Chuyển hóa Hemoglobin - Đại học Y Hà Nội

Chuyển hóa Hemoglobin
BS. Chi Mai

Mục tiêu

Trình bày được sơ đồ thoái hóa hemoglobin.

Trình bày được nguyên nhân, các đặc điểm
hóa sinh của hội chứng vàng da

Trình bày được bệnh lý do rối loạn tổng hợp
Hem và globin.

Mở đầu

Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu.

Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày

Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô
giải phóng Hb

Hb thủy phân thành Hem và Globin

Hem thoái hóa thành bilirubin

Globin thoái hóa thành acid amin

Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin


Tổng hợp hem

Tổng hợp globin

Thoái hóa hemoglobin
Hồng cầu già
Lách, tủy xương, tế
bào Kupfer của gan
Đại
thực
bào
Gan

Thoái hóa Hemoglobin

Thoái hóa hem

Bilirubin là sản phẩm thoái hóa của hem

Thoái hóa hem
N
H
N
H
N N
H
C
H
C
H

C
H
O
O
N
H
N
H
N
H
N
H
C
H
C
H
2
C
H
OO
M V M P
P M
M
V
V
M
M
P
P
M

V
M
Biliverdin
NADPH + H+
NADP+
Biliverdin Reductase
Excreted by Reptiles
and birds
HEME
O2 + NADPH
H2O + NADP+
Fe
3+
BILIRUBIN
(Neurotoxin to babies)
Bone marrow
transferrin
Plasma Serum Albumin Complex
LIVER
Modified from
Fig. 28-31 Stryer
4th Ed.
NEONATAL
JAUNDICE
Bilirubin accumulates in
newborns.
(destroy with sunlight).
Heme oxygenase (ER)
CO
H

2
O soluble
exhaled
ANTIOXIDANT
Fat soluble

Thoái hóa hem (tiếp)
N
H
N
H
N
H
N
H
C
H
C
H
2
C
H
OO
V
M
M
M
V
M
COOCOO

O
H
OH
H
UDP
H
OHH
OH
COO
UDP-glucuronate
+
Bilirubin
Endoplasmic reticulum
UDP-glucuronos y l
trans feras e (UGT 1A1*)
N
H
N
H
N
H
N
H
C
H
C
H
2
C
H

O
O
V
M
M
M
V
M
COOC
O
H
OH
H
O
H
OHH
OH
COO
O
BILIRUBIN DIGLUCURONIDE
(Soluble bilirubin diglucuronide secreted
into the bile)
BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE
UDP
UDP gluc. + UGT 1A1

Thoái hóa Hem (tiếp)
Bilirubin liên hợp
(Bilirubin diglucuronat)
Theo mật

xuống ruột
Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do
và thoái hóa thành urobilinogen
Phần nhỏ được tái hấp
thu về gan theo tĩnh
mạch cửa, tới thận và
bài tiết ra ngoài nước
tiểu urobilin
Phần lớn chuyển thành
stercobilinogen
stercobilin, sắc tố chính
của phân
UDP-Glucuronyl
transferase

Thóai hóa hem

Thoái hóa hem

Tan huyết nội mạch

Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp
vào tuần hoàn
Tan huyết nội mạch
Hb tự do
Hem tự do
Hematin tự do
Hem- Hemopexin
Hematin -Hemopexin
Gan: thoái hóa tiếp

bởi Hemoxygenase
Hb- Haptoglobin
Tế bào võng nội mô:
Thoái hóa Hem như đã
trình bày
+ Haptoglobin
+ Hemopexin

Hội chứng vàng da
Vàng da: Tăng bilirubin máu
Bilirubin trực tiếp(liên hợp)
Bilirubin gián tiếp (tự do)

Hội chứng vàng da

Vàng da trước gan:

Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải

Tạo hồng cầu không hiệu quả
(Ineffective erythropoiesis)

Đẻ non, giảm vận chuyển bilirubin vào
gan

Hội chứng vàng da

Vàng da tại gan

Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng tới sự hấp

thu bilirubin, ví dụ: rifampicin

Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan, Hội chứng
Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar.

Sau microsom: Suy giảm bài tiết: viêm gan, thuốc,
hội chứng Dubin- Johnson.

Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm
nhiễm, teo đường mật, khối u

HỘI CHỨNG VÀNG DA

Vàng da sau gan

Sỏi mật

Hẹp đường mật

K đầu tụy hay K đường mật

Viêm đường mật

Teo đường mật ở trẻ em

Hội chứng vàng da

Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin
Bệnh Tổn thương Bilirubin
Đặc điểm lâm

sàng
Hội chứng
Crigler-
Najjar
Thiếu hụt trầm trọng
UDP-glucuronyl
transferase
bilirubin tự do
⇑⇑⇑
Vàng da nặng
Hội chứng
Gilberts
Giảm hoạt tính của
UDP-glucuronyl
transferase
Bilirubin tự do
⇑
Vàng da nhẹ khi
bị ốm
Hội chứng
Dubin-
Johnson
Bất thường vận chuyển
bilirubin liên hợp vào hệ
thống dẫn mật
Bilirubin liên hợp
⇑⇑
Vàng da nhẹ

Sinh tổng hợp Hem

Sinh tổng hợp hem
Bước 1 xảy ra trong ty thể (pư 1)
R.L.S.
ALA synthetase
COO
CH
2
CH
2
C
O
S CoA
Succinyl CoA
COO
CH
2
COO
COO
CH
2
CH
2
C C
H
2
NH
3
O
H+

CO
2
+ CoA
Feedback inhibition
by heme
(also induces heme
oxygenase)
δ−Aminolevulinate
(ALA)
Glycine
HEME BIOSYNTHESIS
STEP II
(CYTOSOL)
Fe, O
2
COO
CH
2
CH
2
C C
H
O
O
4,5-dioxovaleric acid (DOVA)
1) Brain
Neuropsychiatric problems in
acute porphyria,
2) Liver necrosis / cancer
particularly if Fe overload

1) HEME arginate
2) High carbohydrate
+
glucose-6-P NADPH
GSH reductase
GSH peroxidase
H
2
O
2
α-ketoglutaratesuccinate
citric
acid
cycle
CO
2
+ CoA
dehydrogenase
complex
Therefore ANAPLEROTIC
reaction required to replace
succinyl CoA in citric acid
cycle.
ALA synthetase induced by:
1) Heme deficiency d ue to excess P450
synthesis/induction e.g., by barbiturates
Sulfonamides: Therefore an increase in
urine porphyrins
2) ERYTHROPOIETIN
(formed by kidneys) improves quality

of life of patients on kidney dialysis.
3) Acute intermittent porphyria or ALA
dehydratase deficiency.
4) LEAD
Mitochondrial Matrix
pyridoxal
α-ketoglutarate
ALA toxicity
Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000)
ALA SYNTHESIS AND TOXICITY
ALA accumulates
a) Acute intermittent porphyria
b) Lead
NH4
+
, O
2
ROS
DNA strand breaks
DNA ADDUCTS
LIVER CANCER
Therapy

Tổng hợp Hem
Bước 2: ở bào tương (pư 2-5)
NH
HN
NH
HN
COO H

COO H
COO H
COO H
HOOC
HOOC
HOOC
coproporphyrinog en I
CYP1A2
NH
HN
N
HN
P
A
P
A
A
P P
A
NH
HN
NH
HN
HO
COO H
COO H
COOH
COOH
HOOC
HOOC

HOOC
non-enz ymatic
COOH
COO H
NH
HOOC
HOOC
NH
2
COOH
H
2
N
O
NH
HN
NH
HN
COO H
COO H
COO H
HOOC
HOOC
HOOC
COO H
COOH
U roporphyri nogen III
synthas e
NH
HN

NH
HN
COOH
COO H
COO H
COO H
CYP1A2
LIVER/BONE MARROW cytosol
ALA
Uroporphyrin
Coproporphyrinogen III
Uroporphyrinogen I
Symmetrical
Porphobilinogen
(PBG)
PBG
SYNTHASE
r.l.s
polymorphism
Hydroxymethylbilane
ALA Dehydratase
Deficiency
Porphryia *
pho spho bilino g en
de a minase
Acute
Intermittent
Porphyria*
Congenital
Erythropoietic

Porphyria
Porphyria
Cutanea
Tarda
Porphyria
Cutanea
Tarda
(UROPORPHYRIA)
Cutaneous Porphyria
* Acute Porphyria
2
3
4
5
5
STEP 1
STEP 3

Tổng hợp hem
Bước 3: Ty thể (pư 6-8)
NH
N
N
HN
COOH
COOH
NH
HN
NH
HN

COOH
COOH
N
N
N
N
COOH
COOH
Fe
2+
MITOCHONDRIA
mitochondrial
intermembrane
s pace
Protoporphyrinogen IX
Protoporphyrinog en
oxidase
i.m.
O
2
Protoporphyrin IX
Ferrochelatase
i.m.
r.l.s
HEME
Coproporphyrinogen
oxidase
NH
HN
NH

HN
COOH
COOH
COOH
COOH
Coproporphyrinogen III
Hereditary
Coproporphyria *
6
7
8
Varieg ate
Porphyria *
Protoporphyria
Acute Porphyria
* Cutaneous Porphyria
STEP 2
Fe

Rối loạn sinh tổng hợp hem
Porphyria

Các chất ức chế enzym gây porphyria

Bệnh porphyria di truyền

Porphyria do chất ức chế enzym
(
ENZYME INHIBITORS CAUSING PORPHYRIA)


PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước
tiểu màu tím). Thường gây các rối loạn thần
kinh

ALA dehydratase - chì

Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì,
cadmium, hexachlorobenzene

Ferrochelatase - chì

Porphyria do di truyền

Các xét nghiệm chẩn đoán porphyria