một số vẫn đề di truyền học

MT S VN DI TRUYN HC
I. GEN
I. 1. V khỏi nim
Cỏc thụng tin di truyn sinh vt cn cho quỏ trỡnh sinh trng, phỏt trin v sinh sn nm trong
phõn t ADN ca nú. Nhng thụng tin ny nm trong trỡnh t nucleotit ca ADN v c t chc
thnh cỏc gen. Mi gen thng cha thụng tin tng hp mt chui polypeptit hoc mt phõn t
ARN cú chc nng riờng bit. Xột v cu trỳc, mi gen l mt on ADN riờng bit mang trỡnh t
baz thng mó hoỏ cho trỡnh t axit amin ca mt chui polypeptit. Cỏc gen rt khỏc nhau v kớch
thc, cú th t di 100 cp n vi triu cp baz. sinh vt bc cao, cỏc gen hp thnh cỏc phõn t
ADN rt di nm trong cỏc cu trỳc c gi l nhim sc th. ngời có khoảng 30.000 - 40.000 gen
phân bố trên 23 cặp NST, trong đó có 22 cặp NST thờng (autosome) và 1 cặp NST giới tính (X và Y).
Nh vậy, ở ngời có 24 loại NST khác nhau. Trên nhiễm sắc thể, các gen thờng nằm phân tán và cách biệt
nhau bởi các đoạn trình tự không mã hóa. Các đoạn trình tự này đợc gọi là các đoạn ADN liên gen.
ADN liên gen rất dài, nh ở ngời các gen chỉ chiếm dới 30% toàn bộ hệ gen. Xét ở mỗi gen, chỉ một
mạch của chuỗi xoắn kép là mang thông tin và đợc gọi là mạch khuôn dùng để tạo ra phân tử ARN
mang trình tự bổ trợ để điều khiển quá trình tổng hợp chuỗi polypeptit. Mạch kia đợc gọi là mạch
không làm khuôn. Cả hai mạch trên phân tử ADN đều có thể đợc dùng làm mạch để mã hoá cho các
gen khác nhau. Ngoài ra, ngời ta còn dùng một số thuật ngữ khác để chỉ mạch khuôn và mạch không
làm khuôn, nh mạch đối nghĩa / mạch mang nghĩa, mạch không mã hoá / mạch mã hoá. Cần chú ý
là, mạch đối nghĩa và mạch không mã hóa chính là mạch khuôn để tổng hợp phân tử ARN.
Khả năng lu giữ thông tin di truyền của ADN là rất lớn. Với một phân tử ADN có n bazơ sẽ có 4
n
khả năng tổ hợp trình tự bazơ khác nhau. Trong thực tế, chỉ một số lợng hạn chế các trình tự mang
thông tin có ích (thông tin mã hóa các phân tử ARN hoặc protein có chức năng sinh học).
I. 2. Về tổ chức của gen
Hầu hết các gen phân bố ngẫu nhiên trên nhiễm sắc thể, tuy nhiên có một số gen đợc tổ chức
thành nhóm, hoặc cụm. Có hai kiểu cụm gen, đó là các operon và các họ gen.
Operon là các cụm gen ở vi khuẩn. Chúng chứa các gen đợc điều hoà hoạt động đồng thời và mã
hoá cho các protein thờng có chức năng liên quan với nhau. Ví dụ nh operon lac ở E. coli chứa ba gen
mã hoá cho các enzym mà vi khuẩn cần để thủy phân lactose. Khi có lactose làm nguồn năng lợng (và
vắng mặt glucose) thì vi khuẩn cần ba enzym do operon lac mã hoá. Sự dùng chung một trình tự khởi

đầu phiên mã (promoter) của các gen trong operon (hình 1) cho phép các gen đó đợc điều khiển biểu
hiện đồng thời và sinh vật có thể sử dụng nguồn năng lợng một cách hiệu quả.
cỏc sinh vt bc cao khụng cú cỏc operon, cỏc cm gen c gi l cỏc h gen. Khụng ging
nh cỏc operon, cỏc gen trong mt h gen rt ging nhau, nhng khụng c iu khin biu hin
ng thi. S cm li ca cỏc gen trong h gen cú l phn ỏnh nhu cu cn cú nhiu bn sao ca nhng
gen nht nh v xu hng lp on ca nhiu gen trong quỏ trỡnh tin húa. Mt s h gen tn ti thnh
nhiu cm riờng bit trờn nhiu nhim sc th khỏc nhau. Hin tng ny cú l l do s tỏi cu trỳc
ADN trong quỏ trỡnh tin hoỏ ó phỏ v cỏc cm gen. Cỏc h gen cú th cú cu trỳc n gin hoc
phc tp. cỏc h gen n gin, cỏc bn sao ca gen ging ht nhau. Vớ d nh h gen mó húa ARN
ribosom 5S (rARN 5S). mi t bo ngi, cú khong 2000 cm gen ca gen ny, phn ỏnh t bo
cn s lng ln sn phm ca gen ny (hỡnh 2a). Trong khi ú, cỏc h gen phc tp cha cỏc gen
1
ADN
Trỡnh t iu hũa
lac Z lac Y lac A
Hỡnh 1. Operon Lac. Ba gen (lac Z, lac Y v lac A) xp lin k nhau v c iu khin chung
ADN
a)
Cỏc gen mó húa ARN ribosom
(rARN)
Cỏc trỡnh t liờn gen (ADN m)
Nhúm gen mó
húa globin
ngi
ADN
b)

G A
1

Hỡnh 2. Mt h gen n gin (a), v mt h gen phc tp (b)
tương tự nhưng không giống hệt nhau. Ví dụ như họ gen globin ở người mã hóa cho cho các chuỗi
polypeptit tương ứng với các loại globin α, β, γ, ε, và ζ (hình 2b) chỉ khác nhau vài axit amin. Các
chuỗi polypeptit globin tương tác với nhau thành một phức hệ, và kết hợp với các phân tử hem để tạo
ra hemoglobin (một loại protein vận chuyển oxy trong máu).
I. 3. Trình tự khởi đầu phiên mã (promoter)
Sự biểu hiện của gen được điều khiển rất chặt chẽ. Không phải tất cả các gen có trong ADN của
tế bào đều được biểu hiện đồng thời. Những gen khác nhau được hoạt hoá biểu hiện vào những thời
điểm và ở những tế bào khác nhau. Tất cả các gen được biểu hiện trong một tế bào sẽ xác định đặc tính
và chức năng của tế bào đó. Ví dụ, các gen biểu hiện trong tế bào cơ khác với các gen được biểu hiện
trong tế bào máu. Sự biểu hiện của gen được điều khiển bắt đầu từ một đoạn trình tự ADN đứng trước
(nằm ngược dòng về phía đầu 5’) so với đoạn trình tự mã hóa được gọi là trình tự khởi đầu phiên mã
(promoter, còn gọi là trình tự khởi động). Đoạn trình tự khởi động chứa trình tự đặc hiệu được ARN
polymerase và các protein đặc biệt gọi là các yếu tố phiên mã nhận biết để gắn vào trong quá trình
phiên mã của gen. Mức độ biểu hiện của gen trong tế bào được xác định bằng mức độ gắn kết (ái lực)
của ARN polymerase và các yếu tố phiên mã với promoter.
I. 4. Exon và Intron
Ở các sinh vật bậc cao (sinh vật nhân chuẩn), thông tin di truyền mã hoá trên các NST thường bị
phân cắt thành nhiều đoạn trình tự ADN cách biệt được gọi là các exon. Các exon bị ngăn cách bởi
những trình tự không mang thông tin có ích được gọi là các intron (hình 3). Số lượng các intron trong
một gen biến động lớn, có thẻ từ 0 đến trên 50 phân đoạn. Độ dài của các intron và exon cũng rất biến
động, nhưng các intron thường dài hơn và chiếm phần lớn trình tự của gen. Trước khi thông tin trong
gen được sử dụng để tổng hợp phân tử protein tương ứng, thì các intron phải được cắt bỏ khỏi phân tử
ARN nhờ quá trình được gọi là quá trình cắt bỏ (quá trình hoàn thiện phân tử mARN). Trong quá
trình đó, các exon được giữ lại và nối lại với nhau thành một trình tự mã hoá liên tục.
Việc xác định các intron trong trình tự một gen có thể thực hiện được nhờ các intron điển hình có
trình tự bắt đầu là 5’-GU và kết thúc là AG-3’. Tuy vậy, thực tế ngoài những dấu hiệu này, việc cắt
bỏ các intron còn cần các trình tự khác ở vùng nối giữa intron và exon (xem thêm mục III.1).
2
ADN

Promoter
Intron
Exon
Intron
Exon
Hình 3. Cấu trúc của gen.
I. 6. Gen giả (pseudogene)
Có một số gen giống với các gen khác nhưng trình tự bazơ của chúng có những sai sót làm cho
chúng không có khả năng chứa những thông tin sinh học hữu ích. Những gen đó được gọi là những
gen giả và những sai sót hoặc đột biến trong trình tự ADN của chúng xuất hiện trong quá trình tiến hoá
làm thông tin bị lẫn lộn đến mức không còn điều khiển quá trình sinh tổng hợp protein bình thường
được nữa. Những gen giả là dấu vết của quá trình tiến hoá. Trải qua tiến hoá, những sự biến đổi ban
đầu các bazơ gây mất thông tin được lặp đi lặp lại đến mức thậm trí trình tự bazơ của các gen giả khác
hẳn với trình tự gen gốc ban đầu. Ví dụ như các gen globin giả trong các cụm gen globin.
II. MÃ DI TRUYỀN
II. 1. Khung đọc
Ngoài việc quy định điểm bắt đầu quá trình tổng hợp protein, bộ ba mã khởi đầu (AUG) còn xác
định khung đọc của trình tự ARN. Có thể có ba bộ ba cho bất kỳ một trình tự bazơ nào, phụ thuộc vào
bazơ nào được chọn làm bazơ bắt đầu của codon. Thực tế trong quá trình tổng hợp protein, thường chỉ
có một khung đọc được sử dụng. Còn hai khung đọc kia thường chứa một số bộ ba kết thúc ngăn cản
chúng được sử dụng để tổng hợp trực tiếp nên phân tử protein (hình 4).
Khung đọc 1. 5’ - AUG ACU AAG AGA UCC GG - 3’
Met Thr Lys Arg Ser
Khung đọc 2. 5’ - A UGA CUA AGA GAU CCG G - 3'
Stop Leu Arg Asp Pro
Khung đọc 3. 5’ - AU GAC UAA GAG AUC CGG - 3’
Asp Stop Glu Ile Arg
Hình 4. Mỗi trình tự ADN có thể đọc theo ba khung đọc khác nhau, phụ thuộc vào bazơ nào được chọn làm bazơ khởi đầu.
Trên mỗi phân đoạn ADN mạch kép về lý thuyết có thể có tối đa sáu khung đọc mở (ORF) khác nhau.
Đoạn trình tự nằm giữa một bộ ba khởi đầu và một bộ ba kết thúc tương ứng cùng khung đọc

được gọi là khung đọc mở (ORF = open reading frame). Đặc điểm này được dùng để xác định các
trình tự ADN mã hoá protein trong các dự án giải mã hệ gen.
II.2. Tính vạn năng của mã di truyền
Ban đầu, người ta tin rằng mã di truyền là vạn năng. Nghĩa là ở mọi sinh vật, các codon giống
nhau đều quy định những axit amin như nhau. Tuy vậy, thực tế cho thấy có một số trường hợp ngoại
lệ. Ví dụ, ở hệ gen ty thể có sự khác biệt về bộ ba khởi đầu và bộ ba kết thúc. Cụ thể, AUG bình
thường là bộ ba kết thúc, thì ở ty thể nó lại mã hoá cho tryptophan; AGA và AGG bình thường quy
định arginin, ở ty thể lại có vai trò là các bộ ba kết thúc; AUA bình thường mã hóa cho isoleucin thì ở
ty thể lại xác định methionin. Người ta cho rằng những thay đổi này có thể tồn tại được là nhờ ty thể là
một hệ thống kín. Ngoài hệ gen ty thể, một số trường hợp ngoại lệ khác cũng được tìm thấy ở một số
sinh vật đơn bào. Ví dụ ở một số động vật nguyên sinh, các bộ ba UAA và UAG bình thường là các bộ
ba kết thúc thì lại mã hoá cho axit glutamic.
III. SỰ HOÀN THIỆN mARN Ở EUKARYOTE
III.1. Cắt bỏ các intron
Quá trình này xảy ra trong nhân nhằm cắt bỏ các trình tự intron không mã hóa khỏi phân tử tiền-
mARN để hình thành nên phân tử mARN hoàn chỉnh chỉ chứa các trình tự mã hoá liên tục tương
ứng với các exon. Sau đó, phân tử mARN hoàn chỉnh được chuyển ra tế bào chất để làm khuôn tổng
hợp protein.
Quá trình cắt bỏ intron phụ thuộc vào trình tự tín hiệu ở các đoạn nối giữa các intron và exon.
Các intron điển hình được giới hạn bởi đầu 5’-GT và 3’-AG. Đoạn trình tự tín hiệu đầy đủ ở đầu 5’
gặp ở phần lớn các gen là: 5’-AGGTAAGT-3’ và ở đầu 3’ là 5’-YYYYYYNCAG-3’ (Y =
pyrimidin, N = nucleotit bất kỳ).
Việc cắt bỏ các intron được thực hiện bởi một phức hệ gọi là spliceosom, gồm phân tử tiền-
mARN liên kết với các hạt ribonucleoprotein nhân kích thước nhỏ snRNP (small nuclear
3
ribonucleoprotein particle, được đọc tắt là snớp). snRNP được tạo thành tự sự liên kết giữa snARN và
protein. Có 5 loại snARN phổ biến được kí hiệu là U1, U2, U4, U5 và U6. Mỗi loại liên kết với một
số phân tử protein để hình thành nên snRNP. Trừ U4 và U6 thường tìm thấy trong cùng một snRNP,
còn các loại khác tìm thấy trong các snRNP riêng biệt.
Quá trình cắt intron trải qua một số bước như sau (hình 5 và 6):

1) U1 snRNP gắn vào vị trí cắt đầu 5’ của intron. Việc gắn này dựa trên nguyên tắc bổ trợ của
U1 snARN có trong snRNP với trình tự ở đoạn nối với exon ở gần đầu 5’ của intron.
2) U2 snRNP gắn vào một trình tự gọi là điểm phân nhánh nằm ngược dòng so với đoạn nối
với exon về phía đầu 3’ của intron. Điểm phân nhánh là vị trí đặc thù của các intron, tại đó
chứa một adenyl là vị trí gắn vào của đầu 5’ tự do của intron trong quá trình cắt bỏ intron.
3) Phức hệ U4/U6 snRNP tương tác với U5 snRNP rồi gắn vào các phức hệ U1 và U2 snRNP
làm hai đầu 5’ và 3’ của intron tiến lại gần nhau, tạo thành cấu trúc thòng lọng.
4) U4 snRNP tách ra khỏi phức hệ, lúc này spliceosome chuyển thành dạng có hoạt tính cắt
(exonuclease).
5) snRNP cắt intron ở đầu 5’ tạo ra một đầu 5’ tự do. Đầu này sẽ liên kết với nucleotit A tại
điểm phân nhánh vào vị trí nhóm 2’-OH (liên kết phosphodieste 5’-2’). Nhóm 3’-OH của
adênyl này vẫn liên kết bình thường với nucleotit khác trong chuỗi.
6) Intron được cắt ở phía đầu 5’ (intron vẫn ở dạng thòng lọng) và các exon liền kề ở hai đầu 5’
và 3’ của intron liên kết với nhau. Lúc này phức hệ snRNP rời khỏi phân tử ARN. Và quá
trình cắt intron như vậy được lặp đi lặp lại.
4
Exon 1
Exon 2
Trình tự điểm phân nhánh
Vị trí cắt đầu 5’
Vị trí cắt đầu 3’
Intron
Tiền-mARN
Sự hình thành cấu trúc thòng lọng
Cắt đầu 3’ và nối các exon
Các exon được nối với nhau
Cấu trúc thòng lọng
(intron)
Hình 5. Quá trình cắt bỏ intron của phân tử mARN tiền thân ở sinh vật nhân chuẩn.
Quá trình cắt intron như trên được tìm thấy ở các gen được phiên mã nhờ ARN polymerase II.

Ngoài cơ chế trên đây, một số loại phân tử ARN có thể tự cắt bỏ intron. Quá trình cắt bỏ intron này
không phụ thuộc vào protein và được gọi là các intron nhóm I. Cơ chế tự cắt của các intron nhóm I
được tìm thấy ở các gen rARN, một số gen mã hóa protein trong ti thể và một số gen mã hóa mARN
và tARN ở thực khuẩn thể.
Một ví dụ về quá trình tự cắt của intron nhóm I (ở Tetrachynema) được mô tả như sau:
1) Phân tử tiền-mARN được cắt ở vị trí nối với exon ở phía đầu 5’ và một nucleoit G gắn vào vị
chí cắt này.
2) Intron được cắt ở vị trí nối tại đầu 3’.
3) Hai exon liền kề được nối lại với nhau.
4) Phần intron được cắt ra đóng vòng tạo thành một phân tử ADN dạng vòng. Sản phẩm tạo ra
là intron ở dạng mạch vòng còn phân tử ADN chứa các exon ở dạng mạch thẳng.
Quá trình tự cắt của intron nhóm I do chính ARN tự xúc tác, và các ARN có hoạt tính như vậy
được gọi là ribozym. Tuy vậy, hoạt tính tự xúc tác của ARN không nên coi là hoạt tính enzym. Bởi,
không giống như enzym protein, các phân tử ARN không trở về dạng ban đầu sau khi phản ứng kết
thúc.
Việc tìm ra ARN có hoạt tính xúc tác gần giống với protein đã làm thay đổi quan điểm về nguồn
gốc sự sống. Trước đây, người ta cho rằng protein là yếu tố thiết yếu để quá trình sao chép các
nucleotit có thể xảy ra. Nhưng lý thuyết mới gần đây cho rằng các axit nucleic đầu tiên có khả năng tự
sao chép thông qua hoạt tính kiểu ribozym.
III.2. Lắp mũ
Đầu 5’ của phân tử mARN ở sinh vật nhân chuẩn được sửa đổi bằng cách gắn thêm một nucleotit
bị cải biến là 7-methylguanosin (7-mG); quá trình đó được gọi là sự lắp mũ. Mũ 7-mG được gắn nhờ
enzym guanyltransferase nối GTP với nucleotit đầu tiên của mARN bằng liên kết triphotphat 5’→ 5’
khác thường. Sau đó enzym methyl transferase sẽ gắn thêm nhóm -CH
3
vào nitơ số 7 của vòng guanin;
đồng thời thường gắn thêm cả vào nhóm 2’-OH của đường ribose của hai nucleotit kế tiếp. Việc tạo
mũ giúp bảo vệ đầu 5’ của mARN không bị phân hủy bởi exonuclease trong tế bào chất, đồng thời làm
tín hiệu cho ribosom nhận biết điểm bắt đầu của phân tử mARN.
III.3. Gắn đuôi poly(A)

5
Exon 1
Exon 2
Trình tự điểm phân nhánh
Vị trí cắt đầu 5’
Vị trí cắt đầu 5’
Intron
Tiền mARN
U1, U2
U2
U1
U5, U4/6
Exon 1
Exon 2
Phức hệ cắt intron (spliceosom)
Intron
U1
U2
U6
U4
U5
5’
3’
Hình 6. Sự hình thành phức hệ cắt intron (spliceosom).
Đầu 3’ của phân tử tiền-mARN của hầu hết các sinh vật nhân chuẩn được sửa đổi bằng cách
thêm vào một đoạn trình tự poly A (còn được gọi là đuôi polyA) có thể dài tới 250 bazơ adenin. Sự sửa
đổi này được gọi là đa adenin hóa và cần có một trình tự tín hiệu trên phân tử tiền-mARN. Đó là trình
tự 5’-AAUAAA-3’ nằm gần đầu 3’ của phân tử tiền-mARN. Khoảng 11 - 20 bazơ tiếp theo có trình tự
là YA (Y = pyrimidin), rồi tiếp đến là đoạn trình tự giàu GU nằm xuôi dòng. Có nhiều protein đặc hiệu
có khả năng nhận biết và gắn vào đoạn trình tự tín hiệu tạo thành một phức hệ cắt mARN ở vị trí

khoảng 20 nucleotit phía sau của trình tự 5’-AAUAAA-3’. Sau đó, enzym poly(A) polymerase sẽ bổ
sung thêm các adenin vào đầu 3’ của mARN. Mục đích tạo đuôi A còn chưa rõ, nhưng có thể nó có vai
trò bảo vệ cho mARN không bị phân hủy ở đầu 3’ bởi exonuclease. Tuy nhiên, một số mARN, như
mARN mã hoá các protein histon, không có đuôi polyA (nhưng thường có thời gian tồn tại ngắn)
III.4. Tính bền vững của mARN
Không giống như rARN và tARN có tính bền vững khá cao trong tế bào, các mARN có vòng đời
tương đối ngắn. Điều đó có thể do tế bào cần điều tiết mức độ tổng hợp các loại protein trong tế bào
tùy theo yêu cầu thông qua sự thay đổi mức độ phiên mã. Sự thay đổi lượng mARN đang dịch mã
phản ánh sự thay đổi mức độ phiên mã. Ở các tế bào vi khuẩn, mARN có thời gian bán phân hủy
khoảng vài phút. Trong khi, ở các tế bào nhân chuẩn, mARN có thời gian bán phân hủy có thể lên đến
hơn 6 giờ. Mặc dù một số mARN, như các mARN mã hoá globin cấu tạo nên hemoglobin, có thể tồn
tại rất lâu trong tế bào.
III.5. Các phân tử mARN được hoàn thiện theo các cách khác nhau
Một trình tự ADN phiên mã chỉ cho ra một phân tử tiền-mARN, nhưng phân tử tiền-mARN có thể
được hoàn thiện bằng các cách khác nhau để tạo ra nhiều loại phân tử mARN hoàn chỉnh khác nhau
trước khi được sử dụng làm khuôn tổng hợp protein. Đó là các cơ chế cắt bỏ tiền-mARN khác nhau,
trong đó tế bào sử dụng những điểm cắt khác biệt để loại bỏ hay giữ lại các exon trong quá trình cắt bỏ.
Ngoài ra, việc tồn tại các tín hiệu poly(A) khác nhau trên phân tử tiền-mARN cũng có thể dẫn đến việc
sinh ra các phân tử mARN có trình tự dài ngắn khác nhau ở đầu 3’. Ví dụ, việc sử dụng điểm poly(A)
nằm phía trước điểm kết thúc đoạn trình tự mã hoá có thể loại bỏ một số exon nằm sau nó và sinh ra
mARN mã hóa cho một loại protein ngắn hơn.
Một phân tử tiền-mARN có thể được cắt bỏ các intron theo những cách khác nhau cùng lúc hoặc
ở những giai đoạn phát triển khác nhau của một tế bào, hoặc khác nhau giữa các tế bào khác nhau. Các
protein được sinh ra theo các cơ chế này thường có quan hệ với nhau, song chúng thường biểu hiện
chức năng hoặc có đặc điểm riêng. Ví dụ, quá trình hoàn thiện phân tử tiền-mARN của globulin miễn
dịch dẫn đến việc tổng hợp các protein có thể chứa hoặc không chứa các trình tự axit amin kỵ nước
cho phép nó liên kết được vào màng tế bào. Điều này giúp tạo ra nhiều dạng globulin miễn dịch có thể
liên kết với màng và các dạng để tiết ra khỏi tế bào.
Các phân tử tiền-mARN cũng còn có thể trải qua quá trình sửa đổi trình tự ARN. Trong quá trình
đó, trình tự của phân tử tiền-mARN bị biến đổi bằng cách thêm vào, bớt đi hay thay thế các bazơ. Sự

sửa đổi trình tự ARN được xác định đầu tiên ở một số nguyên sinh động vật ký sinh. Ở những loài này,
người ta thấy các bản phiên mã của nhiều gen ty thể bị sửa đổi bằng cách được bổ sung thêm các gốc
uracil. Quá trình này cũng gặp ở động vật có xương sống, nhưng mức độ sửa đổi ít hơn nhiều. Ở
người, phân tử tiền-mARN của gen apolipoprotein B bị sửa đổi ở tế bào ruột non bằng cách thay thế
bazơ C bằng U để tạo nên một bộ ba kết thúc, dẫn đến việc tổng hợp một phân tử protein ngắn hơn.
Trong khi đó ở tế bào gan, nơi trình tự ARN không bị sửa đổi, protein đó có độ dài đầy đủ.
IV. VỀ BỆNH DI TRUYỀN
VI.1. Các dạng bệnh di truyền
Có một nhóm đa dạng các bệnh lý và rối loạn gây ra do các đột biến gen và sự thay đổi bất
thường của nhiễm sắc thể. Các rối loạn có bản chất di truyền và có thể chia làm 3 nhóm chính:
Các sai hỏng đơn gen
Các sai hỏng đơn gen còn được gọi là các rối loạn di truyền Mendel (Mendelian disorders),
các rối loạn đơn gen (monogenic disorders), hay các rối loạn đơn locut (single locus disorders). Đây
là một nhóm các dạng bệnh lý gây ra do sự có mặt của một gen đột biến trong cơ thể bị bệnh. Đột biến
gen làm thay đổi thông tin mã hóa của gen đó và, hoặc dẫn đến việc tạo ra phân tử protein bị sai hỏng
6
về chức năng, hoặc thậm trí ức chế hoàn toàn sự tổng hợp protein mà gen đó mã hóa. Sự thiếu hụt
protein do đột biến gen gây nên sự biểu hiện của các trạng thái bệnh lý. Đột biến gen có thể được di
truyền giữa các thế hệ (từ bố, mẹ sang con, cháu) hoặc xuất hiện một cách tự phát (de novo) trong tế
bào sinh dục (tinh trùng hoặc trứng) trong cơ thể bố hoặc mẹ, và sau thụ tinh, đứa trẻ hình thành mang
đột biến trong mọi tế bào.
Các rối loạn nhiễm sắc thể
Có các dạng bệnh lý gây ra do sự mất đi hoặc thêm vào một hoặc một số nhiễm sắc thể, hay do
sự thay đổi cấu trúc của nhiễm sắc thể. Phần lớn các rối loạn bất thường về nhiễm sắc thể xuất hiện
ngay trong các tế bào sinh dục của cơ thể bố hoặc mẹ, nhưng cũng có những trường hợp gây ra do di
truyền từ thế hệ trước. Các dạng bất thường về số lượng nhiễm sắc thể (biến dị số lượng nhiễm sắc thể)
có thể biểu hiện bằng sự tăng lên số lượng bộ nhiễm sắc thể đơn bội (hiện tượng đa bội thể), hoặc do
sự thêm và hoặc mất đi của từng nhiễm sắc thể riêng lẻ (hiện tượng lệch bội). Các dạng bất thường về
cấu trúc nhiễm sắc thể có thể gây ra do sự đứt gẫy nhiễm sắc thể liên quan đến các hiện tượng mất
đoạn, lặp đoạn hoặc đảo đoạn nhiễm sắc thể.

Các rối loạn đa nhân tố
Đây là một nhóm gồm nhiều bệnh phổ biến, ví dụ như đái tháo đường, các bệnh mạch vành và
phần lớn các dị tất bẩm sinh. Các bệnh này gây ra do ảnh hưởng của nhiều gen theo các cơ chế bệnh lý
phức tạp cho đến nay chưa được hiểu biết đầy đủ, nhưng được biết có liên quan đến sự tương tác của
nhiều gen với nhau, hoặc giữa các gen với các yếu tố môi trường.
Trong khoảng 20 năm qua, nhờ sự phát triển của công nghệ ADN tái tổ hợp, đã có nhiều phát
hiện mới mang tính bước ngoặt liên quan đến các bệnh lý do rối loạn đơn gen gây ra. Thông tin được
nêu trong phần dưới đây liên quan đến một số rối loạn bệnh lý như vậy.
VI.2. Hình thức di truyền
Các rối loạn di truyền đơn gen được truyền từ thế hệ bố, mẹ sang thế hệ con, cháu. Có ba hình
thức di truyền phổ biến: di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể
thường và di truyền liên kết nhiễm sắc thể X (Bảng 1).
Trong trường hợp bệnh di truyền do alen trội nằm trên nhiễm sắc thể thường quy định, việc truyền
một alen gây bệnh từ bố hoặc mẹ sang con là đủ để cá thể con biểu hiện bệnh. Các cá thể bị bệnh có một
alen bình thường và một alen đột biến gây bệnh được gọi là các thể dị hợp tử. Các cá thể này có nguy
cơ truyền cho 50 % số con alen đột biến và biểu hiện bệnh (hình 7a).
Trong trường hợp bệnh di truyền do alen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thường quy định, cá thể
biểu hiện bệnh phải mang đủ một cặp alen đột biến gây bệnh, một bắt nguồn từ bố, một từ mẹ. Cá thể
biểu hiện bệnh trong trường hợp này gọi là cá thể đồng hợp từ về alen đột biến. Các cá thể dị hợp tử
với một alen gây bệnh không biểu hiện bệnh nhưng có khả năng truyền alen gây bệnh sang 50% số cá
thể con. Đối cả bố và mẹ là các cá thể dị hợp tử mang alen lặn gây bệnh trên nhiễm sắc thể thường,
một phần tư số con biểu hiện bệnh, một phần tư bình thường và một nửa số cá thể con là thể mang alen
gây bệnh nhưng không biểu hiện bệnh (hình 7b).
Trong trường hợp bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X, gen đột biến gây bệnh chỉ xuất
hiện trên nhiễm sắc thể X. Do con đực chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất, việc truyền alen đột biến
sang cá thể con giới đực là đủ để cá thể này biểu hiện bệnh. Các cá thể đực biểu hiện bệnh gọi là các cá
thể dị giao tử. Các con cái có hai nhiễm sắc thể X vì vậy thường không biểu hiện bệnh do phần lớn các
gen đột biến gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể X là các alen lặn. Đối với các con cái là cá thể mang gen
gây bệnh nhưng không biểu hiện bệnh, 50% con đực thế hệ con có nguy cơ bị bệnh và 50% con cái là
thể mang gen gây bệnh nhưng không biểu hiện bệnh (hình 7c).

7
(a)
Bị bệnh
Bị bệnh Bị bệnh
Bị bệnhBị bệnh
Bình thường
Bình thường Bình thường
Bình thường Bình thườngBình thường Thể
mang
Thể
mang
Thể
mang
Thể mangThể mang Thể mangBình thường
Alen bình
thường
Alen đột biến
Cá thể đực
Cá thể cái
(b)
(c)
Hình 7. (a) Alen trội trên NST thường. Sự di truyền của một alen đột biến duy nhất (a) đều dẫn đến sự biểu hiện của bệnh.
(b) Alen lặn trên NST thường. Các cá thể bị bệnh phải mang hai alen đột biến (aa). Các cá thể dị hợp tử (Aa) là các thể
mang. (c) Alen liên kết NST X, đối với các thể mang là cái, 50% số cá thể con giới đực bị bệnh, và 50% số cá thể con giới
cái là thể mang.
Bảng 1. Một số bệnh lý di truyền đơn gen
Bệnh lý Tần số trên 1000 trẻ Hình thức di truyền Gen đột biến Đặc điểm
Máu khó đông dạng A 0,1 Liên kết NST X Nhân tố VIII Chảy máu bất thường
Máu khó đông dạng B 0,03 Liên kết NST X Nhân tố IX Chảy máu bất thường
Loạn dưỡng cơ

Duchene
0,3 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn cơ
Loạn dưỡng cơ Becker 0,05 Liên kết NST X Dystrophin Hao mòn cơ
Hội chứng NST X yếu 0,5 Liên kết NST X FMR1 Chậm phát triển trí tuệ
Bệnh múa giật
Huntington
0,5 Trội, trên NST thường Hungtingtin Chứng tâm thần phân liệt
U sơ thần kinh 0,4 Trội, trên NST thường NF-1,2 Ung thư
Hội chứng thalassemi 0,05 Lặn, trên NST thường Các gen globin Thiếu máu
Thiếu máu hồng cầu
hình liềm
0,1 Lặn, trên NST thường
β - globin
Thiếu máu; Thiếu máu cục bộ
Phenylketo niệu 0,1 Lặn, trên NST thường Phenylalanine-
hydroxylase
Không có khả năng chuyển hóa
phenylalanin
Hóa xơ nang 0,4 Lặn, trên NST thường CFTR Bệnh hỏng phổi tích lũy và các
triệu chứng khác
Để có sự cân bằng giữa con đực và con cái về lượng sản phẩm do gen nằm trên nhiễm sắc thể X
mã hóa, trong tự nhiên có hiện tượng một trong hai nhiễm sắc thể X trong tế bào con cái bị bất hoạt.
Quá trình này được gọi là hiện tượng Lyon hóa (giả thiết Lyon) và thường diễn ra trong quá trình
phát triển của phôi. Trong mỗi tế bào, nhiễm sắc thể X bị bất hoạt được “chọn” một cách ngẫu nhiên.
Tuy vậy, một số con cái là thể mang gen gây bệnh nằm trên nhiễm sắc thể X có thể biểu hiện bệnh ở
mức độ nhẹ do sự bất hoạt của nhiễm sắc thể X bình thường.
VI.3. Sai hỏng đơn gen
Có nhiều bệnh di truyền do gen đơn quy định xuất hiện ở người (Bảng 7). Các bệnh này có các
đặc điểm biểu hiện đa dạng khác nhau và hậu quả đối với các cá thể bị bệnh cũng khác nhau tùy thuộc
vào mức độ quan trọng của gen bị đột biến và bản chất của loại đột biến xuất hiện. Một số bệnh, như

bệnh máu khó đông, gây nên các triệu chứng bệnh có thể điều trị được, nhưng các bệnh khác chẳng
hạn như hội chứng múa giật Huntington, đến nay chưa có biện pháp điều trị triệt để và người bệnh
thường chết khi còn trẻ.
Các bệnh di truyền do đơn gen quy định thường xuất hiện với tần số tương đối thấp nằm trong
khoảng giữa 0,01 đến 5,0 trường hợp trong 1000 em bé sơ sinh. Tần số các rối loạn di truyền này
thường khác nhau trong các chủng tộc người khác nhau. Chẳng hạn, tần số bệnh nhân bị xơ nang là
cao nhất ở các nước Bắc Âu, bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm xảy ra với tần số cao nhất ở Châu Phi
và bệnh β-thalassemia phổ biến hơn cả trong các quần thể Châu Á. Đối với các bệnh di truyền đơn gen
phổ biến nhất ở người đến nay đã xác định và tách dòng được gen gây bệnh đồng thời xác định được
các đột biến gây bệnh.
VI.4. Các đột biến trong sai hỏng đơn gen
Có thể chia các loại đột biến tạo ra các alen gây bệnh thành hai loại chính: các đột biến điểm
liên quan đến sự thay đổi của một bazơ nitơ duy nhất và các đột biến lớn liên quan đến sự thay đổi
8
trình tự ADN với kích thước lớn hơn. Đối với mỗi loại bệnh, có thể có vài dạng đột biến khác nhau.
Ngoài ra, các cá thể bị bệnh cũng có thể cùng lúc mang các gen đột biến khác nhau. Ví dụ, có khoảng
20% trường hợp bị bệnh máu khó động dạng A do kết quả của đột biến lớn gây ra. Các trường hợp còn
lại là do các dạng đột biến điểm mà đến nay các nhà nghiên cứu đã tìm ra và mô tả 250 kiểu đột biến
khác nhau.
Các đột biến điểm
Các đột biến điểm gây nên các bệnh di truyền có thể chia thành một số kiểu sau:
(1) Các đột biến sai nghĩa (misense mutations). Đây là những thay đổi của các nucleotit trên phân tử
ADN gây nên sự thay đổi bộ ba mã hóa cho một axit amin dẫn đến sự thay thế bởi một loại axit amin
khác trên phân tử protein. Các đột biến sai nghĩa gây nên những hậu quả khác nhau đối với phân tử
protein được mã hóa. Do hiện tượng thoái hóa của mã di truyền, những thay đổi liên quan đến vị trí
bazơ thứ ba trong bộ ba mã hóa thường không có ảnh hưởng đến phân tử protein. Ngoài ra, nhiều sự
thay đổi thành phần bazơ nitơ dẫn đến sự thay thế của axit amin có đặc tính tương tự có thể không làm
thay đổi chức năng và hoạt tính của phân tử protein. Chẳng hạn như đột biến ở bộ ba mã hóa CTT
thành ATT làm thay thế axit amin kị nước là leucin bằng isoleucin cũng là một axit amin kị nước khác.
Tuy vậy, có nhiều ví dụ cho thấy các đột biến sai nghĩa làm thay đổi rõ rệt chức năng của phân tử

protein được mã hóa và vì vậy gây nên các bệnh di truyền. Trong số này có thể kể đến đột biến thay
thế A bằng T trong gen mã hóa β-globin, một trong các chuỗi polypeptit hình thành nên phân tử
hemoglobin. Đột biến này làm thay đổi bộ ba số sáu của gen thay đổi từ GAG mã hóa cho axit
glutamic thành GTG mã hóa cho valin. Đột biến này gây nên bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm do
các tế bào hồng cầu bị biến dạng thành hình liềm do thay đổi sự kết dính của các phân tử hemoglobin.
Các tế bào hồng cầu hình liềm có tuổi thọ ngắn gây nên hiện tượng thiếu máu và nằm trong các mao
mạch làm giảm khả năng cung cấp máu tới các cơ quan (chứng thiếu máu cục bộ).
(2) Các đột biến vô nghĩa. Đây là những thay đổi của các nucleotit trên phân tử ADN làm chuyển một
mã bộ ba mã hóa axit amin thành một mã bộ ba kết thúc vì vậy quá trình phiên mã sẽ kết thúc sớm hơn
bình thường và dẫn đến sự hình thành phân tử protein có kích thước ngắn hơn. Các đột biến vô nghĩa
thường gây hậu quả nghiêm trọng đối với phân tử protein được mã hóa, đặc biệt khi nó xuất hiện gần
đầu 5’ của gen. Nhiều bệnh di truyền khác nhau đã được xác định có liên quan đến các đột biến vô
nghĩa. Ví dụ như đột biến C thành T ở bộ ba số 39 trong gen mã hóa β-globin làm thay đổi mã bộ ba
bình thường CAG quy định glutamin thành TAG là một bộ ba mã kết thúc. Đột biến này gây nên sự
kết thúc phiên mã sớm của phân tử mARN mã hóa cho β-globin dẫn đến sự thiếu hụt một chuỗi
polypeptit β và gây nên dạng bệnh lý gọi là β-thalassemia với triệu chứng bệnh thiếu máu do phân tử
hemoglobin bình thường không được tạo thành.
(3) Các đột biến dịch khung. Những đột biến này xảy ra do sự thêm vào hay mất đi của một hay một
số bazơ nitơ làm thay đổi khung đọc và một tập hợp các bộ ba mã hóa mới được hình thành kể từ điểm
đột biến xảy ra. Đột biến dịch khung cũng thường gây nên hậu quả nghiêm trọng đối với phân tử
protein được mã hóa, đặc biệt khi đột biến xuất hiện gần đầu 5’ của gen. Nhiều bệnh lý được mô tả
liên quan đến đột biến dịch khung. Chẳng hạn đột biến dịch khung đã được tìm thấy là nguyên nhân
gây nên bệnh máu khó đông ở nhiều bệnh nhân mắc căn bệnh này. Trong đó bao gồm các trường hợp
do mất đi 4 bazơ nitơ gây nên sự thay đổi khung đọc từ bộ ba mã hóa thứ 50 và một đột biến thêm 10
bazơ làm thay đổi khung đọc từ bộ ba mã hóa thứ 38. Cả hai kiểu đột biến này đều gây triệu chứng
bệnh nghiêm trọng.
(4) Đột biến vị trí cắt intron. Đây là những đột biến làm thay đổi trình tự tín hiệu ở gần đầu 3’ hoặc
5’ của các đoạn intron dẫn đến việc cắt intron sai trong quá trình hoàn thiện phân tử mARN ở sinh vật
nhân chuẩn. Các đột biến kiểu này cũng có thể xảy ra bên trong intron tạo nên điểm cắt intron mới và
vì vậy cũng dẫn đến sự cắt sai trình tự intron. Một loạt các đột biến vị trí cắt intron được tìm thấy liên

quan đến đột biến gen β-globin làm thiếu hoàn toàn các chuỗi β-globin trong các cơ thể đồng hợp tử
và gây bệnh β-thalassemia.
(5) Đột biến trình tự gen điều hòa. Các đột biến này xảy ra tương đối hiếm và ảnh hưởng đến việc
điều hòa hoạt động của gen, thường hoặc làm giảm hoặc làm tăng mức độ biểu hiện của gen. Một đột
biến như vậy đã được xác định trong trình tự chỉ huy của gen mã hóa protein đông máu (là protein yếu
tố IX) cũng là một nguyên nhân gây nên bệnh máu khó đông. Các cá thể mang đột biến này không tạo
9
được protein yếu tố IX và bị chảy máu một cách bất thường. Thông thường, triệu chứng bệnh thường
mất đi sau tuổi dậy thì nhờ hócmôn steroid kích thích sự biểu hiện của gen này.
Các đột biến lớn
Có nhiều bệnh lý gây ra do các đột biến liên quan đến một trình tự dài các nucleotit trên phân
tử ADN. Phần lớn các đột biến này có ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức năng của gen và gây bệnh
nặng.
(1) Các đột biến mất đoạn. Sự mất đi của gen có thể biểu hiển với mức độ kích thước khác nhau, từ
một vài bazơ nitơ đến toàn bộ gen, thậm trí nhiều gen cùng lúc. Sự mất đi hoàn toàn của các gen mã
hóa β-globin gây nên bệnh β-thalassemia (bệnh mất khả năng sản xuất hemoglobin bình thường). Ví
dụ như, sự mất một phần gen mã hóa dystrophin gây nên bệnh mòn cơ, bệnh loạn dưỡng cơ; hay sự
mất đi một bộ ba mã hóa duy nhất trong gen tổng hợp protein điều hòa độ dẫn xuyên màng trong bệnh
xơ nang CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) là nguyên nhân gây bệnh gặp
phải ở 70% số bệnh nhân bị bệnh xơ nang.
(2) Các đột biến thêm đoạn. Nhiều đột biến thêm đoạn đã được ghi nhận. Ví dụ như một trường hợp
một bệnh nhân bị máu khó đông dạng A hiếm gặp có nguyên nhân gây bệnh là do sự thêm vào gen mã
hóa yếu tố VIII một trình tự lặp lại gọi là yếu tố LINE.
(3) Các đột biến thay thế đoạn gen. Cũng có nhiều đột biến thay thế đoạn gen gây nên bệnh di truyền
đã được ghi nhận. Ví dụ như một đột biến gây bệnh máu khó đông dạng A xảy ra do sự tái tổ hợp giữa
các trình tự nằm trong vùng intron thứ 22 của gen mã hóa yếu tố VIII và các trình tự lặp lại kép dọc
theo nhiễm sắc thể X. Do một lỗi xảy ra trong quá trình tái tổ hợp, gen mã hóa yếu tố VIII bị cắt thành
2 mảnh tách biệt nhau bởi hàng triệu cặp bazơ nitơ, làm mất hoàn toàn chức năng của gen này.
(4) Các đột biến lặp lại bộ ba nucleotit. Một dạng đột biến gen hiếm gặp liên quan đến các trình tự
lặp lại từng bộ ba nucleotit kém bền vững. Trong quá trình giảm phân xảy ra hiện tượng số lượng bản

sao các trình tự lặp lại từng bộ ba nucleotit tăng lên trong các tế bào sinh dục dẫn đến sự biểu hiện của
bệnh trong các thế hệ sau. Cơ chế dẫn đến hiện tượng lặp lại nhiều lần của các trình tự nucleotit và
nguyên lý gây bệnh cho đến nay chưa được biệt rõ. Sự tăng lên số lượng các trình tự lặp lại tìm thấy
liên quan đến một số bệnh di truyền bao gồm bệnh múa giật Hungtington.
VI.5. Về một số bệnh di truyền
1) Trao đổi chéo trong nguyên phân có thể tạo ra thể khảm về di truyền và một số bệnh ung
thư ở người
Trao đổi chéo là một đặc tính quan trọng của quá trình giảm phân. Phức hệ trao đổi chéo “xác
định” vị trí tái tổ hợp đồng thời giữ cho các NST tương đồng gắn kết với nhau, cho phép chúng thành
từng cặp tiến về mặt phẳng xích đạo tại kỳ giữa của giảm phân I, rồi sau đó phân ly về hai cực đối diện
của tế bào. Ngoài ra, TĐC trong giảm phân là một cơ chế góp phần làm tăng tính đa dạng của các dạng
của các loại giao tử. Vì vậy, không có gì là ngạc nhiên khi các cơ thể sinh vật nhân chuẩn biểu hiện
một sự đa dạng lớn về các loại enzym tham gia khởi đầu đặc hiệu sự TĐC trong giảm phân. TĐC cũng
có thể xuất hiện trong nguyên phân. Tuy vậy, không giống sự kiện diễn ra trong giảm phân, TĐC trong
nguyên phân thường xảy ra do lỗi xuất hiện trong quá trình tái bản NST hoặc do bị chiếu xạ dẫn đến sự
đứt gãy của các phân tử ADN, chứ không phải là một chương trình được điều hòa bình thường của tế
bào như trong giảm phân. Vì vậy, TĐC trong nguyên phân là một sự kiện hiếm khi xảy ra, chỉ xuất
hiện với tần số thấp hơn 10
-6
lần phân bào nguyên nhiễm. Tuy vậy, việc nuôi cấy các tế bào nấm men
và quá trình phát triển của một cơ thể đa bào phức tạp có số lần phân chia tế bào đủ lớn để các nhà di
truyền học có thể hàng ngày phát hiện và theo dõi được hiện tượng TĐC trong nguyên phân vốn xảy ra
với tần số thấp này. Khác với trong giảm phân, TĐC xảy ra trong nguyên phân xảy ra ngẫu nhiên ở
một số ít các tế bào soma, tạo nên những tế bào soma mang “hệ gen” khác nhau. Do vậy, những cá thể
mang những tế bào soma chứa các NST bị TĐC được gọi là các thể khảm.
Ở người, một số TĐC xảy ra trong nguyên phân có thể gây nên sự hình thành khối u (ví dụ: một
số bệnh u mắt). Ở một số quần thể người, số trẻ sơ sinh có bẩm chất di truyền có nguy cơ bị ung thư có
tần số vào khoảng 1/20.000 trẻ sơ sinh. Gen gây khối u võng mạc (RB) nằm trên NST số 13, trong khi
alen kiểu dại bình thường (RB
+

) mã hóa cho một loại protein điều hòa sự phát triển và biệt hóa của
võng mạc. Các tế bào trong mắt cần ít nhất một bản sao của alen kiểu dại để duy trì sự điều hòa hoạt
10
động phân chia của tế bào. Một đột biến trong alen RB
+
có thể dẫn đến làm hỏng chức năng của alen
kiểu dại và được ký hiệu là RB
-
. Nừu một tế bào mất đi cả hai bản sao của RB
+
, thì nó mất đi khả năng
điều hòa hoạt động phân chia tế bào bình thường và gây nên sự hình thành khối u. Ví lý do này, alen
kiểu dại RB
+
có được xem là một gen ức chế sự hình thành khối u.
Những cá thể có bẩm chất di truyền có nguy cơ ung thư võng mạc được sinh ra mang một alen
RB
+
duy nhất. NST số 13 thứ hai của họ hoặc chỉ mang alen RB
-
hoặc hoàn toàn không có gen RB. Nếu
một tác nhân đột biến (ví dụ: chiếu xạ) hay một lỗi xảy ra trong quá trình nguyên phân làm mất đi alen
RB
+
còn lại duy nhất ở một tế bào trong một hoặc hai mắt thì khối u võng mạc sẽ bắt đầu phát triển từ
vị trí tế bào sai hỏng. Một nghiên cứu ở các bệnh nhân bị bệnh u võng mạc cho thấy sự xuất hiện của
các tế bào mắt với kiểu gen đồng hợp tử RB
-
/RB
-

, trong khi tế bào bạch cầu của người bệnh là dạng dị
hợp tử RB
+
/RB
-
. Như minh họa ở hình A, một TĐC trong nguyên phân giữa gen RB và tâm động của
nhiễm sắc thể mang gen là cơ chế gây nên sự hình thành tế bào mang kiểu gen RB
-
/RB
-
. Khi tế bào này
hình thành, nó được phân chia một cách không được kiểm soát và dẫn đến sự hình thành khối u.
Chỉ có 40% trường hợp bị bệnh ung thư võng mạc là có cơ chế gây bệnh như trên, còn 60% còn
lại khi sinh ra có kiểu gen bình thường là RB
+
/RB
+
. Ở những người này, hai đột biến phải cùng xảy ra
ở cả hai bản sao của gen RB mới gây nên ung thư. Đột biến đầu tiến có thể dẫn đến alen RB
+
bị chuyển
thành RB
-
, còn sau đó các tế bào con xảy ra TĐC trong quá trình nguyên phân và dẫn đến sự phát triển
ung thư do alen đột biến bị “đồng hợp tử” hóa.
Đáng chú ý là TĐC trong nguyên phân gây nên sự hình thành một số bệnh ung thư võng mạc đã
giúp giải thích sự biểu hiện mức độ bệnh lý khác nhau. Những trẻ sơ sinh có kiểu gen RB
+
/RB
-

có thể
không bị bệnh. Hoặc khi mắc bệnh, sự phát triển của khối u có thể xảy ra ở cả hai mắt, nhưng cũng có
thể chỉ xảy ra ở một mắt. Tất cả những hiện tượng đó phụ thuộc vào việc tế bào nào trong cơ thể xảy ra
hiện tượng TĐC trong nguyên phân.
2) Đột biến gen mã hóa các protein cảm thụ ánh sáng và thị lực
Những nghiên cứu đầu tiên mô tả sự bất thường trong khả năng cảm thụ ánh sáng ở người được
bắt đầu từ khoảng 200 năm trước. Thời đó, người ta phát hiện ra nhiều đột biến có thể gây ảnh hưởng
đến thị lực ở người. Bằng việc phân tích các kiểu hình liên quan đến mỗi loại đột biến và sau đó kiểm
tra sự biến đổi của ADN. Ngày nay, chúng ta đã có những hiểu biết chi tiết hơn về cơ chế di truyền
phân tử của tính trạng cảm nhận ánh sáng, màu sắc và các loại protein mà những gen này mã hóa.
Có một số dạng bệnh rối loạn cảm nhận màu sắc khác nhau ở người đã giúp việc phân tích và
làm sáng tỏ cơ chế cảm nhận màu sắc ở người. Đầu tiên, các nhà nghiên cứu nhận biết và mô tả sự
khác biệt trong cách những người có rối loạn về cảm nhận màu sắc nhìn thấy sự vật từ sự khác biệt nhỏ
khi nhìn thấy mức độ màu đỏ, tới việc không phân biệt được màu đỏ và màu xanh lục, đến việc không
nhìn thấy bất cứ màu nào. Thứ hai, sự phát triển khoa học tâm- sinh lý học cung cấp các phép thử để
xác định và so sánh chính xác các kiểu hình. Chẳng hạn, một phép phân tích dựa trên sự kiện là mọi
người có thể cảm nhận mỗi một màu như sự hòa trộn của ba dải bước sóng cơ bản tương ứng với màu
đỏ, xanh dương (xanh lam) và xanh lục và có thể điều chỉnh tỉ lệ cường độ sáng của ba màu này để thu
được một dải bước sóng tương ứng với một màu thứ tư, chẳng hạn màu vàng. Một người với thị lực
bình thường, sẽ chọn một tỉ lệ màu thích hợp của màu đỏ và màu xanh lục để tạo nên màu vàng đặc
thù, nhưng nếu một người không có khả năng phân biệt màu đỏ với màu xanh lục thì mọi sự kết hợp
giữa hai màu này sẽ chỉ cho ra một màu giống nhau. Cuối cùng, do những biến dị di truyền liên quan
đến thị giác hiếm khi gây ảnh hưởng đến hoạt động sinh sản hay tuổi thọ trong các xã hội người hiện
đại, những đột biến này có thể tạo ra nhiều alen mới làm thay đổi khả năng cảm nhận màu sắc và
những alen đột biến này được duy trì lâu dài trong quần thể.
a) Cơ sở phân tử và tế bào của sự cảm nhận màu sắc ở mắt
Các tế bào cảm nhận ánh sáng và màu sắc
Chúng ta cảm nhận được hình ảnh qua các nơron thần kinh ở võng mạc phần phía sau nhãn cầu
(hình 8a). Những nơron này có hai loại: tế bào hình nón và tế bào hình que. Các tế bào hình que chiếm
95% số lượng các tế bào cảm nhận ánh sáng và được kích thích bởi các ánh sáng yếu trong các bước

sóng ánh sáng. Ở cường độ sáng lớn hơn, các tế bào hình que bị bão hòa và không còn chức năng gửi
các tín hiệu thêm nữa đến não bộ. Lúc này, các tế bào hình nón sẽ tiếp quản chức năng này, xử lý các
bước sóng ánh sáng của cường độ sáng mạnh và giúp chúng ta có thể phân biệt được các màu sắc. Các
11
tế bào hình nón có ba loại. Loại thứ nhất chuyên hóa để cảm nhận ánh sáng đỏ, loại thứ hai cảm nhận
ánh sáng xanh lục và loại thứ ba cảm
nhận ánh sáng xanh dương. Đối với mỗi
tế bào thụ quan ánh sáng như vậy, hoạt
động cảm nhận ánh sáng bao gồm sự hấp
thụ các photon từ ảnh sáng ở một dải
bước sóng nhất định, chuyển các thông
tin về số lượng và năng lượng của các
photon thành các tín hiệu điện, và chuyển
các tín hiệu đó qua tế bào thần kinh thị
giác tới bộ não.
Bốn gen mã hóa bốn chuỗi polypeptit
cảm nhận màu sắc
Các protein cảm nhận photon và khởi
đầu quá trình truyền tín hiệu trong các tế
bào hình nón là rhodopsin. Protein này là
một chuỗi polypeptit duy nhất gồm 348
axit amin xếp thành một chuỗi zigzag
xuyên màng tế bào (hình 8.b.1). Một axit
amin lysine nằm trong chuỗi liên kết với
một phân tử carotenoid sắc tố trên võng
mạc có khả năng hấp thụ photon. Các
axit amin ở gần vùng liên kết võng mạc
cấu trúc nên vị trí hoạt động của
rhodopsin. Bằng việc thay đổi vị trí võng
mạc qua một cơ chế đặc biệt, các

rhodopsin xác định sự đáp ứng lại ánh
sáng của các tế bào võng mạc. Mỗi một
tế bào hình que thường chứa khoảng 100
triệu phân tử rhodopsin trên lớp màng
đặc thù của nó. Gen mã hóa tổng hợp
rhodopsin ở người nằm trên NST số 3.
Protein có vai trò cảm nhận và khởi đầu
quá trình truyền tín hiệu trong các tế bào
hình nón đối với photon màu xanh dương
có liên quan đến rhodopsin. Protein này
cũng là một chuỗi polypeptit duy nhất
gồm 348 axit amin và bao quanh một
phân tử sắc tố của võng mạc. Gần 50%
trên phân tử protein cảm nhận ánh sáng
xanh dương là giống hệt trình tự của
rhodopsin; phần còn lại có sự khác biệt
giữa hai protein này và là phần đặc thù
cho sự cảm nhận ánh sáng màu xanh
dương (hình 8.b.2). Gen mã hóa protein
cảm nhận ánh sáng xanh dương nằm trên
NST số 7.
Cũng có quan hệ với protein rhodopsin là các protein cảm nhận ánh sáng màu đỏ và xanh lục
nằm trong các tế bào hình nón màu đỏ và xanh lục. Hai protein này cũng chỉ gồm một chuỗi polypeptit
duy nhất, gồm 364 axit amin, cũng liên kết với võng mạc và nằm xuyên qua màng tế bào (các hình
8.b.3 và 4). Cũng giống như protein cảm nhận màu xanh dương, các protein cảm nhận màu đỏ và xanh
lục có khoảng gần 50% trình tự axit amin giống với rhodopsin; các protein này chỉ khác biệt nhau
trung bình 4 / 100 axit amin. Mặc dù chỉ khác biệt nhau nhỏ như vậy, những protein này đủ để để biệt
12
Các tế bào hình nón
và hình que

Ánh sáng
Ánh sáng
Võng mạc
Biểu mô
sắc tố
Tế bào thụ
cảm ánh
sáng
Hình que
Hình nón
Võng
mạc
Rhodopsin
a)
b)
1- Protein Rhodopsin
2- Protein cảm nhận màu xanh
dương
4-Protein cảm nhận màu
đỏ
3-Protein cảm nhận màu lục
Các gen mã hóa protein cảm nhận
màu đỏ (1) và lục (2) trên NST X
c)
1 2 2 2
d)
Sự tiến hóa của các
gen cảm nhận màu
sắc
Gen tiền thân

Rhodopsin
Xanh
dương
Hình 8. Cơ sở phân tử và tế bào của sự cảm nhận màu sắc. (a) các tế
bào hình nón và hình que ở võng mạc chứa hàng triệu protein thụ thể cảm
nhận ánh sáng liên kết trên màng tế bào. (b) các thụ thể cảm nhận ánh
sáng ở các tế bào hình que là rhodopsin. Các protein thụ thể cảm nhận
màu đỏ, xanh dương và lục có ở các tế bào hình nón giống với rhodopsin
ở phần lớn trình tự, nhưng vẫn đủ khác biệt dẫn đến khả năng thụ cảm
màu sắc khác nhau. (c) các gen mã hóa protein cảm nhận màu đỏ (1) và
lục (2) nằm thành chuỗi trên NST X. Người bình thường có 1 bản sao gen
mã hóa protein cảm nhận màu đỏ và từ 1 đến 3 bản sao của gen mã hóa
protein cảm nhận màu lục. (d) sự tiến hóa của các protein cảm nhận màu
sắc cho thấy chúng cùng xuất phát từ một gen tiền thân trải qua ba đột
biến lặp đoạn gen độc lập tiếp theo đó là sự phân ly về chức năng của các
gen.
LụcĐỏ
hóa hai loại tế bào hình nón mẫn cảm với các photon ánh sáng thuộc bước sóng khác nhau, là các tế
bào hình nón màu đỏ và xanh lục. Cả hai gen mã hóa cho các protein màu đỏ và xanh lục đều nằm trên
NST X thành một chuỗi kế tiếp nhau. Phần lớn mỗi NST X trong tế bào ở người mang một gen duy
nhất mã hóa protein cảm nhận ánh sáng đỏ, còn có từ một đến ba bản sao gen mã hóa protein cảm nhận
ánh sáng xanh lục.
Họ gen rhodopsin hình thành do hiện tượng lặp đoạn và phân ly
Sự giống nhau về cấu trúc và chức năng giữa bốn loại protein rhodopsin cho thấy các gen mã
hóa các chuỗi polypeptit này xuất hiện do hiện tượng lặp đoạn của một gen thụ thể cảm nhận ánh sáng
tiền thân, rồi sau đó phân ly do sự tích lũy của nhiều đột biến. Các đột biến thúc đẩy khả năng cảm
nhận màu sắc đã được ưu tiên chọn lọc qua quá trình tiến hóa hàng triệu năm. Các protein cảm nhận
ánh sáng đỏ và xanh lục giống nhau hơn cả, và chỉ khác nhau khoảng 15 axit amin. Điều này cho thấy
hai gen này chỉ phân ly trong thời gian gần đây. Sự khác biệt của hai protein này so với protein cảm
nhận màu xanh dương và rhodopsin cho thấy các protein này phân ly sớm hơn trong quá trình tiến hóa

từ gen mã hóa thụ thể cảm nhận ánh sáng tiền thân (hình 8.d).
b) Các đột biến ở họ gen rhodopsin gây ảnh hưởng đến thị lực và khả năng cảm nhận màu
sắc
Nhiều đột biến thay thế axit amin ở gen rhodopsin gây nên bệnh mù một phần hay mù hoàn toàn
Người ta đã phát hiện được ít nhất 29 loại đột biến axit amin duy nhất trong gen mã hóa
rhodopsin gây nên một nhóm bệnh di truyền trội nằm trên NST thường được gọi chung là các bệnh
loạn sắc tố võng mạc (retinitis pigmentosa) với những triệu chứng đầu tiên là sự mất chức năng của
các tế bào hình que, rồi dẫn đến sự thoái hóa dần dần của các tế bào võng mạc ngoại vi. Những đột
biến này thường gây nên sự hình thành protein rhodopsin không được gấp nếp theo đúng cấu trúc
không gian thông thường, hoặc trở nên kém bền vững. Do protein rhodopsin bình thường là thành
phần cấu trúc quan trọng của màng tế bào hình que, những protein đột biến mất chức năng này được
duy trì trong tế bào những không được gắn vào màng tế bào như bình thường. Các tế bào hình que
không có đủ rhodopsin ở trên màng thường bị chết sau đó. Tùy thuộc vào số tế bào hình que bị chết,
mà người bệnh có thể bị mù hoàn toàn hay mù một phần.
Các đột biến khác ở gen mã hóa rhodopsin gây nên một dạng bệnh lý ít nghiêm trọng hơn là
bệnh mù ban đêm. Các đột biến có mức độ đa hình cao này làm thay đổi trình tự của các axit amin
trong phân tử protein theo hướng làm tăng ngưỡng ánh sáng kích thích cần thiết để khởi đầu chuỗi
truyền tín hiệu cảm nhận ánh sáng. Với những thay đổi này, khi cường độ ánh sáng yếu, mắt không
cảm nhận được màu sắc.
Các đột biến trong gen mã hóa các sắc tố của tế bào hình nón làm thay đổi thị lực theo một số
cách có thể phỏng đoán được
Các rối loạn thị lực gây ra bởi các đột biến liên quan đến các gen sắc tố thuộc tế bào hình nón ít
nghiêm trọng hơn so với các rối loạn thị lực gây ra bởi các đột biến tương tự xảy ra với các gen
rhodopsin trong các tế bào hình que. Nguyên nhân chủ yếu có lẽ bởi vì các tế bào hình que chiếm đến
95% số nơron thần kinh cảm nhận màu sắc ở người, trong khi các tế bào hình nón chỉ chiếm 5%. Một
số đột biến liên quan đến gen mã hóa protein cảm nhận màu xanh dương nằm trên NST số 7 gây nên
hội chứng rối loạn thị lực sắc tố xanh (tritanopia). Các đột biến ở gen mã hóa protein cảm nhận sắc tố
đỏ trên NST X có thể làm mất chức năng cảm nhận màu đỏ của các tế bào hình nón và gây bệnh mù
màu đỏ. Với một số đột biến nhỏ khác liên quan đến gen quy định protein cảm nhận màu đỏ có thể gây
nên bệnh mù màu đỏ một phần hoặc hoàn toàn tùy vào vị trị đột biến.

Trao đổi chéo không cân bằng giữa các gen mã hóa protein xanh lục và đỏ gây nên phần lớn
các biến dị về tính trạng cảm nhận màu sắc
Một người có thị lực bình thường thông thường có một gen mã hóa protein cảm nhận màu đỏ.
Một số trong những người bình thường này có một gen xanh lục nằm gần kề, còn một số người khác
có số gen xanh lục dao động từ hai đến năm bản sao. Các gen đỏ và xanh lục giống nhau đến 96% về
trình tự ADN. Các gen màu xanh lục khác nhau giống nhau đến 99,9%. Do sự giống nhau và nằm gần
nhau của những gen này nên hiện tượng trao đổi chéo không tương đồng dễ xảy ra với những gen này.
Hàng loạt các dạng TĐC khác nhau ở vùng gen này có thể tạo ra các kiểu hình đột biến thiếu vắng
hoàn toàn gen màu đỏ, hoặc gen màu xanh lục, có sự tổ hợp khác nhau của các gen màu xanh lục,
mang gen lai xanh lục - đỏ. Do khả năng cảm nhận màu đỏ và xanh lục phụ thuộc vào tỉ lệ ánh sáng đỏ
13
và xanh lục được phản chiếu từ hình ảnh, những người thiếu các gen đỏ và xanh lục sẽ cảm nhận màu
đỏ và xanh lục là một màu giống nhau.
Một số đột biến có thể làm mất hoàn toàn khả năng nhìn màu đỏ và xanh lục
Đến nay, các nhà di truyền học đã tìm thấy bảy loại đột biến mất đoạn gây bệnh mù màu đỏ và
xanh lục liên kết với NST giới tính X. Bệnh lý này được gọi là hội chứng tế bào hình nón đơn sắc xanh
dương (blue cone monochromacy), bởi những người này chỉ cảm nhận được màu liên quan đến màu
xanh dương. Nghiên cứu phân tử cho thấy cả bảy đột biến mất đoạn này đều liên quan đến một đoạn
trình tự gồm 600 bp nằm ngoài vùng mã hóa của các gen đỏ và xanh lục. Điều này cho thấy khả năng
trình tự này là một đoạn trình tự (gen) điều hòa dài cần thiết cho sự biểu hiện của chuỗi các gen đỏ và
xanh lục.
Tóm lại, chúng ta nhìn được và cảm nhận được các màu sắc đa dạng, phong phú của vạn vật một
phần là nhờ bốn gen trực tiếp tạo ra bốn loại phân tử protein trong các tế bào hình que và hình nón ở
võng mạc mắt. Các đột biến làm thay đổi những chuỗi polypeptit này hoặc số lượng của chúng đều có
thể làm thay đổi hoặc làm hỏng thị lực hoặc khả năng cảm nhận màu sắc của mắt.
14