Giáo trình độc học môi trường - Chương 4 docx

CH NG 4:ƯƠ
S CHUY N HOÁ SINH H C VÀ Ự Ể Ọ
S ĐÀO TH I Đ C CH TỰ Ả Ộ Ấ
(Biotransformation and
Elimination
of Toxicants)
S CHUY N HOÁ SINH H C ự ể ọ
C A ủ CÁC Đ C CH Tộ ấ
Nh l i:ớ ạ
b n ch t hóa h c c a đ c ch t có th t o đi u ki n thu n ả ấ ọ ủ ộ ấ ể ạ ề ệ ậ
l i cho s h p th và ngăn c n s đào th i chúng ra kh i ợ ự ấ ụ ả ự ả ỏ
c th .ơ ể
o
Các đ c ch t có kh i l ng nh và không phân c c ( a m , ộ ấ ố ượ ỏ ự ư ỡ
lipophilic) d đi qua màng t bào ễ ế ⇒ d h p th và phân b ễ ấ ụ ố
toàn ph n ầ ⇒ khó b đào th i d i d ng ban đ u ị ả ướ ạ ầ ⇒ ph i ả
chuy n hóa thành h p ch t a n cể ợ ấ ư ướ (hydrophilic) đ d c ể ượ
đào th i.ả
o
Các đ c ch t a n c có th đ c đào th i d i d ng hóa ộ ấ ư ướ ể ượ ả ướ ạ
h c nguyên th y c a chúngọ ủ ủ
S CHUY N HOÁ SINH H C C A ự ể ọ ủ
CÁC Đ C CH Tộ ấ

S chuy n hóa sinh h c (biotransformation) là ự ể ọ
qúa trình bi n đ i các ch t n i sinh và ngo i ế ổ ấ ộ ạ
sinh (endogenous and exogenous substances) t ừ
k n c thành nh ng phân t a n c đ d ỵ ướ ữ ử ư ướ ể ễ
dàng đ c đào th i kh i c th .ượ ả ỏ ơ ể

S chuy n hóa (metabolism) là m t t ng s các ự ể ộ ổ ố

bi n đ i sinh hóa x y ra trong c th đ i v i ế ổ ả ơ ể ố ớ
m t phân t . Nh ng bi n đ i sinh hóa này x y ộ ử ữ ế ổ ả
ra trong t bào (‘t do’ trong t bào ch t ho c ế ự ế ấ ặ
‘gi i h n’ trong nh ng c quan n i bào nh t ớ ạ ữ ơ ộ ấ
đ nh). ị
S CHUY N HOÁ SINH H C C A ự ể ọ ủ
CÁC Đ C CH Tộ ấ
o
S chuy n hóa đ c chia ra:ự ể ượ
o
S đ ng hóa (anabolism): ‘d ng nên’ nh ng ự ồ ự ữ
phân t ph c t p (ví d , protein)ử ứ ạ ụ
o
S d hóa (catabolism): ‘b nh ’ nh ng phân ự ị ẻ ỏ ữ
t ph c t p (ví d , s thoái bi n c a glucose)ử ứ ạ ụ ự ế ủ
S CHUY N HOÁ SINH H C ự ể ọ
C Aủ
CÁC Đ C CH Tộ ấ

M t s chuy n hóa sinh h c đi n hình s t o nên b n ộ ự ể ọ ể ẽ ạ ố
thay đ i làm thu n l i cho s đào th i các đ c ch t:ổ ậ ợ ự ả ộ ấ

S n ph m t o thành có b n ch t hóa h c khác v i ả ẩ ạ ả ấ ọ ớ
đ c ch t ban đ uộ ấ ầ

S n ph m t o thành th ng a n c h n đ c ch t ả ẩ ạ ườ ư ướ ơ ộ ấ
ban đ uầ

Tính a n c làm các s n ph m chuy n hóa khó đi ư ướ ả ẩ ể
qua các màng h n nên làm thay đ i s phân b c a ơ ổ ự ố ủ

chúng trong các mô

Có s gi m thi u trong s tái h p th các s n ự ả ể ự ấ ụ ả
ph m chuy n hóa b i các t bào t o nên các c ẩ ể ở ế ạ ơ
quan tham gia đào th i (th n, ru t…)ả ậ ộ
S CHUY N HOÁ SINH H C C A ự ể ọ ủ
CÁC Đ C CH T ộ ấ

T c đ m t đ c ch t đ c đào th i kh i c th ph ố ộ ộ ộ ấ ượ ả ỏ ơ ể ụ
thu c vào t c đ chuy n hóa sinh h c và t c đ c a s ộ ố ộ ể ọ ố ộ ủ ự
lo i đ c ch t đó kh i c thạ ộ ấ ỏ ơ ể

Th i gian bán th i sinh h c (biological half-life) T1/2 ờ ả ọ
r t h u ích khi thi t l p kho ng th i gian ‘an toàn’ ấ ữ ế ậ ả ờ
khi ti p xúc v i m t đ c ch tế ớ ộ ộ ấ
CÁC PH N NG CHUY N HOÁ SINH ả ứ ể
H Cọ
Phần lớn các độc chất đi
vào trong các mô của cơ
thể đều mang tính ưa mỡ.
Các phản ứng chuyển hóa
sinh học pha I và pha II là
những phản ứng chịu trách
nhiệm cho sự biến đổi độc
chất trở thành dạng dễ
được đào thải ra ngoài cơ
thể.
CÁC PH N NG PHA Iả ứ

Ph n ng pha I ‘làm l ra’ ả ứ ộ

ho c ‘đ a thêm vào’ m t ặ ư ộ
nhóm ch c phân c c và vì ứ ự
v y làm tăng tính a n c ậ ư ướ
c a s n ph m so v i ch t ủ ả ẩ ớ ấ
mẹ

Ph n ng pha I th ng là ả ứ ườ
các ph n ng:ả ứ
- Oxy hóa
- Kh hóaử
- Th y phânủ
CÁC PH N NG PHA IIả ứ

Ph n ng pha II là các ả ứ
ph n ng k t h p, trong đó ả ứ ế ợ
s n ph m c a ph n ng pha ả ẩ ủ ả ứ
I s d ng các nhóm ch c ử ụ ứ
phân c c ‘m i có’ đ ph n ự ớ ể ả
ng k t h p v i m t phân t ứ ế ợ ớ ộ ử
có tính a n c r t cao do c ư ướ ấ ơ
th cung c p đ t o thành ể ấ ể ạ
m t s n ph m có tính a ộ ả ẩ ư
n c h n s n ph m c a ướ ơ ả ẩ ủ
ph n ng pha I ả ứ
Đ A ĐI M C A CÁC PH N NGị ể ủ ả ứ
CHUY N HOÁ SINH ể
H Cọ
Phần lớn các mô trong cơ thể có khả năng giới hạn trong việc
thực hiện các phản ứng chuyển hóa sinh học.
Cao: gan (hơn 400 loại vi khuẩn đường ruột có lẽ cũng có khả

năng chuyển hóa sinh học các xenobiotic không kém gì gan)
Trung bình: ruột, thận và phổi
Thấp: da, tinh hoàn và nhau
CÁC Y U T NH H NG Đ N Sế ố ả Ưở ế ự
CHUY N HOÁ SINH ể
H Cọ

Hi u qu c a s chuy n hóa sinh h c chuy n hóa các ệ ả ủ ự ể ọ ể
đ c ch t ph thu c vào m i s các yêu t : Tu i tác; ộ ấ ụ ộ ộ ố ố ổ
Gi i tính; Tình tr ng dinh d ng; Tình tr ng s c ớ ạ ưỡ ạ ứ
kh e; Th i gian trong ngày.ỏ ờ
•
Tu i tác: thai nhi, tr s sinh và ng i già có m t kh ổ ẻ ơ ườ ộ ả
năng gi i h n trong vi c th c hi n s chuy n hóa ớ ạ ệ ự ệ ự ể
sinh h c các xenobiotic. ọ Nguyên nhân là do s ch a ự ư
đ y đ c a m t s enzym ch u trách nhi m xúc tác ầ ủ ủ ộ ố ị ệ
cho các ph n ng pha I và pha IIả ứ
CÁC Y U T NH H NG Đ N Sế ố ả Ưở ế ự
CHUY N HOÁ SINH ể
H C ọ

Kh năng c a s chuy n hóa sinh h c phát tri n ả ủ ự ể ọ ể
và đ t đ nh tu i thanh niên và trung niên. Khi ạ ỉ ở ổ
tu i t 65 tr đi kh năng này b gi m sút do ở ổ ừ ở ả ị ả
s thi u v ng đi c a m t s enzym.ự ế ắ ủ ộ ố

S khác bi t v gi i tính cũng có kh năng nh ự ệ ề ớ ả ả
h ng đ n s chuy n hóa sinh h c và có l có s ưở ế ự ể ọ ẽ ự
liên quan t i n ng đ các enzym, m c đ các ớ ồ ộ ứ ộ
hoocmon và các protein g n k tắ ế

CÁC Y U T NH H NG Đ N Sế ố ả Ưở ế ự
CHUY N HOÁ SINH ể
H C ọ

Các nghiên c u trên đ ng v t cho th y nh p th i ứ ộ ậ ấ ị ờ
gian ngày – đêm có nh h ng t i t c đ chuy n ả ưở ớ ố ộ ể
hóa các xenobiotic. Và đi u này cũng đ c mong ề ượ
đ i là s th hi n ng i.ợ ẽ ể ệ ở ườ

Tình tr ng dinh d ng và tình tr ng b nh t t ạ ưỡ ạ ệ ậ
cũng có th d n t i làm suy y u kh năng ể ẫ ớ ế ả
chuy n hóa sinh h c các đ c ch t trong c th . ể ọ ộ ấ ơ ể
Đ c bi t s suy y u c a gan s gây nh h ng ặ ệ ự ế ủ ẽ ả ưở
l n t i kh năng chuy n hóa sinh h c vì đây là ớ ớ ả ể ọ
v trí then ch t.ị ố
L U ÝƯ

Có khi s chuy n hóa sinh h c t o nê n nh ng s n ph m ự ể ọ ạ ữ ả ẩ
chuy n hóa trung gian hay cu i cùng mang tính đ c không ể ố ộ
có trong ch t m nguyên th yấ ẹ ủ

Ch t m nguyên th y có th là m t ch t n i sinh hay là ấ ẹ ủ ể ộ ấ ộ
m t ch t ngo i sinh (xenobiotic). Khi xenobiotic có tính ộ ấ ạ
đ c thì m i g i là đ c ch t. N u không có tính đ c thì g i ộ ớ ọ ộ ấ ế ộ ọ
là xenobiotic.

Thu t ng sinh ho t hoá (bioactivation) là đ ch m t lo t ậ ữ ạ ể ỉ ộ ạ
các ph n ng hóa h c liên ti p t o ra các s n ph m trung ả ứ ọ ế ạ ả ẩ
gian hay cu i cùng có tính ph n ng cao h n ch t m ban ố ả ứ ơ ấ ẹ
đ uầ


Thu t ng gây đ c hóa (toxication) là đ ch m t lo t các ậ ữ ộ ể ỉ ộ ạ
ph n ng hóa h c liên ti p t o ra các s n ph m trung gian ả ứ ọ ế ạ ả ẩ
hay cu i cùng có tính đ c m nh h n ch t m ban đ uố ộ ạ ơ ấ ẹ ầ
S ĐÀO TH I CÁC Đ C CH Tự ả ộ ấ

Đ c ch t và các ch t chuy n hóa ộ ấ ấ ể
đ c đào th i qua n c ti u, phân, ượ ả ướ ể
không khí th ra t ph i, m hôi, ở ừ ổ ồ
n c mi ng, da, lông tóc, móng tay ướ ế
chân, d ch não t y và s aị ủ ữ

S đào th i đ ng ti uự ả ườ ể

M i q a th n ng i l n n ng kho ng ỗ ủ ậ ườ ớ ặ ả
150 gam, ch a kho ng m t tri u ứ ả ộ ệ
nephron (nguyên th n, đ n v ch c ậ ơ ị ứ
năng c a th n)ủ ậ
M i nephron có ba vùng c u trúc/ch c ỗ ấ ứ
năng:
(1) Nang Bowman/ l cọ
(2) ng th n g n (proximal tubule)/ tái Ố ậ ầ
h p thấ ụ
(3) ng th n xa (distal tubule)/ bài ti tỐ ậ ế
QÚA TRÌNH S N XU T N C TI Uả ấ Ướ ể
(1) Lọc:
Tiểu cầu thận, với mạng lưới mạch máu nhỏ dày đặc, sẽ đưa máu
đến tiếp xúc với nang Bowman trong nguyên thận
Cơ chế lọc là dựa vào áp suất thủy tĩnh
Các phân tử nhỏ, kể cả nước đi vào nang Bowman, các phân tử với

khối lượng lớn (protein lớn, hồng cầu…) nằm lại trong mao mạch và
không trở thành một phần của dịch lọc
(Ở người lớn, lượng dịch lọc tiểu cầu thận là 125ml/phút hay 180
l/ngày.
lượng máu qua thận là 400ml/100g/phút và thận nhận khoảng ¼
lượng máu qua tim )
QUÁ TRÌNH S N XU T N C ả ấ Ướ
TI U ể
(2) Tái h p th :ấ ụ X y ra trong ng th n cu n g nả ố ậ ộ ầ
Ph n l n l ng n c b m t khi l c ti u c u s đi vào máu ầ ớ ượ ướ ị ấ ọ ể ầ ẽ
l i. C ch tái h p th là s th m th u b đ ng theo ạ ơ ế ấ ụ ự ẩ ấ ị ộ
gradient n ng đồ ộ
T t c glucose, kali và amino acid cũng đ c tái h p th ; ấ ả ượ ấ ụ
c ch có th là v n chuy n b đ ng ho c ch đ ngơ ế ể ậ ể ị ộ ặ ủ ộ
(3) Bài ti t: ế X y ra trong ng th n cu n xaả ố ậ ộ
Các phân t bài ti t, đ c v n chuy n t mao m ch vào ử ế ượ ậ ể ừ ạ
n c ti u, bao g m ion kali, ion hydro và m t s xenobioticướ ể ồ ộ ố
S ĐÀO TH I THEO Đ NG ự ả Ườ
TI Uể

Các đ c ch t ho c các s n ph m chuy n hóa có kh i l ng ộ ấ ặ ả ẩ ể ố ượ
phân t nh và phân c c s đi vào n c ti u giai đo n ử ỏ ự ẽ ướ ể ở ạ
l c ti u c u th n. Sau đó, n u không b tái h p th , s ọ ể ầ ậ ế ị ấ ụ ẽ
đ c đào th i theo n c ti uượ ả ướ ể

Các đ c ch t ho c các s n ph m chuy n hóa có kh i l ng ộ ấ ặ ả ẩ ể ố ượ
phân t l n, đ c bi t là m t s đ c ch t g n k t v i ử ớ ặ ệ ộ ố ộ ấ ắ ế ớ
protein và s n ph m chuy n hóa pha II s đ c đào th i ả ẩ ể ẽ ượ ả ở
giai đo n bài ti t vào ng th n cu n xaạ ế ố ậ ộ
S ĐÀO TH I THEO Đ NG ự ả Ườ

PHÂN
Các xenobiotic, vào c th do ăn u ng, s :ơ ể ố ẽ

không b h p th và đào th i theo phân ị ấ ụ ả ⇒ tr ng h p ườ ợ
này ít gây h iạ

b h p th và đi vào h th ng tu n hoàn ị ấ ụ ệ ố ầ ⇒ th ng ườ
đ c phân b l u tr r i m i đào th i theo nhi u con ượ ố ư ữ ồ ớ ả ề
đ ng khác nhauườ
S ĐÀO TH I THEO Đ NG PHÂNự ả Ườ

Các đ c ch t ho c nh ng s n ph m chuy n hóa c a ộ ấ ặ ữ ả ẩ ể ủ
chúng, khi đ c bài ti t theo đ ng phân, có th đi ượ ế ườ ể
vào phân theo hai đ ng: s bài ti t ru t và s bài ườ ự ế ộ ự
ti t m tế ậ

S bài ti t ru t:ự ế ộ ch t đ c v n chuy n b đ ng t ấ ượ ậ ể ị ộ ừ
máu trong mao m ch vào l p d i niêm m c ru t ạ ớ ướ ạ ộ
(submucosa), sau đó qua các t bào l p niêm m c ế ớ ạ
(mucosa) vào lumen ru t r i đào th i theo phânộ ồ ả

S bài ti t m t:ự ế ậ các s n ph m chuy n hóa pha I và ả ẩ ể
m t s s n ph m chuy n hóa pha II ộ ố ả ẩ ể → ng m t nh ố ậ ỏ
(cacaliculus) → ng m t l n ố ậ ớ → túi m t đ l u tr t m ậ ể ư ữ ạ
th i. Đ làm thu n l i cho s tiêu hóa, m t s đ c ờ ể ậ ợ ự ậ ẽ ượ
ti t vào ru t qua m t ng m t n i gan v i tá tràng ế ộ ộ ố ậ ố ớ
(dudonum) c a ru t nonủ ộ
S ĐÀO TH I THEO Đ NG PH Iự ả Ư ờ ổ

Ph i là n i đào th i các xenobiotic t n t i d i d ng ổ ơ ả ồ ạ ướ ạ

khí nhi t đ c a c thở ệ ộ ủ ơ ể

C ch s đào th i là khu ch tán đ n gi n: s khác ơ ế ự ả ế ơ ả ự
nhau gi a áp su t h i c a xenobiotic tan trong máu và ữ ấ ơ ủ
trong pha khí c a tú i ph i. S chênh l ch n ng đ t o ủ ổ ự ệ ồ ộ ạ
ra m t gradien n ng đ , các xenobiotic s khuy ch ộ ồ ộ ẽ ế
tán t n i có n ng đ cao đ n n i có n ng đ th p cho ừ ơ ồ ộ ế ơ ồ ộ ấ
t i khi câ n b ng qua màng túi ph i đ c thi t l p.ớ ằ ổ ượ ế ậ

Các y u t nh h ng: đ tan c a xenobiotic trong ế ố ả ưở ộ ủ
máu (ch t có đ tan th p d đ c đào th i h n), t c ấ ộ ấ ễ ượ ả ơ ố
đ hô h p và l u l ng máu đ n ph iộ ấ ư ượ ế ổ
S ĐÀO TH I THEO Đ NG PH Iự ả Ư ờ ổ

Etanol là m t xenobiotic có kh năng đào th i ộ ả ả
theo đ ng hô h p, đ ng phân và đ ng ti u. ườ ấ ườ ườ ể
Sau khi u ng các th c u ng có ch a etanol chúng ố ứ ố ứ
nhanh chóng đ c h p thu qua d dày và ru t ượ ấ ạ ộ
sau đó etanol nhanh chóng đi vào h tu n hoàn ệ ầ
và đi vào các mô não, th n, gan và ph i. ậ ổ

Kho ng 90% etanol tr i qua s chuy n hoá sinh ả ả ự ể
h c trong gan đ t o thành aldehyd và acetat. ọ ể ạ
10% còn l i không thay đ i đ c đào th i thông ạ ổ ượ ả
qua đ ng ti u ho c hô h p.ườ ể ặ ấ
S ĐÀO TH I THEO Đ NG KHÁCự ả Ườ
o
N c mi ng:ướ ế Ba c p tuy n n c b t s n xu t kho ng 1,5 lít n c ặ ế ướ ọ ả ấ ả ướ
mi ng m i ngày. Xenobiotic, khi đ c khu ch tán b đ ng vào n c ế ỗ ượ ế ị ộ ướ
mi ng, có th đ c nh ra. N u b nu t xu ng b ng, chúng s b h p ế ể ượ ổ ế ị ố ố ụ ẽ ị ấ

th vào niêm m c c a h th ng d dày-ru tụ ạ ủ ệ ố ạ ộ
o
M hôi:ồ trên 1cm
2
da có kho ng 80 tuy n m hôi Kho ng 100ml ả ế ồ ả
n c c th b m t d i d ng m hôi. L ng này có th đ n 1 lít ướ ơ ể ị ấ ướ ạ ồ ượ ể ế
n u làm vi c n ng trong th i ti t nóng. C ch xenobiotic vào m ế ệ ặ ờ ế ơ ế ồ
hôi là khu ch tán b đ ng. M hôi là m t trong nhi u con đ ng đào ế ị ộ ồ ộ ề ườ
th i kim lo i bao g m, cadmi, đ ng, s t, chì, nickel và k m.trong ả ạ ồ ồ ắ ẽ
đi u ki n làm công vi c n ng thì s đào th i theo con đ ng m hôi ề ệ ệ ặ ự ả ườ ồ
là r t đáng kấ ể

Nh l i:ớ ạ t ng l ng n c c th m t trong m t ngày là 2,4 lít. ổ ượ ướ ơ ể ấ ộ
Trong đó, n c ti u (1400ml), th ra (350ml), qua da (350ml), qua ướ ể ở
ru t (200ml) và m hôi (100ml)ộ ồ
S ĐÀO TH I THEO Đ NG KHÁCự ả Ườ

S a:ữ S đào th i theo đ ng này ch u nh h ng c a tính ch t ự ả ườ ị ả ưở ủ ấ
c a xenobiotic , l u l ng máu đ n ng c và l ng sua s n xu tủ ư ượ ế ự ượ ả ấ

Móng tay chân: Xenobiotic (ví d , arsen) đ c nh p vào gian ụ ượ ậ
bào s ng và đ c đào th iừ ượ ả

Lông tóc: Xenobiotic (ch ng h n arsen, cadmi và chì) đ c nh p ẳ ạ ượ ậ
vào lông tóc và đ c đà o th iượ ả

Da: Thông qua s thay daự

D ch não t y (cerebrospinal fluid, CSF):ị ủ Đ c ch t đi vào h ộ ấ ệ
th n kinh trung ng (central nervous system, CNS, g m não và ầ ươ ồ

t y s ng) có th đ c đào th i theo CSF. Chúng s theo CSF vào ủ ố ể ượ ả ẽ
các mô bao quanh CNS theo c ch v n chuy n b đ ng ho c ch ơ ế ậ ể ị ộ ặ ủ
đ ng và vào tĩnh m chộ ạ

Nh l i:ớ ạ Kho ng 150 ml CSF có m t trong não th t và trong các ả ặ ấ
mô. Kho ng 350ml đ c s n xu t m i ngày. T c đ luân chuy n ả ượ ả ấ ỗ ố ộ ể
c a CSF kho ng 3,7 l n/ngàyủ ả ầ