thuốc chẹn kênh canci

Thuèc chÑn kªnh
Thuèc chÑn kªnh
calci
calci
Dr. Do Xuan Thu
Dr. Do Xuan Thu

I. Khái niệm về kênh calci
I. Khái niệm về kênh calci
1. Nồng độ
1. Nồng độ
Ca
Ca
++
++
ngoài TB lớn hơn 10.000 lần trong TB
ngoài TB lớn hơn 10.000 lần trong TB
(10
(10
-3
-3
M so với 10
M so với 10
-7
-7
M )
M )
2. Các loại kênh calci:
2. Các loại kênh calci:
2.1.Kênh hoạt động theo điện áp

2.1.Kênh hoạt động theo điện áp
( Voltage Operated
( Voltage Operated
Channel - VOC ) hoạt động theo cơ chế Tất cả hoặc
Channel - VOC ) hoạt động theo cơ chế Tất cả hoặc
không
không
VOC đ ợc chia thành 4 loại kênh
VOC đ ợc chia thành 4 loại kênh

* Kênh L ( Long acting ) phân bố chủ yếu ở
* Kênh L ( Long acting ) phân bố chủ yếu ở
màng tế bào của:
màng tế bào của:
- Cơ tim, cơ trơn tiểu động mạch và tĩnh mạch
- Cơ tim, cơ trơn tiểu động mạch và tĩnh mạch
- Cơ trơn phế quản
- Cơ trơn phế quản
- Niêm mạc dạ dày, ruột
- Niêm mạc dạ dày, ruột
- Tử cung, tuỵ tạng
- Tử cung, tuỵ tạng
- Tuyến yên, tuyến th ợng thận
- Tuyến yên, tuyến th ợng thận
- Tuyến n ớc bọt, tuyến lệ
- Tuyến n ớc bọt, tuyến lệ
Các thuốc chẹn kênh calci có thể gắn đ ợc vào kênh
Các thuốc chẹn kênh calci có thể gắn đ ợc vào kênh
này
này

Kênh L này:
Kênh L này:
Đ ợc hoạt hoá bởi Catecholamine và những chất hoạt hoá
Đ ợc hoạt hoá bởi Catecholamine và những chất hoạt hoá
Adenylcyclase hoặc Proteinkinase
Adenylcyclase hoặc Proteinkinase
Bị ức chế bởi các thuốc chẹn kênh calci
Bị ức chế bởi các thuốc chẹn kênh calci
* Kênh T: Đ ợc phân bố chủ yếu trong các nút thần
* Kênh T: Đ ợc phân bố chủ yếu trong các nút thần
kinh tự động của tim và cơ trơn thành mạch máu
kinh tự động của tim và cơ trơn thành mạch máu
* Kênh N: Phân bố trong mô thần kinh
* Kênh N: Phân bố trong mô thần kinh
* Kênh P : Phân bố trong các mô của mạng
* Kênh P : Phân bố trong các mô của mạng
Purkinje
Purkinje
Các thuốc chẹn calci nói chung không có tác động đ ợc
Các thuốc chẹn calci nói chung không có tác động đ ợc
trên các kênh này ( Trừ Mebefradil đang đ ợc n/cứu )
trên các kênh này ( Trừ Mebefradil đang đ ợc n/cứu )

2.2. Kênh hoạt động theo Receptor ( Receptor Operated
Channel ROC )
2.3. Kênh dò
3. Calci vào TB hoặc vào l ới bào t ơng và từ l ới bào t ơng
ra làm cho nồng độ Ca
++

trong bào t ơng từ
10
-7
M ( nồng độ giãn cơ ) tăng lên 10
-5
M
(nồng độ co cơ )


II. Vai trò sinh lý của Ca
II. Vai trò sinh lý của Ca
++
++
trong
trong


tim
tim
mạch
mạch


1.Trên tim
1.Trên tim
- Ca
- Ca
++
++
vào theo kênh T ( VOC ) mở ra ở giai đoạn 2 của

vào theo kênh T ( VOC ) mở ra ở giai đoạn 2 của
điện thế hoạt động. Kênh này không nhạy cảm với
điện thế hoạt động. Kênh này không nhạy cảm với
Dihydropyridin
Dihydropyridin
- Hoạt hoá túi l ới nội bào giải phóng Ca
- Hoạt hoá túi l ới nội bào giải phóng Ca
++
++
dự trữ
dự trữ
- Ca
- Ca
++
++
gắn với Troponin làm mất tác dụng ức chế của
gắn với Troponin làm mất tác dụng ức chế của
Troponin trên chức năng co bóp để actin tác động lên
Troponin trên chức năng co bóp để actin tác động lên
myosin gây co cơ tim
myosin gây co cơ tim

Tropomyosin
Troponin – Ca
++
Troponin
ACTIN
Tropomyosin
ACTIN
Co c¬

MYOSIN
Ca
++

2. Trên cơ trơn thành mạch
2. Trên cơ trơn thành mạch


- Ca
- Ca
++
++
vào theo kênh L ( ROC ) nhạy cảm với
vào theo kênh L ( ROC ) nhạy cảm với
Dihydropyridin, hoặc vào theo kênh T
Dihydropyridin, hoặc vào theo kênh T
- Phức hợp Calci Calmodulin đ ợc tạo thành làm
- Phức hợp Calci Calmodulin đ ợc tạo thành làm
hoạt hoá các protein-kinase của chuỗi nhẹ
hoạt hoá các protein-kinase của chuỗi nhẹ
Myosin ( MLC Myosin ) là enzim để
Myosin ( MLC Myosin ) là enzim để
photphoryl hoá myosin gây co cơ thành mạch.
photphoryl hoá myosin gây co cơ thành mạch.

MLCK
Myosin
Calmodulin
Calmodulin – MLCK
Ca

++
Myosin - P Actin
Co c¬
Ca++

III. Các thuốc chẹn kênh calci
III. Các thuốc chẹn kênh calci
- Fleckenstein ( 1964 ) lần đầu tiên đ a ra khái
- Fleckenstein ( 1964 ) lần đầu tiên đ a ra khái
niệm chẹn kênh Calci
niệm chẹn kênh Calci
-Thuốc đ ợc tổng hợp phỏng theo công thức cấu
-Thuốc đ ợc tổng hợp phỏng theo công thức cấu
tạo của papaverin
tạo của papaverin
1. Cơ chế tác dụng:
1. Cơ chế tác dụng:
- Chủ yếu gắn vào kênh L là kênh có nhiều ở TB
- Chủ yếu gắn vào kênh L là kênh có nhiều ở TB
cơ tim và cơ trơn thành mạch
cơ tim và cơ trơn thành mạch

-


Các thuốc nhóm Dihydropyridin (DHP) gắn vào
Các thuốc nhóm Dihydropyridin (DHP) gắn vào
một vị trí ở mặt trong kênh
một vị trí ở mặt trong kênh
- Benzothiazepin và Phenylalkylamin gắn vào vị trí

- Benzothiazepin và Phenylalkylamin gắn vào vị trí
khác
khác
- Kênh T và kênh N rất kém nhạy cảm với thuốc nên
- Kênh T và kênh N rất kém nhạy cảm với thuốc nên
các neuron và tuyến tiết ít chịu ảnh h ởng của thuốc
các neuron và tuyến tiết ít chịu ảnh h ởng của thuốc
này
này
- Các thuốc chẹn Ca
- Các thuốc chẹn Ca
++
++
gắn đặc hiệu trên kênh và
gắn đặc hiệu trên kênh và
phong toả kênh
phong toả kênh

VÞ trÝ t¸c dông trªn kªnh calci cña mét sè
VÞ trÝ t¸c dông trªn kªnh calci cña mét sè
lo¹i thuèc
lo¹i thuèc

2.Ph©n lo¹i thuèc chÑn kªnh calci
2.Ph©n lo¹i thuèc chÑn kªnh calci
1. Nhãm Dihydropyridine (DHP):
–
Nifedipine (Adalat ).
–
Amlodipine (Amlor ).

–
Felodipine (Plendil ).
–
Lacidipine (Lacipil ).
–
Nicardipine (Loxen ).
–
Nimodipine.
–
Lercanidipine (Zanedip ).
2. Nhãm Non-Dihydropyridine (Non-DHP):
–
Nhãm Benzothiazepine (Diltiazem).
–
Nhãm Phenylalkylamine (Verapamil).

Nhóm Thế hệ I thế hệ II Thế hệ III
Phân tử mới và/hoặc
công thức bào chế mới
Dihydropyridine Nifedipine Nifedipine Benidipine Amlodipine
(mạch > tim) Nicardipine SR/GITS Isradipine Lacidipine
Felodipine ER Manidipine
Nicardipine SR Nilvadipine
Nimodipine
Nisoldipine
Nitrendipine
Benzothiazepine Diltiazem Diltiazem SR
(mạch = tim)
Phenylalkylamine Verapamil Verapamil SR
(mạch < tim) Gallopamil

Abbreviations: ER = extended release; GITS = gastrointestinal therapeutic system; SR = sustained release
(tính chọn lọc)
Zanchetti, 1997

3. D ợc động học:
3. D ợc động học:
Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo đ ờng uống
Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo đ ờng uống
và chịu sự chuyển hoá qua gan lần thứ nhất vì vậy ng
và chịu sự chuyển hoá qua gan lần thứ nhất vì vậy ng
ời ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức trong
ời ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức trong
công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển
công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển
hóa, chậm bị thải trừ hoặc ổn định hơn, có tính chọn
hóa, chậm bị thải trừ hoặc ổn định hơn, có tính chọn
lọc hơn. Do đó tạo ra các thế hệ 2, 3
lọc hơn. Do đó tạo ra các thế hệ 2, 3

Thuốc Hấp thu
( uống )
Khởi phát tác dụng t/2
(giờ )
Phân phối
Nifedipin 45 - 70% TTM < 1ph
Ngậm, uống 5
20ph
4 Gắn protein h/ t ơng 90%
C/ hóa thải trừ qua thận 80%
Nicardipin 35% Uống 20ph 2 - 4 Gắn protein huyết t ơng90%

Bị chuyển hoá nhanh ở gan
Felodipin 10 - 20% Uống 2 5 giờ 11 - 16 Gắn protein h/ t ơng > 99%
Bị chuyển hoá nhanh ở gan
Nimodipin 13% Ch a có tài liệu 1 - 2 Bị chuyển hoá nhiều
Làm giãn mạch não mạnh
Amlodipin 65 - 90% Ch a có tài liệu 30 - 50 Gắn protein h/t ơng >90%
Bị chuyển hoá nhiều
Diltiazem 40 - 65% TTM < 3 ph
Uống > 30ph
3 - 4 Gắn protein h/t ơng >70 80%
Bị chuyển hoá, thải qua
phân
Verapamil 20 - 35% TTM < 1,5 ph
Uống 30 ph
6 Gắn protein h/t ơng 90%
Thải qua thận 70%
Thải qua ruột 15%
D ợc động học của một số thuốc chẹn kênh calci
D ợc động học của một số thuốc chẹn kênh calci

4. Các tác dụng trên cơ quan
4. Các tác dụng trên cơ quan
4.1. Trên cơ trơn:
4.1. Trên cơ trơn:
Làm giãn các loại cơ trơn: khí phế quản, tiêu hoá,
Làm giãn các loại cơ trơn: khí phế quản, tiêu hoá,
tử cung, nh ng đặc biệt là thành mạch ( mao ĐM nhạy
tử cung, nh ng đặc biệt là thành mạch ( mao ĐM nhạy
cảm hơn mao TM )
cảm hơn mao TM )

4.2. Trên cơ tim:
4.2. Trên cơ tim:
Làm giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co
Làm giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co
bóp cơ tim vì thế làm giảm nhu cầu oxy trên bệnh
bóp cơ tim vì thế làm giảm nhu cầu oxy trên bệnh
nhân có co thắt mạch vành
nhân có co thắt mạch vành
4.3. Mạch não:
4.3. Mạch não:
Nimodipin có ái lực cao với mạch não vì vậy đ ợc
Nimodipin có ái lực cao với mạch não vì vậy đ ợc
dùng cho Bn có tai biến mạch não
dùng cho Bn có tai biến mạch não

T¸c dông chän läc u tiªn trªn tim hoÆc m¹ch
T¸c dông chän läc u tiªn trªn tim hoÆc m¹ch
m¸u cña hai nhãm thuèc chÑn kªnh Calci
m¸u cña hai nhãm thuèc chÑn kªnh Calci

Tóm tắt một số ảnh h ởng của các thuốc chẹn
Tóm tắt một số ảnh h ởng của các thuốc chẹn
kênh Ca
kênh Ca
++
++
lên hoạt động của tim
lên hoạt động của tim
Thuốc
Giãn

mạch
vành
ức chế
co bóp
ức chế tự
động
ức chế
dẫn
truyền
Phenylalkyamyl
Verapamin
Dihydropyridin
Nicardipin
Nifedipin
Nimodipin
Benzothiazepin
Diltiazem
4*
5
5
5
3
4
0
1
1
2
5
1
1

1
5
5
0
0
0
4
0: Không có tác dụng 5: Tác dụng mạnh nhất

HiÖu qu¶ tim m¹ch cña c¸c thuèc chÑn kªnh
HiÖu qu¶ tim m¹ch cña c¸c thuèc chÑn kªnh
calci nhãm DHP vµ nhãm Non-DHP
calci nhãm DHP vµ nhãm Non-DHP
- ↓ Chrontropy:
Gi¶m tÇn sè tim
- ↓ Dromtropy:
Gi¶m dÉn truyÒn
- ↓ Inotropy: Gi¶m
co bãp
- Vasodilation: Gi·n
m¹ch

T¸c dông cô thÓ cña mét sè thuèc chÑn kªnh
T¸c dông cô thÓ cña mét sè thuèc chÑn kªnh
Calci
Calci
Thuèc
T¸c dông l©m sµng §iÖn t©m ®å
Co bãp
t©m thÊt

Gi·n
m¹ch
TÇn sè
tim
PQ QRS QT
DHP
Diltiazem
Verapamin

5.T¸c dông phô
5.T¸c dông phô

Thuèc
T/d phô
Verapa
mil
(%)
Diltiaz
em
(%)
Diltiaz
em XR
(%)
Nifedi
pin
(%)
Nifdipi
n XL
(%)
Amlod

ipin
(%)
Felodi
pin ER
(%)
Bõng mÆt
§au ®Çu
Håi hép, trèng ngùc
Hoa m¾t, chãng mÆt
T¸o bãn
Phï cæ ch©n
< 1
< plac
0
5
12
0
0 – 3
4 – 9
0
6 – 7
4
6 –
10
0 – 1
< plac
0
0
1 – 2
2 – 3

6 –
25
3 –
34
L –
25
12
0
6
0 – 4
6
0
2 – 4
1
10- 30
3
<plac
4
2
0
10
5
4
1
4
0
14

6. Chỉ định điều trị của các thuốc
6. Chỉ định điều trị của các thuốc

chẹn kênh Calci
chẹn kênh Calci

Bệnh tim thiếu máu cục bộ:

CĐTN ổn định.

TMCT thầm lặng.

CĐTN do co mạch.

THA:

Tăng áp ĐMP tiên phát.

Rối lọan chức năng tâm tr ơng tâm thất.

Bệnh cơ tim phì đại.

Co mạch não sau xuất huyết d ới màng nhện.

Lọan nhịp tim.

6. Chỉ định điều trị của các thuốc
6. Chỉ định điều trị của các thuốc
chẹn kênh Calci
chẹn kênh Calci

Một số bệnh nội tiết khác:

Hội chứng Raynaud.

Bệnh Migraine.

Bệnh nhân đái đ ờng có tăng HA (có tác dụng bảo
vệ thận).