đực bằng natrivalproat ... 108

4.3.2. Tác dụng tăng nồng độ testosteron, cải thiện hình thái mơ họctinh hồn, đặc điểm tinh trùng, giảm tình trạng phân mảnh ADN tinh trùngcủa chuột đực suy sinh dục bởi natri valproat 500 mg/kg khi cho uốngđồng thời viên nang KS với testosteron 35 ngày ... 1134.4. Tác dụng tăng nồng độ testosteron, điều hòa FSH, LH, tăng trọnglượng tinh hoàn, túi tinh – tuyến tiền liệt, cơ nâng hậu môn, cải thiện hìnhthái mơ học tinh hồn, đặc điểm tinh trùng, giảm tình trạng phân mảnhADN tinh trùng của chuột nhắt đực suy sinh dục bởi <small>60</small>Co khi cho uốngđồng thời viên nang KS với testosteron 07 ngày ... 122

4.4.1. Xác định liều chiếu xạ gây suy sinh dục chuột đực bằng <small>60</small>Co ... 123

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

4.4.2. Tác dụng tăng nồng độ testosteron, điều hòa FSH, LH, tăng trọnglượng tinh hoàn, túi tinh – tuyến tiền liệt, cơ nâng hậu mơn, cải thiện hìnhthái mơ học tinh hồn, đặc điểm tinh trùng, giảm tình trạng phân mảnhADN tinh trùng của chuột nhắt đực suy sinh dục bởi <small>60</small>Co liều 7 Gy khi

cho uống đồng thời viên nang KS với testosteron 07 ngày ... 126

<b>TÍNH MỚI VÀ KHẢ NĂNG ỨNG DỤNG CỦA LUẬN ÁN ... 138</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

<b>DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT</b>

<small>ADAM Androgen Deficiency in theAging Male</small>

<small>Suy giảm androgen ở nam giới lớntuổi</small>

<small>ADN Acid deoxyribonucleicAkt Protein kinase B</small>

<small>AMS The Aging Male Survey Bảng khảo sát trên nam giới cao tuổi</small>

<small>AsAb Anti-sperm Anti-bodies Kháng thể kháng tinh trùng</small>

<small>cAMP cyclic Adenosine Monophosphate AMP vòng</small>

<small>DHEA DehydroepiandosteroneDHT Dihydrotestosterone</small>

<small>ERK Extracellular signal-RegulatedKinase</small>

<small>FSH Follicle-Stimulating Hormone Hormon kích thích phát triển nangtrứng</small>

<small>GDNF Glial cell-Derived NeurotrophicFactor</small>

<small>Yếu tố hướng thần kinh nguồn gốcdòng tế bào thần kinh đệm</small>

<small>Hormon kích thích giải phóng cáchormon hướng sinh dục</small>

<small>HDL High Density Lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng cao</small>

<small>HIV Human Immunodeficiency Virus Virus gây suy giảm miễn dịch ở người</small>

<small>Sắc ký lỏng hiệu năng caoH-P-T Hypothalamic – Pituitary –</small>

<small>Testicular axis</small>

<small>Trục hạ đồi - tuyến yên – tinh hoàn</small>

<small>KS +Tes</small>

<small>Viên nang Kim sư kết hợp testosteronIIEF International Index of Erectile</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

<small>LC Leydig Cell Tế bào Leydig</small>

<small>Nur77 Nuclear receptor 4A1, TR3 Protein ở người được mã hóa bởigen NR4A1</small>

<small>p-Akt Phosphorylated Akt</small>

<small>tuyến tiền liệt</small>

<small>Globulin liên kết hormon sinhdục của người</small>

<small>SOD Superoxide Dismutase</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

<small>TU Testosterone UndecanoateUGT Uridine Diphosphate</small>

<small>VEGF Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạchmáu</small>

<small>WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

<b>DANH MỤC CÁC BẢNG</b>

Bảng 1.1. Tác dụng dược lý của các vị thuốc trong viên nang KS theoYHCT ... 33Bảng 2.1. Bố trí thí nghiệm khảo sát sự thay đổi hoạt tính androgen của

chuột đực sau 14 ngày uống kết hợp viên nang KS vớitestosteron ... 45Bảng 2.2. Bố trí thí nghiệm khảo sát sự thay đổi hoạt tính androgen, một

số chỉ tiêu huyết học, sinh hóa của chuột đực sau 60 ngày uốngkết hợp viên nang KS với testosteron ... 47Bảng 2.3. Bố trí thí nghiệm gây mơ hình động vật bị suy sinh dục bằng

cách cắt 2 tinh hồn ... 49Bảng 2.4. Bố trí thí nghiệm khảo sát liều natri valproat gây suy sinh dục

ở chuột nhắt ... 52Bảng 2.5. Phân loại tổn thương mô học tinh hoàn theo phương pháp

Johnsen<small>162,163</small> ... 56Bảng 2.6. Bố trí thí nghiệm khảo sát hoạt tính androgen, tình trạng ADN

phân mảnh của chuột nhắt đực suy sinh dục bởi natri valproat ... 57Bảng 2.7. Bố trí thí nghiệm khảo sát hoạt tính androgen, đặc điểm tinh

hoàn, tinh trùng, sự phân mảnh ADN tinh trùng của chuột đựcsuy sinh dục bởi <small>60</small>Co ... 60Bảng 3.1. Nồng độ testosteron (ng/mL) trong huyết tương của chuột đực

bình thường sau 14 ngày thí nghiệm ... 63Bảng 3.2. Trọng lượng tinh hoàn, túi tinh – tiền liệt tuyến, cơ nâng hậu

môn (mg%) của chuột đực bình thường sau 14 ngày ... 64Bảng 3.3. Nồng độ protein toàn phần (g/dL) của chuột đực bình thường

sau 14 ngày ... 65Bảng 3.4. Thể trọng (g) chuột đực bình thường trước và sau 14 ngày thí

nghiệm ... 65Bảng 3.5. Nồng độ testosteron (ng/mL) của chuột đực bình thường sau

60 ngày uống phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron ... 66

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

Bảng 3.6. Trọng lượng tinh hồn, túi tinh – tuyến tiền liệt, cơ nâng hậumơn (mg%) của chuột đực bình thường sau 60 ngày uống phácđồ kết hợp viên nang KS với testosteron ... 67Bảng 3.7. Nồng độ protein toàn phần (g/dL) của chuột đực bình thường

sau 60 ngày uống phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron... 68Bảng 3.8. Thể trọng (g) của chuột đực bình thường trước và sau 60 ngày

uống phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron ... 68Bảng 3.9. Chỉ số xét nghiệm huyết học của chuột đực bình thường sau

60 ngày uống phác đồ kết hợp viên nang KS với testosteron .... 69Bảng 3.10. Hàm lượng glucose, cholesterol, creatinin, AST, ALT của

chuột đực bình thường sau 60 ngày uống phác đồ kết hợp viênnang KS với testosteron ... 70Bảng 3.11. Nồng độ testosteron (ng/mL) huyết tương của chuột nhắt đực

đã cắt 2 tinh hoàn sau 15 ngày thử nghiệm ... 71Bảng 3.12. Trọng lượng túi tinh - tuyến tiền liệt, cơ nâng hậu môn (mg%)

của chuột nhắt đực đã cắt 2 tinh hoàn sau 15 ngày thử nghiệm... 72

<b>Bảng 3.13. Nồng độ protein toàn phần (g/dL) huyết tương của chuột nhắt</b>

đực đã cắt tinh hoàn sau 15 ngày thử nghiệm ... 73

<b>Bảng 3.14. Thể trọng (g) chuột trước và sau thử nghiệm 15 ngày cắt 2</b>

tinh hoàn ... 73Bảng 3.15. Thể trọng (g) của chuột nhắt cho uống các liều NV trước và

sau 35 ngày thí nghiệm ... 74Bảng 3.16. Trọng lượng tinh hoàn (mg%) của chuột nhắt cho uống các

liều NV sau 35 ngày thí nghiệm ... 75Bảng 3.17. Mật độ (10⁶/mL), tỷ lệ di động (%) và tỷ lệ sống (%) của tinh

trùng chuột cho uống các liều NV sau 35 ngày thí nghiệm ... 75Bảng 3.18. Đánh giá mơ học tinh hồn chuột ở các liều NV sau 35 ngày

theo thang điểm Johnsen ... 77Bảng 3.19. Khảo sát sự thay đổi nồng độ testosteron (ng/mL) của chuột

nhắt sau 35 ngày uống natri valproat 500 mg/kg... 78Bảng 3.20. Khảo sát sự thay đổi thể trọng (g) chuột nhắt trước và sau 35

ngày uống natri valproat 500 mg/kg ... 79

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

Bảng 3.21. Khảo sát sự thay đổi trọng lượng tinh hoàn, túi tinh – tuyếntiền liệt, cơ nâng hậu môn (mg%) chuột đực sau 35 ngày uốngnatri valproat 500 mg/kg ... 80Bảng 3.22. Mật độ (10⁶/mL), tỷ lệ di động (%) và tỷ lệ sống (%) của tinh

trùng chuột sau 35 ngày thí nghiệm ... 81Bảng 3.23. Đánh giá mô học tinh hồn chuột ở các lơ sau 35 ngày uống

NV 500 mg/kg theo thang điểm Johnsen ... 83Bảng 3.24. Thể trọng của chuột (g) ở các lô sau chiếu xạ ... 86Bảng 3.25. Trọng lượng của tinh hồn, túi tinh – tuyến tiền liệt, cơ nâng

hậu mơn (mg%) ở các lô sau chiếu xạ ... 87Bảng 3.26. Mật độ tinh trùng (10<small>6</small>/mL), tỷ lệ tinh trùng di động (%) và tỷ

lệ tinh trùng sống (%) của chuột ở các lô sau chiếu xạ ... 88Bảng 3.27. Nồng độ testosteron, FSH và LH trong huyết thanh sau 7

ngày chiếu xạ <small>60</small>Co ... 89Bảng 3.28. Đánh giá mơ học tinh hồn chuột ở các khoảng liều chiếu xạ

<small>60</small>Co sau 7 ngày theo thang điểm Johnsen ... 91Bảng 3.29. Khảo sát sự thay đổi thể trọng (g) của chuột nhắt đực trước

và sau 7 ngày chiếu <small>60</small>Co ... 92Bảng 3.30. Trọng lượng tinh hoàn, túi tinh – tuyến tiền liệt, cơ nâng hậu

môn (mg%) của chuột sau 7 ngày chiếu xạ ⁶⁰Co ... 93

<i>Bảng 3.31. Nồng độ testosteron, FSH, LH (ng/mL) sau 7 ngày chiếu xạ</i>

<small>60</small>Co ... 94Bảng 3.32. Mật độ (10<small>6</small>/mL), tỷ lệ di động (%) và tỷ lệ sống (%) của tinh

trùng chuột sau chiếu phóng xạ <small>60</small>Co 7 ngày ... 95Bảng 3.33. Đánh giá mơ học tinh hồn chuột ở các lô chiếu ⁶⁰Co liều 7 Gy

sau 7 ngày theo thang điểm Johnsen ... 97

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

<b>DANH MỤC CÁC HÌNH</b>

Hình 3.1. Mơ học tinh hồn chuột ở các liều NV sau 35 ngày (Nhuộm HE,X40) ... 77Hình 3.2. Mơ học tinh hồn chuột ở các lô sau 35 ngày uống NV 500 mg/kg

(Nhuộm HE, X40) ... 83Hình 3.3. Tình trạng phân mảnh ADN tinh trùng sau 35 ngày uống NV 500

mg/kg (480 nm, X40) ... 85Hình 3.4. Mơ học tinh hồn chuột ở các khoảng liều sau 7 ngày chiếu xạ

<small>60</small>Co (Nhuộm HE, X40) ... 91Hình 3.5. Mơ học tinh hồn chuột ở các lơ chiếu ⁶⁰Co liều 7 Gy sau 7 ngày

(Nhuộm HE, X40) ... 96Hình 3.6. Tình trạng phân mảnh ADN tinh trùng sau chiếu xạ <small>60</small>Co liều 7

số chỉ tiêu huyết học và sinh hóa của chuột đực sau 60 ngày uốngkết hợp viên nang KS với testosteron ... 48Sơ đồ 2.3: Quy trình thí nghiệm gây mơ hình động vật bị suy sinh dục bằng

cách cắt 2 tinh hoàn ... 50Sơ đồ 2.4: Quy trình thí nghiệm khảo sát liều natri valproat gây suy sinh dục

ở chuột nhắt ... 52Sơ đồ 2.5: Quy trình thí nghiệm khảo sát hoạt tính androgen, tình trạng ADN

phân mảnh của chuột nhắt đực suy sinh dục bởi natri valproat ... 58Sơ đồ 2.6: Quy trình thí nghiệm khảo sát mơ hình gây suy sinh dục trên chuột

nhắt trắng đực chủng Swiss albino bằng tia phóng xạ gamma <small>60</small>Co... 59Sơ đồ 2.7: Quy trình thí nghiệm khảo sát hoạt tính androgen, đặc điểm tinh

hồn, tinh trùng, sự phân mảnh ADN tinh trùng của chuột đực suysinh dục bởi ⁶⁰Co ... 61

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

<b>ĐẶT VẤN ĐỀ</b>

Suy sinh dục nam (male hypogonadism) có khuynh hướng gia tăng, tậptrung nhiều ở các quốc gia có nền cơng nghiệp hiện đại, những nơi đó cườngđộ lao động xã hội thường địi hỏi ở mức độ cao. Tình trạng suy sinh dục nàycũng phổ biến ở những người lớn tuổi, khi mà tuổi thọ chung của con ngườingày một tăng. Theo một số nghiên cứu, khoảng 40% nam giới trên 45 tuổi và50% nam giới ở độ tuổi 80 bị suy sinh dục^1,2. Một trong các nguyên nhân củatình trạng này là tuyến sinh dục bị suy giảm chức năng theo thời gian: sau 30tuổi testosteron giảm khoảng 1%/năm<small>3</small> và sau mỗi 10 năm nồng độ testosterongiảm khoảng 100 ng/dL<small>4</small>.

Suy sinh dục nam có thể do những nguyên nhân bẩm sinh hoặc mắc phải.Bên cạnh sự lão hóa tự nhiên, suy sinh dục nguyên phát có thể bao gồm hộichứng Klinefelter, tinh hồn khơng to, viêm tinh hồn do quai bị, bệnh huyếtsắc tố, hóa trị ung thư. Nguyên nhân của suy sinh dục thứ phát bao gồm hộichứng Kallmann, rối loạn tuyến yên, HIV, béo phì, phẫu thuật, chấn thương vàtình trạng căng thẳng⁵. Các triệu chứng gợi ý nhiều đến sự thiếu hụt androgenở nam giới bao gồm giảm ham muốn tình dục, giảm cương cứng tự phát, rụnglơng nách và lơng mu, giảm thể tích tinh hồn, cảm giác nóng bừng bừng, sốlượng tinh trùng thấp hoặc khơng có. Bên cạnh đó, tâm trạng chán nản, kém tậptrung, tăng mỡ trong cơ thể, giảm hoạt động thể chất, giảm khối lượng cơ<small>6</small> cũnglà những triệu chứng có liên quan đến tình trạng thiếu hụt androgen.

Điều trị bệnh lý suy sinh dục nam chủ yếu dựa vào phác đồ bổ sunghormon với nhiều lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể như uống, bơi ngồida, thẩm thấu qua da (gel, miếng dán, dung dịch, viên nén), hoặc tiêm bắp⁷.Tuy nhiên, phác đồ này chống chỉ định trong nhiều trường hợp: có tiền sử ungthư tuyến tiền liệt, ung thư vú, suy tim khơng kiểm sốt, ngưng thở khi ngủkhông được điều trị do tắc nghẽn, hematocrit (Hct) trước điều trị trên 48%, sờ

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

thấy các nốt tuyến tiền liệt chưa được chẩn đoán, tăng kháng nguyên tuyến tiềnliệt (PSA) trên 4 ng/mL (hoặc trên 3 ng/mL ở những người bệnh nguy cơ cao,người Mỹ gốc Phi, có người thân thế hệ đời thứ nhất được chẩn đoán ung thưtuyến tiền liệt)⁸.

Khuynh hướng lựa chọn thảo dược hoặc các bài thuốc cổ truyền để hỗtrợ điều trị bệnh lý suy sinh dục nam được quan tâm nhiều có lẽ vì người ta tinvào tính an toàn của thảo dược tự nhiên, như: Dâm dương hoắc<small>9</small>, Nhân sâm<small>10</small>

Bạch tật lê¹¹, Mật nhân¹², Ba kích¹³, Tả quy ẩm¹⁴, viên nang KS (Dâm dươnghoắc, Cửu thái tử, Đinh lăng, Bạch quả)<small>15</small>… Nói chung, các sản phẩm nêu trênđều có minh chứng về khả năng tăng testosteron ở nhiều mức độ khác nhau.

Mặt khác, về phương diện tâm lý, đa số người bệnh muốn cải thiện tìnhtrạng suy sinh dục nhanh nên có có khuynh hướng tự kết hợp hóa dược với thảodược, thực phẩm chức năng bảo vệ sức khỏe, thuốc Đông y. Viên nang KS làmột thực phẩm bảo vệ sức khỏe, có nguồn gốc từ bài thuốc gia truyền của dònghọ Lý Cửu, được bào chế tại công ty Gpharm (công ty TNHH Giai Cảnh), ghinhãn “hỗ trợ điều trị”, cho thấy khả năng phục hồi 50% nồng độ testosterontrên chuột nhắt đực cắt 2 tinh hồn và làm khơng thay đổi các trị số huyết học,sinh hóa máu của chuột nhắt trắng khi sử dụng dài ngày<small>15</small>. Vì thế, người bệnhcho là an tồn, dùng chung thuốc y học hiện đại được để cải thiện các vấn đềsuy sinh dục được nhanh hơn. Tuy nhiên cho đến nay, chưa có cơng bố nào vềtính an toàn cũng như hiệu quả sự kết hợp khi sử dụng viên nang KS để hỗ trợtestosteron thay thế.

Mục đích của nghiên cứu này nhằm trả lời cho câu hỏi “Kết hợp viênnang KS với testosteron có ảnh hưởng như thế nào đối với nồng độ testosteronvà tính an tồn so với sử dụng testosteron đơn trị trên mơ hình thực nghiệm?”

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

<b>MỤC TIÊU TỔNG QUÁT</b>

Đánh giá sự thay đổi nồng độ testosteron và tính an tồn của phác đồ kếthợp viên nang KS (Dâm dương hoắc, Cửu thái tử, Đinh lăng, Bạch quả) vớitestosteron trên chuột nhắt trắng đực.

<b>MỤC TIÊU CỤ THỂ</b>

1. Đánh giá tính an tồn của phác đồ uống kết hợp viên nang KS vớitestosteron trên chuột nhắt trắng đực sau 14 và 60 ngày trên một số chỉ sốsinh hóa và huyết học.

2. Đánh giá sự thay đổi nồng độ testosteron của chuột nhắt trắng đực cắt 2tinh hoàn khi cho uống đồng thời viên nang KS với testosteron 15 ngày.3. Đánh giá sự thay đổi nồng độ testosteron, hình thái mơ học tinh hồn, đặc

điểm tinh trùng, tình trạng ADN phân mảnh của chuột nhắt đực suy sinhdục bởi natri valproat khi cho uống đồng thời viên nang KS với testosteron35 ngày.

4. Đánh giá sự thay đổi nồng độ testosteron, FSH, LH, hình thái mơ học tinhhồn, đặc điểm tinh trùng, tình trạng ADN phân mảnh của chuột nhắt đựcsuy sinh dục bởi <small>60</small>Co khi cho uống đồng thời viên nang KS với testosteron07 ngày.

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

<b>CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN</b>

<b>1.1. Suy sinh dục nam theo Y học hiện đại</b>

Suy sinh dục nam là một hội chứng lâm sàng, sinh hóa do nhiều nguyênnhân gây ra nhưng có liên quan nhiều đến tuổi, đặc trưng với sự giảm nồng độandrogen trong máu. Điều này làm rối loạn cương dương, giảm khả năng hoạtđộng tình dục, giảm sinh tinh và dưỡng tinh, kèm theo đó là những suy giảmvề sức khoẻ thể chất – tinh thần, ảnh hưởng lớn đến tâm lý, sinh hoạt của namgiới<small>16,17</small>. Đây là một bệnh lý có xu hướng ngày càng tăng trong xã hội phát triển,khá nhạy cảm – nhất là ở các quốc gia phương Đông – ảnh hưởng đến chấtlượng cuộc sống tinh thần, bản lĩnh tự tin của người bệnh.

Suy sinh dục nam tăng theo tuổi, nguyên nhân chính là béo phì, các bệnhlý nền khác (như tăng huyết áp, đái tháo đường…) và sức khỏe cơ thể suy giảm.Từ 40-79 tuổi, tỷ lệ suy sinh dục nam có triệu chứng khoảng 2,1-5,7%<small>18-20</small>. Tỷlệ suy sinh dục nam khoảng 11,7-12,3 trường hợp/1.000 người mỗi năm<small>20,21</small>.

Tỷ lệ nam giới mắc suy sinh dục trong độ tuổi từ 40-49 là 2-5%, từ 59 tuổi là 6-40%, từ 60-69 tuổi là 20-45%, từ 70-79 tuổi tỷ lệ tăng 34-70%²².Theo tác giả Trần Quán Anh, tỷ lệ nam giới từ 21-70 tuổi có rối loạn cươngdương – một trong những triệu chứng chính của suy sinh dục nam – ở Mỹ là18%, Đông Nam Á 10%, châu Âu khoảng 17%, Trung Quốc 28%, Châu Á 14%,Việt Nam khoảng 15,7%^23,24.

50-Không tương tự như nữ giới, ở nam giới giai đoạn quá độ chuyển sangsuy sinh dục diễn ra chậm hơn, có thể kéo dài diễn ra trong nhiều thập niên.Những yếu tố góp phần vào sự tiến triển nhanh tình trạng suy sinh dục bao gồmstress tâm lý, lối sống, sinh hoạt không điều độ, uống nhiều rượu, bia, thuốc lá,chấn thương, dùng các loại thuốc, chất kích thích, béo phì, nhiễm khuẩn... Bêncạnh ngun nhân chính là lão hóa làm giảm nồng độ testosteron máu, các yếutố khác như: môi trường, nhựa tổng hợp, thuốc diệt côn trùng, trừ sâu, diệt cỏ,

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

diệt nấm, mỹ phẩm, chế độ dinh dưỡng... cũng ảnh hưởng đến nồng độtestosteron trong máu. Suy sinh dục nam còn bị ảnh hưởng bởi lối sống, phongtục tập quán ở các quốc gia, vùng miền. Tại các nước Châu Á – phương Đơng,do thói quen “khép kín” trong đời sống tình dục, tâm lý dễ tự ti, mặc cảm, khiếnnhiều nam giới bỏ qua việc thăm khám sức khỏe định kỳ khiến bệnh càng trầmtrọng hơn<small>23</small>.

Thuật ngữ ADAM (Androgen Deficiency in the Aging Men) hoặcPADAM (Partial Androgen Deficiency in the Aging Men) ra đời nhằm mô tảchính xác hơn bản chất của vấn đề, nó nhấn mạnh vai trò của androgen –testosteron và cũng tránh đi hàm ý rằng nội tiết tố sinh dục nam giảm mất độtngột ở người cao tuổi<small>25</small>.

Testosteron ở động vật có vú được hình thành và tiết ra từ tinh hoàn củagiống đực, buồng trứng của giống cái. Đồng thời testosteron cũng được tiết ratừ vỏ thượng thận với một lượng nhỏ: androstenedion, dihydrotestosteron(DHT), dehydroepiandosteron (DHEA). Phản ứng tổng hợp các steroid giốngnhau, chỉ khác nhau về enzym: 11-hydroxylase và 21-hydroxylase ở vỏ thượngthận, 17-hydroxylase ở tế bào Leydig<small>25</small>. Testosteron được tổng hợp từcholesterol ở tế bào Leydig trong mơ kẽ tinh hồn. Testosteron là một steroidcó 19 carbon và nhóm –OH ở vị trí 17. Sự tổng hợp testosteron chịu sự điềukhiển của hormon LH (luteinizing hormon). Qua cơ chế tăng cAMP, LH kíchthích tế bào Leydig. Cịn hormon FSH cũng kích thích tiết testosteron gián tiếpqua cơ chế tăng thụ thể trên tế bào Leydig<small>25</small>.

Khi bắt đầu dậy thì, thùy trước tuyến yên bắt đầu tiết hormon LH(luteinizing hormon - hormon dưỡng hoàng thể) và hormon FSH (follicle-stimulating hormon - hormon kích thích phát triển nang trứng). Sự bài tiết cáchormon này được thực hiện dưới sự kiểm soát của hormon GnRH(gonadotropin releasing hormon - hormon kích thích giải phóng các hormon

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

hướng sinh dục) của vùng hạ đồi (hypothalamus)<small>25</small>. LH kích thích các tế bàoLeydig để tổng hợp hormon sinh dục nam testosteron chủ yếu từ cholesterol.Ngoài ra hormon testosteron còn được tổng hợp từ androstenedion do vỏthượng thận bài tiết<small>25</small>. Testosteron sau khi phóng thích khỏi tế bào Leydignhanh chóng kết hợp với các protein albumin và chủ yếu với SHBG trong hệtuần hoàn. GnRH sẽ làm cho thùy trước tuyến yên giảm bài tiết LH có trongmáu. Nồng độ LH giảm sẽ làm cho các tế bào Leydig trong tinh hoàn giảm bàitiết hormon testosteron. Sự tổng hợp và bài tiết testosteron được thực hiện bởicơ chế điều khiển ngược (negative feedback). LH kích thích tạo ra testosteron,khi nồng độ của hormon testosteron trong máu tăng đến một ngưỡng nhất địnhsẽ gây ức chế giải phóng GnRH của các tế bào vùng hạ đồi, sự sụt giảm nồngđộ GnRH sẽ làm thùy trước tuyến yên giảm bài tiết LH. Lượng LH trong máugiảm sẽ làm các tế bào Leydig trong tinh hoàn giảm bài tiết testosteron. Khinồng độ testosteron trong máu xuống quá thấp, GnRH sẽ được vùng hạ đồi bàitiết để kích thích thùy trước tuyến yên tăng cường bài tiết LH, qua đó kích thíchcác tế bào Leydig tăng cường tổng hợp testosteron²³.

Testosteron đóng vai trị quan trọng trong sản xuất tinh trùng và pháttriển sự nam tính (giọng nói trầm, lơng tóc rậm...). Tế bào Leydig ở tinh hoànlà nơi sản xuất testosteron (95%), ngoài ra vỏ tuyến thượng thận, buồng trứng,nhau thai cũng tạo lượng nhỏ testosteron từ cholesterol. Sau tuổi 30, nồng độhormon testosteron bắt đầu giảm trung bình 1% mỗi năm²⁶. Với nam giới tuổi40, nồng độ hormon testosteron bắt đầu giảm chỉ khoảng 400 ng/dL trong máu²⁶.Từ sau 70 tuổi, nồng độ hormon testosteron trong máu giảm nhanh, còn khoảng260 ng/dL<small>26</small>, bằng phân nửa so với lúc trưởng thành. Testosteron có vai trị quantrọng trong cơ thể: tổng hợp đạm nên đóng vai trò trong sự phát triển cơ thể đặcbiệt là cơ và giúp phát triển cơ quan sinh dục nam và thay đổi giọng nói, lơng,tóc... Đồng thời, sự duy trì đủ testosteron có thể giữ LDL cholesterol, triglycerid

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

và fibrinogen thấp, tăng hàm lượng HDL cholesterol, HGH ổn định huyết áp,nhịp tim, giảm đề kháng insulin (đề kháng insulin là tiền đề của bệnh lý đáitháo đường), giữ trương lực cơ ổn định, giảm mỡ toàn thân. Testosteron còn ổnđịnh tim - thần kinh<small>27,28</small>. Trong huyết tương, 98% testosteron gắn với protein(cụ thể 65% gắn với SHBG, 33% gắn với albumin). Tổng của testosteron gắnvới albumin với testosteron tự do là testosteron sinh khả dụng. Chỉ có 1 - 2%testosteron tự do mới có hoạt tính sinh học<small>23</small>. Bình thường ở nam giới trưởngthành, testosteron được bài tiết 4 – 9 mg/ngày (13,9 – 31,2 nmol/ngày). Ở nữgiới, testosteron cũng được bài tiết với một lượng rất nhỏ. Trong huyết tương,nồng độ testosteron tự do và nồng độ testosteron gắn với protein ở nam giớitrưởng thành khoảng 525 ng/dL (18,2 nmol/L) và giảm dần theo tuổi. Đối vớinữ giới trưởng thành là 30 ng/dL (1,0 nmol/L)<small>23</small>. Testosteron tan được trongmỡ, từ đó khuếch tán dễ dàng ra khỏi các tế bào Leydig để vào máu rồi đến cáctế bào đích. Sự phát triển khối cơ và nam tính chủ yếu phụ thuộc vàotestosteron<small>23</small>.

Một số nghiên cứu cho thấy, testosteron - đặc biệt testosteron tự do - cóhoạt tính sinh học giảm dần theo tuổi, mặc dù có sự biến thiên đáng kể giữa cáccá thể. Từ tuổi dậy thì, hormon hướng sinh dục ở tuyến yên được bài tiết liêntục trong suốt phần đời cịn lại. Ở nam giới, tuy khơng có một giai đoạn suygiảm hoàn toàn chức năng tuyến sinh dục như ở nữ giới (mãn kinh) nhưng theothời gian, tuổi càng cao thì hoạt động chức năng của tinh hoàn sẽ giảm dần đi.Vào giai đoạn 40 - 50 tuổi, sự bài tiết testosteron bắt đầu có xu hướng giảm,tuy nhiên tốc độ giảm rất chậm. Trung bình ở nam giới 68 tuổi khơng cịn quanhệ tình dục, mặc dù nhu cầu tình dục có sự khác nhau rất lớn giữa mỗi conngười. Cơ chế sinh lý bệnh của sự giảm sản xuất testosteron liên quan tới tuổichủ yếu ở tinh hồn nhưng sự kích thích sản xuất các steroid tinh hoàn ở trụchạ đồi – tuyến yên cũng giảm theo tuổi. Ngoài ra, protein quan trọng nhất

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

chuyên chở testosteron, SHBG, gia tăng theo tuổi, gây ra giảm nồng độtestosteron tự do. Nghiên cứu cho thấy nam giới trung niên lượng testosterontoàn phần sẽ giảm 0,8%/năm, lượng testosteron sinh khả dụng giảm 2% mỗinăm, còn SHBG tăng 1,6%/năm<small>28</small>. Từ đó thấy rằng các triệu chứng của giảmtestosteron có thể được chứng minh qua đo lường nồng độ testosteron. Tuynhiên cần phải chú ý rằng nồng độ testosteron trong máu dao động theo chu kỳ,nên muốn chính xác thì đồng thời đo lường nồng độ LH trong huyết tương.Giảm nồng độ testosteron và tăng nồng độ LH đồng thời ở huyết tương là bằngchứng suy tinh hoàn ở nam giới<small>23</small>.

Ở hầu hết các lồi, chỉ có hai loại giao tử và hoàn toàn khác nhau. Trứnglà một trong những tế bào lớn nhất của một sinh vật, trong khi tinh trùng (ốngsinh tinh, tinh trùng số nhiều) thường là tế bào nhỏ nhất. Tinh trùng là tế bào ởnam giới, giữ chức năng sinh sản bằng cách di chuyển trong đường sinh dục ởnữ giới, nhận biết và thụ tinh với trứng. Tinh trùng gồm 3 phần là đầu, thân vàđuôi. Đầu tinh trùng chứa nhân, trong nhân chứa ADN - vật liệu di truyền kếthợp với bộ gen của trứng để tạo ra thai nhi. Trứng và tinh trùng được tối ưu hóatheo những cách ngược nhau để truyền gen mà chúng mang theo. Tinh trùng cótính di động cao và sắp xếp hợp lý để đạt được tốc độ và hiệu quả trong nhiệmvụ thụ tinh. Trong số hàng tỷ tinh trùng được phóng ra trong cuộc đời sinh sảncủa nam giới, chỉ một số ít có thể thụ tinh với trứng²⁹. Tinh trùng điển hình làcác tế bào rời, được trang bị một trùng roi mạnh để đẩy chúng đi qua môi trườngnước nhưng không bị cản trở bởi các bào quan tế bào chất như ribosome, lướinội chất hoặc bộ máy Golgi, không cần thiết cho nhiệm vụ cung cấp ADN chotrứng. Tuy nhiên, tinh trùng chứa nhiều ty thể được đặt ở vị trí chiến lược, nơichúng có thể cung cấp năng lượng tốt nhất cho trùng roi. Tinh trùng thường baogồm hai vùng khác biệt về chức năng và hình thái được bao bọc bởi một màngsinh chất duy nhất: đuôi đẩy tinh trùng đến gặp trứng và giúp nó chui qua lớp

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

áo trứng và đầu chứa nhân đơn bội cơ đặc. ADN trong nhân được đóng gói cựckỳ chặt chẽ, do đó thể tích của nó bị giảm thiểu để vận chuyển và quá trìnhphiên mã dừng lại. Các nhiễm sắc thể của nhiều tinh trùng đã phân phối với cácmơ của tế bào xơma và thay vào đó được bao bọc bằng các protein đơn giản,mang điện tích dương cao được gọi là protamine<small>29</small>. Nguyên nhân làm phânmảnh ADN tinh trùng, chủ yếu do môi trường như phóng xạ, nhiệt độ; do sửdụng thuốc, rượu bia, hay các bệnh lý khác… Nam giới hiếm muộn ít có sựtoàn vẹn chất nhiễm sắc tinh trùng hơn những người khơng hiếm muộn²⁵.

Suy sinh dục nam thường khó chẩn đốn bởi các triệu chứng có thể mơhồ và thay đổi rất khác nhau trong mỗi người. Hơn nữa, sự sản xuất hormonnam bắt đầu suy giảm vào giai đoạn 40 tuổi và tiếp tục như vậy cho tới cuốiđời<small>17,30</small>. Khi lượng testosteron trong máu giảm dưới 400 ng/dL, nam giới sẽxuất hiện những dấu hiệu: Suy giảm hoạt động tình dục; giảm mật độ khốngở xương gây lỗng xương; giảm khối cơ và sức cơ; lơng, tóc thưa; rối loạncương dương, tinh trùng giảm, giảm hứng dục và khối cảm; rối loạn tập trungvà trầm cảm; nóng phừng lên mặt, mệt mỏi; nguy cơ cao bệnh tim mạch, béobụng,…^28,31. Trong chẩn đoán nhanh mà chưa cần xét nghiệm testosteron, cóthể dùng ba bảng câu hỏi để tầm soát suy sinh dục ở nam giới lớn tuổi là<small>28,32</small>:(1) St.Louis University's ADAM, (2) The Aging Male Survey (AMS), (3) TheMassachusetts Male Aging Study (MMAS). Bảng câu hỏi (1), (2) là câu hỏi vềtriệu chứng và bảng (3) là câu hỏi dựa trên lâm sàng và các nghiên cứu dịch tễhọc. Bảng ADAM được cơng nhận và có độ nhạy 88%, độ chuyên 60%. BảngAMS có độ nhạy 83%, độ chuyên 39%, tương tự với bảng ADAM. BảngMMAS có độ nhạy 60%, độ chuyên 59%. Những bảng câu hỏi này được xemlà có ích trong việc tầm sốt nhanh, nhưng khơng có ý nghĩa nhiều với mụcđích chẩn đoán. Giá trị đo của chúng sau khi điều trị testosteron vẫn chưa đượcxác định<small>24</small>. Bên cạnh đó, trên lâm sàng vẫn sử dụng một số bảng câu hỏi/thang

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

điểm để chẩn đoán như bộ câu hỏi qADAM (the quantitative AndrogenDeficiency in the Aging Male) thường dùng để theo dõi hiệu quả điều trị, đánhgiá sự cải thiện triệu chứng LOH, thang điểm IIEF (International Index ofErectile Function) để hỗ trợ đánh giá rối loạn chức năng cương dương<small>25</small>.

Xét nghiệm sinh hóa là bắt buộc trong chẩn đoán thiếu hụt testosteron.Tối thiểu là nồng độ testosteron toàn phần. Khi giá trị này ở mức giới hạn, cầnphải lập lại xét nghiệm này. Nồng độ testosteron thấp kèm theo tăng cácgonadotropin giúp xác định chẩn đoán. Xét nghiệm prolactin cũng cần đượcthực hiện vì chứng cường prolactin dù hiếm gặp nhưng có thể là ngun nhâncủa suy tuyến sinh dục. Đơi khi, các xét nghiệm không thể hỗ trợ cho việc chẩnđoán dù bệnh cảnh lâm sàng rõ ràng, và khi đó, trị liệu testosteron thử trong 3tháng cần được tiến hành²⁵. Xét nghiệm testosteron tự do khơng được khuyếncáo vì xét nghiệm này rất phức tạp. Tuy nhiên, bằng việc định lượng SHBC vớitestosteron toàn phần, nồng độ testosteron sinh khả dụng với testosteron tự docó thể được tính theo cơng thức riêng. Các giá trị này phản ánh đặc tínhandrogen một cách tin cậy²⁵. Testosteron là tiêu chuẩn quan trọng nhất để chẩnđoán suy sinh dục nam. Ở người, hormon testosteron đóng vai trị quan trọngtrong sự phát triển các mô sinh sản ở nam giới như tuyến tiền liệt và tinh hoàncũng như thúc đẩy các đặc tính sinh dục phụ như phát triển cơ bắp, khối lượngxương, sự phát triển lơng, tóc. Nồng độ testosteron trung bình trong máu là 10- 35 nmol/l (300 - 1000 ng/dL). 98% testosteron trong huyết tương gắn vớiprotein (trong đó 65% gắn với SHBG, 33% gắn với albumin). Tổng sốtestosteron gắn với albumin với testosteron tự do được gọi là testosteron sinhkhả dụng. Chỉ 1 - 2% testosteron tự do, mới có hoạt tính sinh học<small>33</small>. Nồng độtestosteron tự do và gắn với protein trong huyết tương xấp xỉ 525 ng/dL (18,2nmol/l) trên người nam trưởng thành, giảm dần theo tuổi. Nồng độ này là 30

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

ng/dL (1,0 nmol/l) trên người nữ trưởng thành. Sự phát triển nam tính và tăngtrưởng của khối cơ phụ thuộc chủ yếu vào testosteron<small>23</small>.

Hội Tiết niệu Châu Âu năm 2016 đã đưa ra hướng dẫn chẩn đoán suysinh dục nam như sau³⁴:

* Chẩn đoán thiếu hụt testosteron

a. Nồng độ testosteron dưới 300 ng/dL (khuyến cáo vừa phải; cấp độbằng chứng: B);

b. Việc chẩn đoán testosteron thấp chỉ nên được thực hiện sau khi 02 lầnđo testosteron được thực hiện vào sáng sớm của 02 ngày khác nhau (khuyếncáo mạnh mẽ; cấp độ bằng chứng: A);

c. Chẩn đoán lâm sàng thiếu hụt testosteron chỉ được thực hiện khi ngườibệnh có tổng lượng testosteron thấp kết hợp với các triệu chứng và/hoặc dấuhiệu (khuyến cáo vừa phải; cấp độ bằng chứng: B);

d. Ngay cả trường hợp khơng triệu chứng hoặc có dấu hiệu liên quan đếnthiếu hụt testosteron (khuyến cáo vừa phải; cấp độ bằng chứng: B);

e. Việc sử dụng bảng câu hỏi được xác nhận hiện không được khuyếncáo để xác định người bệnh nào là phù hợp cho phác đồ testosteron đơn trị hoặctheo dõi phản ứng triệu chứng ở người bệnh đang điều trị bằng testosteron(khuyến cáo có điều kiện; cấp độ bằng chứng: C).

c. Khi có mức độ prolactin cao khơng rõ ngun nhân nên được đánh giárối loạn nội tiết (khuyến cáo mạnh mẽ; cấp độ bằng chứng: A);

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

d. Estradiol huyết tương nên được đo ở những người bệnh thiếutestosteron có triệu chứng nữ hóa tuyến vú trước khi bắt đầu điều trị bằngtestosteron (ý kiến chuyên gia;

e. Nam giới bị thiếu hụt testosteron có quan tâm đến khả năng sinh sảnnên được đánh giá sức khỏe sinh sản trước khi điều trị (khuyến cáo vừa phải;cấp độ bằng chứng: B);

f. Trước khi trị liệu bằng testosteron, nên xét nghiệm công thức máu(huyết sắc tố, hematocrit) và thông báo cho người bệnh về nguy cơ mắc.(khuyến cáo mạnh mẽ; cấp độ bằng chứng: A);

g. PSA nên được đo ở nam giới trên 40 tuổi trước khi bắt đầu điều trịbằng testosteron để loại trừ trường hợp chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt(nguyên tắc lâm sàng).

Tinh dịch đồ là xét nghiệm cần thiết để xác định chất lượng và số lượngtinh trùng ở nam giới. Tuy nhiên, tinh dịch đồ chỉ xác định được hình dáng bênngồi của tinh trùng có bình thường khơng, nhưng khơng thể đánh giá được hệgen bên trong. Tinh dịch đồ là một trong những phần quan trọng nhất trong cácxét nghiệm một người bệnh nam hiếm muộn²⁵. Theo Tổ chức Y tế Thế giới(WHO) năm 2010, giới hạn giá trị tham khảo thấp nhất của tinh dịch của ngườinam có khả năng sinh sản (bạn tình có thai trong 12 tháng) như sau: lượng tinhdịch 1,5 ml (1,4 – 1,7 ml); tổng số tinh trùng mỗi lần xuất tinh 39 triệu (33 –46 triệu); mật độ tinh trùng 15 x 10⁶/mL (12 – 16 x 10⁶/mL); tỷ lệ di động tiếntới 32% (31 – 34%), di động toàn bộ là 40% (38 – 42%); tỷ lệ sống 58% (55-63%) và tỷ lệ có hình dạng bình thường (loại trừ những bất thường dù chỉ lànhẹ) là 4% (3 – 4%)<small>35</small>.

Ngoài tinh dịch đồ để đánh giá tình trạng vơ sinh, có thể làm xét nghiệmphân mảnh ADN tinh trùng. Phân mảnh ADN là tình trạng chuỗi ADN tinhtrùng bị gãy đứt thành từng đoạn nhỏ. Phân mảnh ADN là một trong những bất

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

thường di truyền ở tinh trùng, ảnh hưởng khả năng thụ tinh của tinh trùng. Tìnhtrạng tinh trùng phân mảnh ADN hiện nay ngày càng tăng. Xét nghiệm phânmảnh ADN tinh trùng rất cần thiết đối với các trường hợp nam giới bị vơ sinhcó tinh dịch đồ bình thường hoặc dưới mức bình thường và muốn hỗ trợ việcsinh sản. Xét nghiệm nhiễm sắc chất tinh trùng sẽ kiểm tra mức độ phân mảnhADN tinh trùng, kiểm tra lỗi trên phân tử ADN liên quan tới sự tách hoặc đứtgãy mạch đơn/mạch đôi. Phương pháp này thực hiện dựa trên sự phát huỳnhquang khác nhau với chất nhuộm chuyên dụng của đoạn ADN nguyên vẹn vàđoạn ADN bị đứt gãy<small>25</small>.

Một trong những nguyên nhân gây giảm testosteron ở nam giới là tuổitác, tuổi càng cao thì testosteron giảm càng nhiều. Do đó, cần đánh giá phác đồbổ sung testosteron có đem lại lợi ích cho nam giới lớn tuổi hay khơng. Cần cónhiều nghiên cứu hơn nữa để đánh giá được một cách đáng tin cậy, tỷ lệ nguycơ/thuận lợi của phác đồ bổ sung testosteron. Các nguy cơ như bệnh lý tuyếntiền liệt, đa hồng cầu, ứ muối - nước, cần phải được cân nhắc so với các ích lợicó thể có. Ngồi ra, khi phác đồ testosteron đơn trị này được chấp nhận sử dụngtrên lâm sàng thì tiếp theo là dạng thuốc testosteron nào thích hợp cho nhómtuổi này<small>25</small>.

Điều trị suy sinh dục nam theo YHHĐ tùy thuộc vào nguyên nhân. Nếuliên quan đến suy giảm nội tiết tố nam (androgen) thì dùng phác đồ testosteronthay thế (thuốc viên, miếng dán trên da, thuốc tiêm…). Trong những năm gầnđây, dạng testosteron ngấm qua da đã có mặt trên thị trường, được dán trên dabìu hay da trên phần khác của cơ thể. Hiện nay, dạng thuốc tiêm thường đượcsử dụng tại Việt Nam là testosteron ester hoá sử dụng mỗi 2 - 4 tuần nhưtestosteron undecanoat. Nồng độ testosteron trong huyết tương duy trì ở giớihạn bình thường. Điều chỉnh khoảng cách tiêm được thực hiện tùy vào nồng độtestosteron huyết tương được xác định từ mẫu huyết tương lấy ngay trước khi

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

tiêm liều kế tiếp. Ngoài ra những phương pháp điều trị khác cũng phải có sựgiám sát chặt chẽ của các bác sĩ chuyên khoa<small>34</small>. Sự khác biệt của các phác đồthay thế testosteron là dựa trên tần suất sử dụng thuốc, phác đồ điều trị với khảnăng dung nạp và an tồn của mỗi người bệnh.

Có thể kể đến một số loại thuốc bổ sung testosteron như: Propionattestosteron 25 mg/ống, một tuần 2 ống tiêm bắp; Sustanon (Mixed testosteronesters) 250 mg/ống, một tuần 1 ống tiêm bắp trong vịng 3 - 4 tuần. Dạng thuốctiêm hiện ít dùng vì gây đau và dễ bị áp xe.

Các dạng thuốc uống được chú ý hơn do tính thuận tiện khi sử dụng:Andriol testocaps (Testosteron undecanoat) 40 mg/viên, liều tấn công là 4viên/ngày uống trong 30 ngày, liều duy trì là 2 viên/ngày uống trong 30 ngày;Provironum (Mesterolon) 25mg/viên, liều tấn công là 3 viên/ngày uống trong30 ngày, liều duy trì 1 viên /ngày trong 30 ngày. Bên cạnh đó, có một số thuốcdán dùng ngồi như Testoderm (dán ở bìu) ngày 1 miếng dán trong 30 ngày -Androderm (dán ở mọi chỗ) ngày 1 miếng dán trong 30 ngày; Androgel (dán ởlưng, bả vai) ngày 1 miếng dán 30 ngày.

Trong đó, testosteron undecanoat – TU (Jatenzo) được FDA cho sử dụngđể điều trị một số dạng suy sinh dục nam giới. Những người bệnh có nồng độtestosteron thấp vì các nguyên nhân đặc biệt, các rối loạn di truyền như các khốiu đã làm tổn thương tuyến yên hoặc hội chứng Klinefelter. Tuy nhiên,testosteron undecanoat không nên dùng cho những người suy sinh dục liên quanđến tuổi tác, ngay khi các triệu chứng dường như có liên quan đến nồng độtestosteron thấp. Tác dụng bất lợi có thể gặp là tăng huyết áp, tăng nguy cơ đautim, đột quỵ, tử vong do tim mạch. Các tác dụng phụ thường gặp là đau đầu,tăng hematocrit, giảm cholesterol có lợi (HDL), tăng huyết áp và buồn nơn. Vìthể, nên theo dõi hematocrit, cholesterol và PSA thường xuyên để điều chỉnh

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

liều dùng hoặc thay đổi thuốc. Cần thận trọng với những trường hợp tăng sảntuyến tiền liệt lành tính để tránh làm nặng thêm các triệu chứng<small>36</small>.

Các nguy cơ chủ yếu khi sử dụng testosteron là trên tuyến tiền liệt vàtrên tim mạch, cần thận trọng vì đã có những khuyến cáo về sự liên quan củahormon này đến sự tăng trưởng của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt<small>34</small>. Đó làlý do cần thăm khám trực tràng mỗi 3 tháng, nếu có nhân cứng tuyến tiền liệtthì ngưng điều trị; định lượng nồng độ PSA (prostate specific antigen) huyếttương; ngưng phác đồ nếu PSA tăng thêm 2,0 ng/mL bất kỳ thời điểm nào haytăng 0,75 mg/mL mỗi năm trong hai năm. Dấu hiệu báo động của phác đồ căncứ vào mức độ tăng của PSA<small>34</small>. Nguy cơ tăng lipid, xơ vữa mạch máu đượcxem là không đáng kể. Đa số các thuốc dạng androgen, nhất là những thuốckhơng chuyển hóa thành estradiol, có tác động không thuận lợi trên nồng độlipoprotein³⁴.

<b>1.2. Suy sinh dục nam theo Y học cổ truyền</b>

Trong lý luận Y học cổ truyền (YHCT), suy sinh dục nam tương ứng vớichứng bất lực hoặc chứng di tinh, liệt dương, tảo tiết, dương nuy… Tảo tiết làchứng xuất tinh sớm, khi chưa giao hợp hoặc mới bắt đầu giao hợp đã xuất tinh,vì phóng tinh q sớm nên âm hành mềm nhanh không giao hợp được. Di tinhlà tinh dịch tự tiết ra lúc không giao hợp. Ở độ tuổi thanh niên, mỗi tháng ditinh vài lần là hiện tượng sinh lý bình thường của nam giới. Khi tinh tự di nhiềulần và xuất hiện chứng trạng toàn thân mới là có bệnh. Cơ quan sinh dục namgiới suy yếu hay còn gọi là dương nuy³⁷. Liệt dương - dương nuy (dương ủy)xảy ra nam giới dưới 64 tuổi, thiên quý chưa hết, nhưng dương vật khơng thểcương cứng, hoặc có cương nhưng không cứng, hoặc cứng mà lại không bềnlàm cho không tiến hành giao hợp được³⁸.

Theo YHCT, tạng thận trong đóng vai trị quan trọng đối với chức năngsinh dục, cụ thể là thận tàng tinh, chủ về sinh dục và phát dục. Tạng thận gồm

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

thận âm (thận tinh) và thận dương (thận khí). Theo YHCT, tinh của cơ thểngười được tạo thành từ tinh tiên thiên và tinh hậu thiên. Trong đó, quyết địnhchức năng sinh dục chủ yếu là tinh tiên thiên. Tinh tiên thiên là phần vật chấtban đầu để xây dựng cơ thể và duy trì nịi giống, thường chỉ tinh sinh dục, còngọi là tinh bẩm sinh. Chức năng sinh dục do tạng thận làm chủ - thận chủ sinhdục. Tinh tiên thiên trữ ở thận (thận tinh). Sự rối loạn chức năng của bất kỷ tạngphủ nào cũng đều có tác động đến chức năng chủ sinh dục của thận gây suygiảm khả năng sinh sản và sinh dục. Chức năng của tạng thận liên quan đếnsinh dục được đề cập đến trong nhiều y văn cổ: trong điều 36 sách Nạn kinhviết “Mệnh môn là nơi tàng nạp, duy trì ngun khí. Con trai thì chứa đựng tinhkhí, con gái thì ràng giữ bào cung”<small>39</small>; theo Lý Thời Trân thì “Mệnh mơn là gốccủa sinh mệnh, là chủ tướng hỏa, là kho của tinh khí. Khi nam nữ giao cấu phảibẩm thụ thứ chân hỏa mệnh môn ấy mới kết thành thai”; trong Tố vấn – Thượngcổ thiên chân luận có nghi nhận “Thận tinh và thận khí quyết định sự sinh dụcvà phát dục của cơ thể... Con trai 8 tuổi thì thận khí thực... tuổi sáu mươi tư(64) thiên quý kiệt, tinh khí ít đi, thận tạng bị suy...”; theo Phụ đạo xán nhiêncủa Hải Thượng Lãn Ông thì “Thận khỏe dễ thụ thai, sinh con khỏe mạnh,thông minh. Thận yếu tinh khí khơ cạn, khơng thể tàng chứa tinh khí, khơngsinh tinh, khơng thể có con hoặc có con yếu ớt, bệnh nhiều, khơng thọ. Tinhkhí yếu do bẩm thụ thiên nhiên, phần nhiều do phòng lao quá độ, uống rượubia, hút thuốc lá nhiều, lo nghĩ quá độ... đều khó có con”^40,41. Thận có mối quanhệ với các tạng phủ khác. Thận tàng tinh và can tàng huyết. Thận tinh nuôidưỡng can huyết, nếu thận tinh không đầy đủ sẽ làm cho can huyết giảmsút. Như vậy, suy sinh dục nam theo YHCT có thể do các nguyên nhân thườnggặp như tình dục quá độ làm cho hao tổn thận tinh; tiên thiên bất túc làm chotinh tiên thiên hư yếu. Ngồi ra cũng cịn có thể do các ngun nhân như tình

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

chí thất điều khiến tâm thận bất giao; ngoại tà xâm nhập vào âm nang; ẩm thựcthất điều khiến đàm thấp đình trệ; chấn thương làm khí huyết ứ trệ...<small>42-45</small>.

<b>Dựa trên một số tài liệu kinh điển và tài liệu hiện nay, YHCT chia “suy</b>

sinh dục nam” được chia thành một số bệnh danh thường gặp^{39,40,41,42-45}<i>. Thận</i>

<i>âm khuy hư: số lượng tinh trùng giảm, tinh dịch lượng ít, lưng đau gối mỏi,</i>

nóng lịng bàn tay bàn chân, mất ngủ, đạo hãn, cảm giác sốt về chiều, đại tiện

<i>táo, tiểu tiện sẻn đỏ; thận dương bất túc: số lượng tinh trùng giảm, tinh dịch</i>

lạnh loãng, độ di động kém, liệt dương hoặc di tinh, mệt mỏi, tay chân lạnh, sợ

<i>lạnh, tiểu đêm nhiều; khí huyết khuy hư: giảm ham muốn, liệt dương hoặc xuất</i>

tinh sớm, tinh dịch loãng, số lượng tinh trùng giảm, ăn kém, đại tiện lỏng, gầy

<i>yếu, mất ngủ, hay quên; tỳ thận dương hư: liệt dương hoặc di tinh, tinh dịch</i>

lạnh loãng, số lượng và chất lượng tinh trùng giảm, lưng đau gối mỏi, ngũ canh

<i>tả giảm ham muốn; đàm trọc trở trệ vùng kinh cân can: tinh hoàn hay sưng nề,</i>

tức ngực, béo bệu, tinh dịch lượng ít, khơng có hoặc có rất ít tinh trùng, khó

<i>xuất tinh; huyết ứ trở trệ vùng kinh cân can: khơng có hoặc có rất ít tinh trùng,</i>

giãn tĩnh mạch thừng tinh, đau khi xuất tinh, lưỡi có điểm ứ huyết, bụng dướivà bìu đau chướng…

Mỗi bệnh cảnh lâm sàng, YHCT sẽ áp dụng phép trị khác nhau. Bên cạnhcác phương pháp điều trị không dùng thuốc như thay đổi thói quen sinh hoạt,châm cứu, xoa bóp, tập luyện, dưỡng sinh… sử dụng thuốc cổ truyền cũng áp

<i>dụng các phép trị tương ứng: Bổ thận âm đối với bệnh cảnh lâm sàng thận âm</i>

<i>khuy hư; bổ thận dương đối với bệnh cảnh lâm sàng thận dương bất túc; bổ khí</i>

<i>huyết đối với bệnh cảnh lâm sàng khí huyết khuy hư; bổ thận, kiện tỳ đối vớibệnh cảnh lâm sàng tỳ thận dương hư; kiện tỳ trừ đàm đối với bệnh cảnh lâmsàng đàm trọc trở trệ can mạch; hành khí hoạt huyết đối với bệnh cảnh lâmsàng huyết ứ trở trệ kinh can</i>⁴³.

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

<i>Với chứng tảo tiết, di tinh, YHCT thường áp dụng các phép trị sau: an</i>

<i>thần, định tâm, cố tinh, để giảm căng thẳng, lo âu, ức chế giao cảm trung ương.</i>

Bài thuốc tiêu biểu là An thần định chí thang gia giảm, thích hợp với chứng

<i>tâm thận bất giao, tướng hoả vọng động; nạp khí cố tinh, ơn bổ thận dương để</i>

ức chế giao cảm ngoại vi, gây giãn cơ trơn mạch máu đến dương vật, gây hammuốn tình dục và sinh tinh như tác dụng của hormon testosteron hoặc cung cấparginin (tiền chất của nitric oxid). Bài thuốc tiêu biểu là Hữu quy hồn gia giảm,

<i>thích hợp với chứng thận khí bất cố; thanh nhiệt lợi thấp thích hợp với bệnh</i>

cảnh thấp nhiệt (nhiễm trùng niệu sinh dục), thường dùng bài Thủy lục đơn giagiảm. Với chứng liệt dương, dương nuy, YHCT tập trung vào các phép trị sau:

<i>ôn thận nạp khí với bài thuốc tiêu biểu là Hữu quy hồn với mục đích làm ức</i>

chế giao cảm ngoại từ đó giãn cơ trơn mạch máu nuôi dương vật, gây hammuốn tình dục và sinh tinh đồng thời cung cấp arginin (một tiền chất của nitricoxyd) gây giãn cơ trơn mạch máu, phù hợp với chứng Mệnh mơn hoả suy (thận

<i>khí bất túc); ơn bổ tâm tỳ nhằm bồi dưỡng thể lực và cung cấp nhiều acid amin,</i>

trong đó có arginin (một tiền chất nitric oxid) với bài thuốc tiêu biểu là Quy tỳ

<i>thang, thích hợp với trường hợp tâm tỳ lưỡng hư </i>⁴².

Một số bài thuốc, vị thuốc như Dâm dương hoắc<small>9</small>, Nhân sâm<small>10</small> Bạch tậtlê<small>11</small>, Mật nhân<small>12</small>, Ba kích<small>13</small>, Tả quy ẩm<small>14</small>, Hành, Tỏi, Riềng, Tiêu, Ớt, Chùm bao,Liên tâm…<small>46</small> được ghi nhận ở một số nước châu Á (Trung Quốc, Hàn Quốc,Nhật Bản…) trong điều trị di tinh, tảo tiết. Một số lồi cơn trùng như Bị cạp,Bửa củi, Bọ cánh cứng, Giun đất…⁴⁷ được sử dụng ở Trung Đông để hỗ trợđiều trị suy sinh dục nam. Trong đó các chiết xuất từ Dâm dương hoắc, hoặcbộ phận sinh dục một số lồi động vật và cơn trùng có L-arginin, testosteron vàmột số chất làm cho hưng phấn, kích thích khác. Đây là những thành phần liênquan đến tác dụng của các bài thuốc cổ truyền đã đề cập trên đây.

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

<b>1.3. Một số cơ chế tác động của thuốc cổ truyền và thảo dược</b>

Cơ chế tác động chính của thuốc cổ truyền đối với chứng suy sinh dục

<i>nam đã được kiểm chứng dựa trên các kết quả nghiên cứu in vivo, in vitro, thử</i>

nghiệm lâm sàng như sau:

<b>Điều hòa hệ thống nội tiết sinh sản</b>

Theo lý luận YHCT, thận có chức năng tàng trữ vật chất, chi phối sự tăngtrưởng, phát triển, sinh sản. Tinh của hậu thiên và tinh của tiên thiên đều đượctàng trữ ở thận gọi là thận tinh. Thận tinh còn gọi là thận âm, chân âm, nguyênâm. Tinh biến thành khí nên có thận khí. Thận khí cịn gọi là thận dương, chândương, nguyên dương, mệnh môn hỏa. YHCT cho rằng thận khí là nhân tốquyết định sự sinh trưởng phát dục cho đến sự duy trì nịi giống sau này của cơthể. Thận khí thịnh và đầy đủ giúp gân xương cứng mạch, răng bền, tóc tốt, tinhkhí dồi dào, kinh nguyệt đầy đủ, …Thận khí suy kiệt thì thân thế hao mịn, răngrụng, tóc khơ, tinh khí cạn kiệt, kinh nguyệt khơng cịn…Một trong các cơ chếbệnh sinh của suy sinh dục nam là suy thận, nên bổ thận được công nhận là mộtphác đồ thiết yếu. Trục hạ đồi-tuyến yên-tinh hoàn (H-P-T) là một hệ thốngphản hồi nội tiết dương tính và âm tính chủ yếu điều chỉnh chức năng tinh hoàn.Nồng độ hormon quá cao hoặc quá thấp đều gây bất lợi cho quá trình sinh tinh.Nghiên cứu hiện đại chứng minh rằng suy sinh dục nam thường biểu hiện vớirối loạn chức năng và cấu trúc suy yếu của trục H-P-T⁴⁸. Nhiều nghiên cứu đãcho thấy các bài thuốc bổ thận có thể sửa chữa cấu trúc và khôi phục chức năngcủa trục H-P-T điều chỉnh hai chiều nồng độ FSH và LH, làm tăng mức độtestosteron để cải thiện chất lượng tinh dịch<small>48</small>.

<b>Tăng FSH, điều hòa LH</b>

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng một số thảo dược có khả năng

<i>điều chỉnh nồng độ FSH và LH. Kỷ tử (Lycium barbarum), một vị thuốc YHCT</i>

đã được sử dụng để tăng cường khả năng sinh sản ở nam giới từ hàng ngàn năm

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

<i>trước và polysacharid từ Kỷ tử (L. Barbarum polysacharid - LBP) là thành phần</i>

hoạt chất chính. Các thử nghiệm trên động vật chỉ ra rằng LBP làm tăng đángkể nồng độ của FSH và LH trong chuột mơ hình cảm ứng nhiệt⁴⁹. Ginsenosid

<i>Rb1 và Rg1 kích thích tế bào tuyến yên tiết ra FSH và LH in vitro</i>⁵⁰. Ngoài ra,

<i>chiết xuất Thỏ ti tử (Semen Cuscutae) cải thiện không nhỏ nồng độ FSH và LH</i>

trên chuột trong mơ hình adenin<small>51</small>. Một số bài thuốc thảo dược Trung Quốccũng có tác dụng tương tự. Lục vị địa hoàng hoàn làm tăng đáng kể nồng độFSH và LH trên người bệnh suy sinh dục nam thể thận âm hư<small>52</small>. Chế phẩm Ngũtử diễn tông (Wuzi Yanzong - WYP) có tác dụng thúc đẩy bài tiết FSH và giảmLH thơng qua cơ chế phản hồi âm tính<small>53</small>.

<b>Giảm FSH, điều hòa LH</b>

<i>Polysacharid chiết xuất từ Ngũ vị tử (Schizandra chinensis) làm giảm</i>

nồng độ FSH và LH trên mơ hình cyclophosphamid⁵⁴. Kim quỹ thận khí hồn(Jingui Shenqi) làm giảm khơng nhỏ nồng độ FSH và LH ở chuột thận dươnghư do adenin<small>55</small>, dịch sắc Lục vị địa hoàng làm giảm FSH và tăng LH trên mơhình gossypol acetat. Nồng độ FSH và LH cao bất thường cho thấy quá trìnhsinh tinh trùng ở tinh hồn bị tổn thương, thảo dược có thể sửa chữa cấu trúcmô học bị tổn thương của biểu mơ tế bào và kích thích sự sinh tinh trùng bằngcách điều hịa mức độ FSH<small>56</small>.

<b>Tăng testosteron</b>

Ngồi việc điều chỉnh trục hạ đồi-tuyến yên-tinh hoàn (H-P-T) để tăngmức testosteron^57,58. Các nghiên cứu dược lý hiện đại đã cho thấy echinacosid

<i>được chiết xuất từ Nhục thung dung (Cistanche tubulosa) và cao tồn phần của</i>

vị thuốc này có tác dụng tăng sinh tổng hợp testosteron, các enzym steroid, baogồm protein điều hịa cấp tính steroidogen (StAR), cytochrom P450(CYP11A1), 3β-hydroxapseoid dehydrogenase (HSD), 17β-HSD vàCYP17A1<small>59</small>. Một số bài thuốc, chế phẩm như Tả quy ẩm<small>14</small>, Ngũ tử diễn tông<small>60</small>,

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

Kim sư<small>15</small>… cũng có tác dụng tăng nồng độ testosteron ở chuột nhắt cắt 2 tinhhoàn. Những kết quả này chỉ ra các vị thuốc bổ thận làm tăng mức testosteronthông qua nhiều mục tiêu và con đường khác nhau.

<b>Điều hòa 2 chiều FSH và LH</b>

Một nghiên cứu bệnh chứng tiến cứu cho thấy bài thuốc Sinh tinh bổthận - Shengjing Bushen làm tăng nồng độ LH trên nam giới vô sinh thể thậndương hư, giảm nồng độ FSH ở những người thận âm hư và thận âm dươnglưỡng hư<small>61</small>. Kết quả nghiên cứu này chỉ ra thuốc YHCT điều chỉnh mức độ FSHvà LH hai chiều để duy trì cân bằng nội tiết.

<b>Tăng cường chức năng tế bào Sertoli và Leydig</b>

Tế bào Sertoli (SC) đóng vai trị trung tâm trong q trình sinh tinh. Giảmsố lượng SC dẫn đến giảm tỷ lệ số lượng tế bào mầm và tế bào Leydig (LC),gây các tác động bất lợi đến khả năng sinh sản⁶². SC tiết ra protein liên kếtandrogen dưới sự tác động của FSH, trong khi LH kích thích LC tổng hợptestosteron. Hai quá trình này hợp tác giúp duy trì quá trình sinh tinh diễn rabình thường. Thuốc cổ truyền thúc đẩy sự tăng sinh SC và LC, tăng nồng độinhibin B và T, tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của tế bào mầm tinhtrùng. Ngũ tử diễn tông (WYP) tăng cường đáng kể hoạt động của cytochromC oxyase trong SC<small>63</small> và làm ức chế việc biểu hiện quá mức của Cox7a2 trongSC⁶⁴. WYP làm tăng nồng độ inhibin B trên chuột cống đực suy sinh dục bởi

<i>multiglycosid chiết xuất từ Lôi công đằng (Trippetgium wilfordii Hook</i>

F.)⁶⁵.WYP cũng làm tăng biểu hiện vimentin và sửa chữa tế bào trong SC<small>66</small>,đồng thời kích hoạt đường dẫn truyền tín hiệu Akt và điều hòa biểu hiện p-Aktđể tạo ra sự tăng sinh của SC<small>67</small>. Dịch chiết Lục vị địa hồng cịn có khả năngkích thích sự tăng sinh SC⁶⁸. Viên nang Dưỡng tinh - Yangjing (YC) tăng tổnghợp testosteron trong LC thông qua con đường Nur77⁶⁹. Icariin làm giảmapoptosis và thúc đẩy tăng sinh LC<small>70</small>, kích thích sự tăng sinh SC thì phải kích

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

hoạt đường dẫn tín hiệu ERK1/2, điều chỉnh sự biểu hiện mRNA của thụ thểFSH và claudin-11 trong SC<small>71</small>.

<b>Ngăn ngừa stress oxy hóa</b>

Ở những thập kỷ gần đây, nhiễm khuẩn, ô nhiễm môi trường và lối sốngcông nghiệp là các yếu tố làm gia tăng tổn thương tế bào bởi stress oxy hóa(SO). Khi các gốc tự do tăng quá mức sẽ ảnh hưởng đến màng và ADN của cáctế bào tinh trùng, dẫn đến giảm tính lưu động, cản trở tính thấm của màng tếbào tinh trùng. Từ đó, làm tăng chỉ số phân mảnh ADN (DFI) và tỷ lệ apoptosis,dẫn đến vô sinh. Stress oxy hóa có liên quan với tổn thương tinh trùng và thuốcYHCT có khả năng khắc phục việc thiếu hụt nội tiết sinh dục thông qua con

<i><b>đường chống oxy hóa. Thuốc YHCT được chứng minh rằng có khả năng làm</b></i>

sạch gốc tự do, tăng khả năng chống oxy hóa của tinh dịch, giảm DFI tinh trùngvà bảo vệ hệ thống sinh sản nam khỏi các tổn thương do ROS gây ra. Ba kích

<i>(Morinda officinalis), cao chiết từ hạt Thỏ ti tử (Semen Cuscutae), Kỷ tử (Lycii</i>

<i>fructus) và Ngũ vị tử (Schisandrae fructus) có thể làm tăng nồng độ superoxide</i>

effutase (SOD) và làm giảm malondialdehyd (MDA) trong tinh hoàn để bảo vệtinh trùng khỏi thương tổn bởi SO^72-74<i>. Ngũ tử diễn tông (Wuzi Yanzong) cải</i>

thiện tỷ lệ sống sót của SC, tăng hoạt động SOD và giảm hàm lượng MDAtrong SC bị tổn thương bởi H<small>2</small>O<small>2</small>⁷⁵<i>. Hoàn Kim quỹ thận khí (Jinkui Shenqi) làm</i>

tăng hoạt động của SOD và giảm nồng độ MDA trong huyết tương ở chuộtcống trắng đực suy sinh dục do hydrocortison⁷⁶. Thuốc bổ thận và hoạt huyếtcó khả năng làm tăng đáng kể hoạt động của SOD và glutathion reductase(GSH) trong tinh hoàn, làm giảm MDA và hiện tượng DFI tinh trùng trên mơhình suy sinh dục bằng cadmium clorua và khói thuốc lá<small>77</small>.

<b>Điều chỉnh sự tăng sinh và apoptosis của tế bào mầm</b>

Tế bào Sertoli (SC) có vai trị quan trọng với sự sinh tinh trùng và sự bàitiết yếu tố thần kinh đệm (GDNF), là một yếu tố tăng trưởng quan trọng điều

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

chỉnh sự biệt hóa và tự đổi mới của tinh trùng<small>78</small>. Cao chiết Dưỡng tinh Yangjing (YC) có ảnh hưởng lên GDNF, điều chỉnh tăng biểu hiện POU3F1bằng cách kích hoạt đường dẫn PI3K/AKT, kích thích tăng sinh tế bào gốc tinhtrùng⁷⁹<i>. Dịch chiết Kỷ tử (Lycium barbarum) thúc đẩy sự phân chia in vitro,</i>

-biệt hóa của tinh trùng, tăng sự lan truyền của các tế bào sinh tinh nguyên phát<small>80</small>.Apoptosis của tế bào mầm là một q trình tự điều chỉnh tinh hồn quan trọng.Tuy nhiên, mức độ apoptosis cao lại gây ra tình trạng vơ sinh của nam giới.

<i>Polysacharid của Kỷ tử (Lycium barbarum - LBP) làm giảm mức độ biểu hiện</i>

caspase-3, tăng tỷ lệ Bcl-2/Bax-43 và hoạt động của enzyme chống oxy hóatinh hồn SOD và GSH, gây ức chế quá trình apoptosis của tế bào mầm tinhhoàn ở chuột nhắt đái tháo đường do streptozotocin<small>81</small>. Hồn Kim quỹ thận khí(Jingui Shenqi) làm giảm biểu hiện của Fas/FasL để ức chế quá trình apoptosiscủa tế bào mầm trên mơ hình chuột nhắt thận dương hư⁸¹. Ngũ tử diễn tông làmgiảm mức độ biểu hiện protein của Bax và caspase-3<small>82</small>, điều hòa biểu hiện Bcl-2, điều chỉnh đường dẫn tín hiệu p53 và trục H-P-T. Từ đó, làm nồng độtestosteron tăng và ức chế apoptosis trong tế bào mầm^83,84. Những kết quảnghiên cứu trên cho thấy vai trò của thảo dược đối với sự tăng sinh của tinhtrùng và ức chế quá trình tự hủy ở tế bào mầm, đây là cơ sở để ứng dụng thuốccổ truyền trong điều trị suy sinh dục nam.

<b>Bổ sung các nguyên tố vi lượng</b>

Kẽm và selen là các nguyên tố vi lượng thiết yếu cho sự phát triển tinhhoàn và sinh tinh trùng. Kẽm là thành phần của SOD, đóng vai trị quan trọngtrong q trình chống oxy hóa<small>85</small>, cơ chế sửa chữa ADN và duy trì sự ổn địnhcủa bộ gen<small>86</small>. Selen là thành phần quan trọng của phospholipid hydroperoxideglutathione peroxidase, giúp bảo vệ lipid màng khỏi quá trình oxy hóa. Selencũng là một thành phần trong ty thể của tinh trùng<small>87</small>. Mangan cũng là nguyêntố vi lượng thiết yếu, một tác nhân ảnh hưởng đến sự di chuyển của tinh trùng

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

bằng cách tăng hoạt động adenylcyclase<small>88</small>. Nam giới vơ sinh có khả năng bịthiếu kẽm hoặc selen và việc bổ sung kẽm và selen có khả năng cải thiện chấtlượng tinh dịch<small>89,90</small>. Một số vị thuốc bổ thận như Dâm dương hoắc hoặc Sâmcau chứa nhiều kẽm và mangan⁹¹. Do đó, các thuốc từ dược liệu có kẽm, selenvà mangan có nhiều hứa hẹn ứng dụng trong việc điều trị suy sinh dục nam.

<b>Cải thiện vi tuần hoàn của tinh hoàn</b>

Sinh tinh (Spermatogenesis) là một quá trình trao đổi chất cao, dễ bị giánđoạn khi thiếu dinh dưỡng và oxy. Cung cấp đủ máu cho tinh hoàn là điều kiệntiên quyết để quá trình sinh tinh được diễn ra bình thường. Các nghiên cứutrước đây đã nâng cao khái niệm điều trị bệnh nam giới từ góc độ ứ huyết<small>92</small>.Các loại thuốc hoạt huyết có khả năng cải thiện vi tuần hồn và chuyển hóa củatinh hồn để đảm bảo cung cấp đầy đủ chất dinh dưỡng cho tinh hoàn<small>93</small>. Bài

<i>thuốc Bổ thận hoạt huyết (Bushen Huoxue) làm tăng biểu hiện protein của yếu</i>

tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) 2 (VEGFR2) và Rous sarcomaoncogene (Src, retrovirus gây bệnh sarcoma ở gà) thông qua con đườngVEGF/VEGFR2⁴⁷. Một thử nghiệm mang tính ngẫu nhiên có kiểm sốt trên128 nam giới vô sinh cho thấy bổ huyết và hoạt huyết là các biện pháp giúptăng đáng kể nồng độ, khả năng di động của tinh trùng so với các phương phápđiều trị khác<small>94</small>. Thuốc Bổ thận hoạt huyết (Bushen Huoxue) cũng cải thiện chấtlượng của tinh dịch và tỷ lệ mang thai.

<b>Cải thiện chất lượng tinh dịch và tỷ lệ mang thai</b>

<i>Cải thiện chất lượng tinh dịch</i>

Fructose và alpha-glucosidase là thành phần chính của tinh dịch.Fructose là nguồn năng lượng đối với tinh trùng, được chuyển hóa thànhadenosin triphosphat và liên quan đến khả năng chuyển động của tinh trùng.Alpha-glucosidase có thể xúc tác cho sự phân giải glycogen của tinh trùng trongmào tinh hoàn, cung cấp năng lượng cho sự phát triển và di động của tinh trùng.

</div>