Đại cương thuốc trị lao

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC TRỊ LAO</b>

<b>-TỔ 6 – LỚP </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>Giới thiệu chung</b>

<b>Phân loại nhóm thuốc, tên các thuốc</b>

<b>Tính chất vật lý, hố học chung</b>

<b>Cập nhật thơng tin một số thuốc mới</b>

<b>Tác dụng, </b>

<b>cơ chế tác dụng, </b>

<b>tác dụng không mong muốnMối liên quan giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh họcBảo quản</b>

<b>Các thông tin cập nhật khác</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<b>GIỚI THIỆU CHUNG</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<b>Lịch sử ra đời và phát </b>

<b>- Nhà khoa học nổi tiếng Robert Koch đã phân lập </b>

được trực khuẩn lao bằng cách sử dụng phương pháp nhuộm xanh methylene, ông đã xác định, phân lập và nuôi cấy trong huyết tương động vật thí nghiệm

<b>=> Ngày 24/03/1882: Robert Koch trình bày kết quả </b>

này cho Hiệp hội Sinh lý học ở Berlin

=> Đánh dấu cột mốc quan trọng trong cuộc chiến chống lại bệnh lao

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

<b>Năm 1902: Hai nhà khoa học Calmette và Guerin đã tạo ra vắc xin BCG để phịng ngừa bệnh lao. Nó được phát </b>

<i>triển từ một độc chủng độc lực của Mycobacteria bovis.</i>

<b>Năm 1943: Selman Abraham Waksman (1888 – 1973) là </b>

một nhà hóa sinh và nhà vi sinh học người Mỹ đã phát hiện

<b>ra kháng sinh Streptomycin và áp dụng điều trị bệnh lao </b>

thành cơng

=> Năm 1952: Ơng đoạt giải Nobel Sinh lý và Y khoa cho việc khám phá ra Steptomycin thuốc kháng sinh đầu tiên có hiệu lực chống lại bệnh lao

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

<b>Năm 1952: Nhà khoa học Domagk đã phát minh ra Isoniazid, loại kháng sinh đặc hiệu cho vi khuẩn lao</b>

<b>Năm 1963: Nhà khoa học Fox đã giới thiệu Rifampicin, </b>

loại kháng sinh có khả năng giảm thời gian điều trị lao từ 18 tháng xuống còn 6 tháng

<b>Năm 1976: Nhà khoa học Mitchison đã đề xuất phác đồ điều trị lao tiêu chuẩn bao gồm Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamide và Ethambutol trong giai đoạn đầu và Isoniazid và Rifampicin trong giai đoạn sau</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

<i><small>Thuốc chống lao hàng 2 thường độc hơn và kém hiệu quả hơn thuốc hàng 1, chỉ dùng khi chống chỉ định hoặc vi khuẩn kháng với thuốc hàng 1</small></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

<b>TÍNH CHẤT VẬT LÝTÍNH CHẤT HỐ </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

<b>IsoniazidLý tính:</b>

- Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu

- Dễ tan trong nước, hơi tan trong Ethanol, rất khó tan trong ether

- Hấp thụ phổ hồng ngoại

=> Định tính: So sánh với phổ chuẩn- Hấp thu UV

=> Định tính: quét phổ UV, SKLM=> Định lượng: Đo quang, HPLC

- Nhiệt độ nóng chảy xác định: 170<small>o</small> đến 174<small>o</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

=> Định lượng: Đo acid trong mơi trường khan

<b>- Tính acid và khử của nhóm hydrazid:</b>

+ Tác dụng với muối Ag<small>+</small> tạo kết tủa muối màu trắng => Định tính+ Tham gia phản ứng OXH – K với muối Ag<small>+</small> tạo kết tủa Ag trắng để lâu chuyển đen và bọt khí N₂ => Định tính

+ Tạo phức xanh da trời và tủa, đun nóng chuyển sang màu xanh ngọc thạch và xuất hiện bọt khí => Định tính

+ Tạo hydrazon tủa màu vàng khi đun nóng với Vanilin => Định tính

+ Tính khử: Tác dụng với Iod hoặc Brom

=> Định lượng: Phương pháp đo Brom hoặc đo Iod

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

<small>- Có C* => Năng suất quay cực riêng => Định tính, thử tinh khiết</small>

<small>=> Định lượng: Đo acid trong môi trường khan</small>

<b><small>- Mạch ethanolamine: tạo phức với CuSO</small></b>₄<small>/ kiềm cho màu xanh đậm => Định tính, định lượng</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

<b>RifampicinLý tính:</b>

- Bột kết tinh màu đỏ cam hoặc đỏ nâu, không bền khi bị ẩm

- Ít tan trong nước, dễ tan trong chloroform- Dung dịch không bền trong acid và kiềm- Hấp thụ phổ hồng ngoại

=> Định tính: so sánh với phổ chuẩn- Hấp thụ UV

=> Định tính: quét phổ UV, SKLM=> Định lượng: đo quang, HPLC

=> Định lượng: Đo acid trong môi trường khan

- Tác dụng với Amoni persulfate ở pH 7,4: màu dung dịch từ vàng cam chuyển đỏ tím => Định tính

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

<b>RifampicinHóa tính:</b>

=> Định lượng: Đo acid trong mơi trường khan

- Tác dụng với Amoni persulfate ở pH 7,4: màu dung dịch từ vàng cam chuyển đỏ tím => Định tính

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

<b>04</b>

<b>^{Cập nhật thông tin}_{một số thuốc mới}</b>

[4]

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

Loại thuốc mới đầu tiên trong hơn 40 năm qua dùng để điều trị lao kháng thuốc, hiện đã có tại Việt Nam thơng qua chương trình hợp tác giữa USAID và Cơng ty Janssen Therapeutics thuộc tập đoàn Johnson & Johnson

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

•_{Thuốc được sử dụng phối hợp các thuốc khác để điều}

trị bệnh lao phổi (lao) đa kháng thuốc ở những người bị hạn chế lựa chọn điều trị. Bedaquiline thuộc về một nhóm thuốc được gọi là thuốc kháng sinh. Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn gây bệnh lao.

•_{Bedaquiline có thể ảnh hưởng đến hoạt động điện}

của tim, có thể dẫn đến nhịp tim bất thường và có khả năng gây tử vong.

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

•_{Bedaquiline cũng có thể khiến vắc xin vi khuẩn sống}

(chẳng hạn như vắc xin thương hàn) không hoạt

động. Không tiêm chủng hay chủng ngừa trong khi sử dụng thuốc này trừ khi bác sĩ yêu cầu

•_{Tác dụng phụ : các triệu chứng tổn thương gan (như}

nước tiểu sẫm màu, buồn nôn dai dẳng, nôn, chán ăn, đau dạ dày, đau bụng, vàng mắt, da)nghiêm trọng hơn: ho ra máu, đau ngực, tim đập nhanh, khơng

đều, chóng mặt nghiêm trọng, ngất xỉu.

•_{Bedaquiline thường có thể gây phát ban nhưng}

thường khơng nghiêm trọng

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

<b>05Bảo quản</b>

<b>Các thuốc điều trị lao thường yêu cầu bảo quản trong lọ kín, ở nhiệt độ 15 - 25C, tránh ẩm, tránh ánh sáng</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

<b>Tác dụng</b>

<b>Cơ chế tác dụng Tác dụng không </b>

<b>Cơ chế tác dụng</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

<b>Tác dụng</b>

Thuốc chữa lao có nhiều loại, tác dụng của mỗi thuốc trên trực khuẩn lao khơng giống nhau, có thuốc có tác dụng ức chế vi khuẩn, có thuốc có tác dụng tiệt khuẩn, có thuốc tác dụng trên trực khuẩn lao khi chúng ở trong tế bào, có thuốc tác dụng trên trực khuẩn lao cả ở trong và ngoài tế bào...

<b>Cơ chế tác dụng</b>

<small>- Ức chế tổng hợp thành TB </small>

<small>• Ức chế kéo dài mạch acid mycolic nên khơng tạo được thành tế bào vi khuẩn làm cho vi khuẩn khơng có lớp vỏ ngồi (Isoniazid)</small>

<small>• Ức chế liên kết giữa acid mycolic với arabino galactan (Ethambutol)</small>

<small>- Tác dụng vào lớp trong của màng vi khuẩn Lao: Cơ chế chưa rõ ràng: có thể làm phá vỡ màng TB hoặc làm rối loạn chuyển hóa năng lượng (Pyrazinamid)- Ức chế tổng hợp ARN: Ức chế enzym ARN </small>

<small>polymerase, từ đó ức chế tổng hợp ARN thơng tin=> Ức chế tổng hợp protein (Rifampicin)</small>

<b>Tác dụng không mong muốn</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

<b>Tác dụng không mong muốn</b>

gây viêm thần kinh ngoại biên)

• _{Đau thượng vị, buồn nơn}

<b>Mức độ nhẹ ( Thường gặp )</b>

• _{Dị ứng thuốc với các biểu hiện như: nổi}

mẩn đỏ, ngứa, sốt, nổi hạch, vàng da, gan lách lớn,...

• _{Viêm gan, tổn thương gan}

• _{Suy thận, độc ở tai, tổn thương tiền đình}• _{Mù màu, nhìn mờ, viêm thần kinh thị}

• _{Mất bạch cầu hạt, thiếu máu huyết tán,}

giảm tiểu cầu

• _{Tăng acid uric máu, sưng đau khớp}

<b>Mức độ nghiêm trọng ( hiếm gặp )</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

<b>Mối liên quan giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

Cấu trúc 1-methylenamino-4-methyl

piperazin có nhiều ưu điểm về DĐH (thuận lợi hơn: uống được, hấp thu tốt, chịu được pH dạ dày , thời gian tác dụng dài hơn); hiệu lực cao hơn

<b>Gây độc, viêm dây TK thị giác: do có </b>

mạch ethanolamine dễ tạo phức mà thị giác có nhiều ion Zn<small>2+ </small>nhưng có thể hồi phục khi ngừng thuốc

<b>ETHAMBUTOL.HCL</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

• <b>_{Viêm dây TK ngoại vi: Cấu trúc có nhiều điểm tương}</b>

đồng trong không gian giống vitamin B6 → INH cạnh tranh với vitamin B6 → INH ức chế tổng hợp vitamin B6 trong cơ thể

• <b>_{Viêm gan:}</b>

 Do chất trung gian hóa học rất độc với gan:

monoacetyl hydrazine và còn trong cơ thể do dùng dài ngày (khoảng 6 tháng)

 Chuyển hóa thành nhiều chất trung gian

→ Càng gây vàng da, nước tiểu màu đen, vàng mắt…..

<b>ISONIAZID</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

<b>Sạm da: do nhân pyrazin hấp thụ mạnh bức xạ UV, </b>

bệnh nhân lao sử dụng pyrazinamid nên tránh ra ngồi ánh sáng vì gây hiện tượng quang độc tính, ánh sáng làm sạm da

<b>PYRAZINAMID</b>

Pyrazinamid là tiền thuốc do có nhóm CONH₂, vào cơ thể, mơi trường acid, dưới tác dụng pyrazinamidase chuyển thành acid pyrazinoic (CONH₂ → COOH)

→ Chỉ đặc biệt mạnh trên vi khuẩn lao ở pH thấp (trong đại thực bào)

→ Rất tốt để diệt vi khuẩn lao chuyển hóa chậm

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

<b>Các thơng tin cập nhật </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

<b>Morus nigra L. (họ Moraceae) - dâu đen - một trong những loài quan trọng nhất của chi Morus</b>

M. nigra và các thành phần của nó đã được sử dụng trong y học dân gian như thuốc giảm đau, chống viêm, lợi tiểu, chống ho, an thần, kháng khuẩn, gây độc tế bào và thuốc trị đái tháo đường

Với nhu cầu cấp thiết về các mục tiêu điều trị mới trong điều trị bệnh lao, nhóm nghiên cứu sử dụng phương pháp tích hợp silico/in vitro, đã xác định Kuwanol E, một chất bổ sung loại polyphenolic Diels-Alder được phân lập từ vỏ rễ Morus nigra có hoạt tính ức chế mạnh mẽ protein tyrosine phosphatase B (PtpB) của Mycobacteria bệnh lao( Ki = 1,6 ± 0,1 μM)M)

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

<b>Công nghệ giải trình tự thế hệ tiếp theo (mPCR-NGS)</b>

Phát hiện các gen bệnh lao liên quan đến tình trạng kháng thuốc trong các mẫu mô nhúng paraffin bằng công nghệ giải trình tự thế hệ tiếp theo (mPCR-NGS)mPCR-NGS cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu tốt trong việc phát hiện đột biến gen kháng thuốc cả ở các mẫu phân lập MTB lâm sàng và các mẫu mô nhúng paraffin. mPCR-NGS có tiềm năng trở thành một cơng nghệ bệnh lý phân tử chính xác và nhanh chóng để chẩn đoán bệnh lao kháng thuốc

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

<b>Tài liệu tham khảo</b>

<small>[1] Mac Donal EM, Izzo AA.Tuberculosis Vaccine Development — Its History and Future Directions. In Tech; 2015.</small>

<small> Barberis, N.L. Bragazzi, L. Galluzzo, and M. Martini. The history of tuberculosis: from the first historical records to the isolation of Koch's bacillus. PMC; 2017.</small>

<i><small>[2] Trường Đại Học Dược Hà Nội, giáo trình Hóa Dược tập 2, trang 177 – 178.[3] Trường Đại Học Dược Hà Nội, giáo trình Hóa Dược tập 2, trang 179 – 182.</small></i>

<small>[4] Thông tấn xã Việt Nam, “Việt nam dung thuốc, phác đồ mới trong điều trị lao kháng thuốc”</small>

<i><small>[5] Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị lao, Trung tâm quốc gia về thông tin thuốc và theo </small></i>

<small>dõi phản ứng có hại của thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

<small>[6] </small><i><small>Lương Tiến Dũng (2017). Khảo sát độc tính trên gan của bệnh nhân khi dùng thuốc điều trị lao </small></i>

<i><small>bằng Phác đồ IA tại bệnh viện 71 trung ương, Đại học Dược Hà Nội</small></i>

<i><small>Girling, D. J. (1982). Adverse Effects of Antituberculosis Drugs. Drugs, 23(1-2), 56–74. </small></i>

<small>D’Acquarica, I., … & Mori, M. (2018). Naturally occurring Diels-Alder-type adducts from Morus </small>

<i><small>nigra as potent inhibitors of Mycobacterium tuberculosis protein tyrosine phosphatase B. European </small></i>

<i><small>Journal of Medicinal Chemistry, 144, 277-288.</small></i>

<small>Song J, Zhang ZG, DongYJ, Du WL, Wang YX, Liu ZC, ZC, Li K, Zhang Q, Sun Q, Che NY. </small>

<small>Detection of tuberculosis genes associated with drug-resistance in paraffin-embedded tissue specimens </small>

<i><small>using next generation sequencing technology. Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases, 01 Mar 2020, 234-241</small></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

<small>STTHọ tênMSVTổNội dung công việc</small>

<small>việc</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

<b>Cảm ơn mọi người đã chú ý lắng </b>

<b>nghe</b>

</div>