Quá trình can thiệp RNA - cơ chế bất hoạt gene bằng RNA sợi đôi ppsx

Quá trình can thiệp
RNA - cơ chế bất hoạt
gene bằng RNA sợi đôi




Với việc khám phá ra cơ chế căn
bản kiểm soát dòng thông tin di
truyền, giải Nobel Y học năm 2006
đã được trao về tay của hai nhà
khoa học ngư
ời Mỹ Andrew Z. Fire
và Craig C. Mello. Bộ gene của
chúng ta hoạt động thông qua việc
truyền chỉ thị tổng hợp protein từ
DNA trong nhân tế bào bào đến bộ
máy tổng hợp protein trong tế bào
chất. Những chỉ thị này được
truyền tải bởi RNA thông tin
(mRNA).
Vào năm 1998, Andrew Fire and
Craig Mello khám phá ra một cơ
chế có khả năng phân hủy mRNA
của một gene cụ thể. Cơ chế này,
với tên gọi là quá trình can thiệp
RNA, được kích hoạt khi phân tử
RNA tồn tại trong tế bào với cấu
trúc sợi đôi. RNA sợi đôi kích hoạt

một cơ chế hóa sinh để phân hủy
các phân tử mRNA có mã di truy
ền
giống với nó. Khi các phân tử
mRNA này biến mất, gene tương
ứng bị bất hoạt, và không có
protein nào do gene đó mã hóa
được tạo ra.
Quá trình can thiệp RNA diễn ra ở
thực vật, động vật, và ngư
ời. Nó có
tầm quan trọng to lớn trong việc
điều hòa quá trình biểu hiện gene,
góp phần bảo vệ cơ thể vật chủ
chống lại sự xâm nhiễm của virus,
và kiểm soát hoạt động của các
gene nhảy. Sự can thiệp RNA đang
được áp dụng rộng rãi trong ngành
khoa học cơ bản để nghiên cứu
chức năng gene và nó có thể mang
lại các liệu pháp chữa bệnh mới
trong tương lai.

Dòng thông tin trong tế bào: từ
DNA đến protein thông qua RNA

Mã di truyền trên DNA quy định
protein được hình thành. Những
thông tin chứa đựng trong DNA
được sao chép sang RNA v

à sau đó
được dùng để tổng hợp protein
(Hình 1). Dòng thông tin di truyền
từ DNA qua mRNA đến protein
được Francis Crick, một nhà khoa
học người Anh cũng đã từng đoạt
giải Nobel, gọi là “Học thuyết
trung tâm” của lĩnh vực sinh học
phân tử. Protein liên quan đến tất
cả các quá trình của sự sống, ví dụ
như là các men phân giải thức ăn,
các thụ thể tiếp nhận tín hiệu trong
não, và các kháng th
ể giúp chúng ta
chống lại các vi khuẩn.

Hình 1. Học thuyết trung tâm của
sinh học phân tử

Bộ gene của chúng ta có khoảng
30.000 gene. Tuy nhiên, chỉ một
phần trong số đó được sử dụng
trong mỗi loại tế bào. Việc gene
nào được biểu hiện (tức là, việc
qu
ản lý sự tổng hợp của các protein
mới) được kiểm soát bởi bộ máy
sao chép DNA sang mRNA trong
một quá trình được gọi l
à phiên mã.

Tuy nhiên, quá trình phiên mã c
ũng
bị điều khiển bởi nhiều nhân tố
khác. Những nguyên tắc căn bản
của quá trình điều hòa sự biểu hiện
gene đã được nhận biết cách đây
hơn 40 năm bởi hai nhà khoa học
người Pháp cũng đã từng nhận giải
Nobel là François Jacob và Jacques
Monod. Ngày nay, chúng ta biết
rằng các nguyên tắc tương tự cũng
đã và đang diễn ra trong suốt quá
trình tiến hóa từ vi khuẩn đến con
người. Chính những nguyên tắc n
ày
đã hình thành nên nền tảng cho kỹ
thuật gen, đó là việc đưa một trình
tự DNA vào tế bào để hình thành
một protein mới.
Khoảng năm 1990, các nhà sinh
học phân tử thu nhận được nhiều
kết quả nghiên cứu không như
mong muốn và rất khó giải thích.
Đặc biệt là nghiên cứu của các nhà
sinh học thực vật, khi họ cố gắng
gia tăng cường độ màu sắc cánh
hoa của cây thuốc lá, bằng cách
chuyển gene gây cảm ứng hình
thành sắc tố đỏ ở hoa. Nhưng thay
vì tăng cường độ màu sắc thì thí

nghiệm này lại gây nên sự mất m
àu
hoàn toàn và cánh hoa trở nên có
màu trắng! Cơ chế gây nên những
kết quả này vẫn còn khó hiểu cho
đến khi Fire và Mello công bố
khám phá của họ trên tạp chí
Nature vào năm 1998. Với khám
phá này, họ đã nhận được giải
thưởng Nobel năm nay.

đôi lập tức gắn vào Dicer (Hình
4A). Phức hợp RISC được kích
hoạt, RNA virus bị phân hủy, và tế
bào vật chủ thoát khỏi sự xâm
nhiễm này. Bên cạnh khả năng bảo
vệ, các sinh vật bậc cao, như con
người, còn phát triển một hệ thống
miễn dịch hiệu quả liên quan đến
kháng thể, tế bào diệt tự nhiên (tế
bào NK) và interferon.
Gene nhảy, còn được gọi là
transposon, là các trình tự DNA có
th
ể di chuyển trong bộ gene. Chúng
tồn tại trong tất cả các sinh vật và
có thể gây thiệt hại nếu chúng gắn
sai vị trí trên bộ gene. Nhiều
transposon hoạt động bằng cách
sao chép DNA sang RNA, RNA

sau đó được phiên mã ngược thành
DNA và gắn vào một vị trí khác
trên b
ộ gene. Một phần của phân tử
RNA này thường có cấu trúc sợi
đôi và là mục tiêu của cơ chế can
thiệp RNA. Trong trường hợp này,
sự can thiệp RNA bảo vệ bộ gene
chống lại các transposon.

Hình 4. Một số quá trình sống của
tế bào có liên quan đến quá trình
can thiệp RNA
A. Khi virus RNA nhiễm vào tế
bào, nó tiêm b
ộ gene có chứa RNA
mạch đôi của nó vào bên trong.
Can thiệp RNA tiêu hủy RNA của
virus, ngăn cản sự h
ình thành virus
mới.
B. Sự tổng hợp của nhiều loại
protein do các gene mã hoá cho vi
RNA kiểm soát. Sau khi xử lý, vi
RNA ngăn cản sự dịch mã từ
mRNA thành protein.
C. Trong phòng thí nghiệm, các
phân tử RNA mạch đơn được biến
đổi để hoạt hoá phức hợp RISC để
phân hủy mRNA của một gene

chuyên biệt nào đó.

Sự can thiệp RNA điều hòa sự
biểu hiện gen
Sự can thiệp RNA được dùng để
điều hòa sự biểu hiện gene trong tế
bào người cũng như tế bào giun
(Hình 4B). Hàng trăm gene trong
bộ gene của chúng ta mã hóa cho
các phân tử RNA nhỏ, gọi là
microRNA. Chúng chứa một phần
mã di truyền của các gene khác.
Một phân tử microRNA có thể h
ình
thành cấu trúc sợi đôi và kích hoạt
bộ máy can thiệp RNA để ngăn
ch
ặn sự tổng hợp protein. Từ đó, sự
biệu hiện của gene tương ứng bị
khống chế. Hiện nay chúng ta đã
hiểu được rằng việc điều hòa di
truyền bởi các microRNA đóng vai
trò quan trọng trong sự phát triển
của sinh vật và kiểm soát các chức
năng tế bào.


Những cơ hội mới trong nghiên
cứu Sinh học Y Dược, kỹ thuật
gene và chăm sóc sức khỏe.

Sự can thiệp RNA đưa ra nhi
ều ứng
dụng thú vị trong kỹ thuật gene.
Phân tử RNA sợi đôi được thiết kế
để gây bất hoạt cho các gene đặc
thù ở ngư
ời, động vật hoặc thực vật
(Hình 4C). Các phân tử RNA có
khả năng gây bất hoạt được đưa
vào tế bào và kích hoạt bộ máy can
thiệp RNA để phá hủy các mRNA
có mã di truyền tương đồng.
Kỹ thuật này đã trở thành m
ột dụng
cụ nghiên cứu quan trọng trong
ngành sinh học và sinh y dược học.
Trong tương lai, mọi người hy
vọng là kỹ thuật này sẽ được sử
dụng trong cả lĩnh vực y học lâm
sàng lẫn ngành nông nghiệp. Một
vài công b
ố gần đây cho thấy sự bất
hoạt gene đã được tiến hành thành
công ở các tế bào người và các
động vật thí nghiệm. Ví dụ, gần
đây, gene gây lư
ợng cholesterol cao
trong máu đã bị bất hoạt bằng cách
xử lý các động vật v
ới RNA có khả

năng gây bất hoạt. Nhiều kế hoạch
đang được triển khai để phát triển
sự can thiệp RNA thành một
phương pháp điều trị bệnh nhiễm
virus, các bệnh về tim mạch, ung
thư, các rối loạn nội tiết và một số
trường hợp khác.