Thiếu men G6PD – 1 (Glucose 6 phosphate dehydrogenase) pptx

Thiếu men G6PD – 1
(Glucose 6 phosphate dehydrogenase)

Dehydrogenase (G6PDH) là một enzyme có chức năng bảo vệ màng hồng cầu
(HC) và duy trì tuổi thọ bình thường cho hồng cầu. Thiếu men G6PDH là một
bệnh lý hay nói đúng hơn là một khiếm khuyết của màng hồng cầu ở người và có
di truyền liên kết giới tính X, và khoảng 400 triệu người trên toàn cầu đang mắc
khiếm khuyết này với hơn 400 biến thể đa dạng khác nhau. Khi thiếu men này có
thể gây ra các bệnh lý tán huyết trên lâm sàng khi người đó phơi nhiễm hoặc gặp
phải các tác nhân oxy hóa mạnh như kháng sinh, thức ăn, hóa chất, hoặc một số
bệnh nhiễm trùng nhiệt đới, kể cả sốt rét. Khi mắc ký sinh trùng sốt rét, đặc biệt là
sốt rét do Plasmodium vivax thì trong phác đồ điều trị chuẩn thường có sử dụng
thuốc diệt thể ẩn trong gan chống tái phát loại thuốc duy nhất dùng hiện nay chỉ
là primaquine (cũng là một trong những tác nhân oxy hóa) với liệu trình dài ngày
(14 ngày theo Tổ chức Y tế thế giới và theo phác đồ của Bộ Y tế hiện nay) nên khả
năng có nhiều nguy cơ gây thiếu máu tán huyết, làm tăng nguy cơ tử vong cho
bệnh nhân.
Bình thường, những đối tượng thiếu men G6PDH không có biểu hiện triệu chứng
lâm sàng hoặc nếu có chỉ biểu hiện rất nhẹ. Thiếu G6PDH với tan máu mức độ
nhẹ thường xảy ra ở chủng người Mỹ gốc Phi, trong khi đó thiếu G6PDH trầm
trọng gây tan máu nặng trên lâm sàng thường xảy ra ở người da trắng. Mặc dù,
hiện nay các nhà khoa học đã tìm thấy 400 kiểu đột biến gen G6PDH ở các dân
tộc khác nhau trên khắp thế giới, trong đó có trên 130 kiểu gây nên các mức độ
thiếu men G6PDH trên lâm sàng và trong biểu hiện bệnh. Mức độ tán huyết và gây
thiếu máu tùy thuộc vào nhiều yếu tố, có thể là mức độ thiếu men G6PDH, liên
quan đến kiểu đột biến và tác nhân có tính oxy hóa mạnh. Dù có nhiều nguyên
nhân gây ra bệnh lý tán huyết, song nguyên nhân do bất thường về men G6PDH
màng hồng cầu là một vấn đề đáng lưu ý.
Nhiều nghiên cứu trên thế giới, nhất là tại châu Phi cho biết ngoài bệnh lý tán
huyết do thiếu men G6PDH thì một số kiểu đột biến gen G6PDH còn liên quan
đến nhiễm ký sinh trùng sốt rét và mật độ của ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) trên

các cơ địa như thế, cụ thể là người thiếu men khi nhiễm sốt rét thường có mật độ
ký sinh trùng thường thấp hơn người bình thường. Việt Nam với khoảng 50 dân
tộc hiện đang có người sinh sống trong các vùng sốt rét lưu hành từ nhẹ đến nặng,
nên khả năng mắc sốt rét và được chỉ định dùng thuốc sốt rét primaquine là có thể
(có thể dùng primaquine 1 ngày đối với sốt rét do Plasmodium falciparum hoặc 14
ngày nếu nhiễm Plasmodium vivax), chính điều đó sẽ có nguy cơ tán huyết trên
các cơ địa vốn sẵn có thiếu men G6PDH trên màng hồng cầu là không nhỏ. Do
vậy, để việc điều trị sốt rét hiệu quả và tránh các tai biến tán huyết xảy ra trên các
đối tượng có cơ địa thì việc sàng lọc phát hiện các trường hợp thiếu men G6PDH
trên quần thể dân đang sống trong các vùng sốt rét, từ đó đưa ra các lời khuyến
cáo hợp lý cho các đối tượng đó là rất quan trọng.
Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase (G6PDH) và một số vấn đề liên quan
Men G6PDH lần đầu tiên được hai tác giả Otto Warburg và Christan phát hiện vào
năm 1930 trên hồng cầu ngựa và sau đó trên một số hồng cầu của động vật, vi sinh
vật, men bia và hồng cầu người. Giai đoạn này, các nghiên cứu về G6PDH thường
tập trung vào các điều tra cơ bản về thể, loại, chủ yếu dựa vào hoạt độ xúc tác, độ
di chuyển qua phân tích điện di và một số đặc tính enzyme của chúng. Quá trình
tinh khiết G6PDH được bắt đầu nghiên cứu vào năm 1936, nhưng mãi 25 năm sau
thì G6PDH mới được phân lập và tinh khiết thành công từ dịch đồng thể của men
bia. Năm 1966, Yoshida và cộng sự tách chiết được G6PDH từ hồng cầu người.
Từ những thông tin về cấu trúc ban đầu, trọng lượng phân tử và các thông số động
học của G6PDH mới dần được thu thập và làm sáng tỏ.

G6PDH là một enzyme oxy hóa khử (phân loại quốc tế là EC 1.1.1.49), có chức
năng xúc tác phản ứng oxy hóa G6P và trong đó G6PDH là một enzyme then chốt,
xúc tác phản ứng đầu tiên của con đường oxy hóa trực tiếp ở hồng cầu là con
đường pentose phosphate. Về mặt năng lượng, con đường này cung cấp không
đáng kể vì chỉ có 10% glucose được thoái hóa, nhưng con đường này về mặt sinh
lý lại tạo ra NADPH - một chất khử mạnh liên quan chặt chẽ với các quá trình
chuyển hóa và sự toàn vẹn của hồng cầu.

Cấu trúc và cơ chế hoạt động của G6PDH
G6PDH là một enzyme polymer cấu trúc bậc 4 được tạo thành từ nhiều monomer,
một monomer G6PDH gồm 515 acid amin với trọng lượng phân tử khoảng 59.256
dalton. Enzyme này tồn tại và hoạt động dưới dạng chính thức là dimer chuỗi kép
và bên trong có cầu nối NADP+. Sự biến đổi từ các monomer không hoạt động
sang dạng hoạt động dimer, tetramer đòi hỏi phải có sự hiện diện của NADP+.
Cấu trúc bậc hai của G6PDH có dạng xoắn α. Điểm đặc biệt là G6PDH có thể
dưới nhiều dạng khác nhau như monomer, dimer, trimer, tetramer, hexamer, nghĩa
là các olygomer bao gồm 1, 2, 3, 4 hoặc 6 chuỗi polypeptide. Do đó, trong một
enzyme hoạt động, NADP+ vừa là thành phần cấu trúc nối hai monomer, vừa là
một chất tham gia phản ứng hóa học. Vị trí kết nối của Coenzyme này chưa được
xác định ở mức phân tử nhưng kiểm tra các đột biến đã chỉ ra đó là vị trị acid amin
386 và 387 tương ứng với acid amin lysine và arginine.
Về cơ chế hoạt động của G6PDH cho thấy G6PDH xúc tác phản ứng thứ nhất của
con đường hexose monophosphate (HMP), chúng oxy hóa G6P thành 6 phosphate
gluconolactone và chuyển NADP+ thành NADPH. HMP là con đường duy nhất
tạo NADPH trong hồng cầu, NADPH là một coenzyme rất quan trọng giúp bảo vệ
hồng cầu chống lại các tác nhân oxy hóa.
Glutathion peroxidase (GSHPx) là một phức hợp gồm 3 enzyme:
-G6PDH
-GR (Glutathion reductase)
-GPx (Glutathion peroxidase)
GSHPx loại bỏ các chất oxy hóa ra khỏi hồng cầu theo phản ứng sau:
ROOH+GSH (dạng khử)àGS-SG (dạng oxy hóa)+ROH+H2O
Ba enzyme trên hoạt động theo chu trình:
Tiêu hủy ROOH nhằm hạn chế sản sinh gốc tự do, giảm G6PDH sẽ làm giảm yếu
tố bảo vệ hồng cầu (HC). Đặc biệt hồng cầu rất giàu catalase là enzyme xúc tác
phản ứng phân hủy H2O2. Khi NADPH bị oxy hóa, khi đó glutathion dạng oxy
hóa và chuyển dạng thành glutathion dạng khử. NADPH sẽ chuyển thành NADP+
và G6PDH trở nên hoạt động xúc tác phản ứng chuyển NADP+ thành NADPH

làm chất gây ra oxy hóa bị đào thải. Những trường hợp giảm G6PDH cơ thể sẽ
mất khả năng đáp ứng với các tác nhân oxy hóa.
Đặc điểm di truyền và đột biến gen G6PDH
-Đặc điểm di truyền:
Thiếu hụt men G6PDH là một bệnh lý di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X,
không có alen trên Y. Trước khi những nghiên cứu cơ bản về di truyền của
G6PDH được thực hiện, thông qua thử nghiệm thử độ ổn định của glutathion các
nhà khoa học đã phát hiện ra sự nhạy cảm của một số cá nhân với thuốc
primaquine có liên quan đến nhiễm sắc thể X. Nghiên cứu phả hệ của Afro về các
gia đình người Mỹ cho thấy sự bất thường của hàm lượng glutathion là do di
truyền từ mẹ sang con trai mặc dù ở những trường hợp đó những biến đổi của
glutathion không được phát hiện ở mẹ. Sau này với những kỹ thuật tiến bộ hơn,
người ta đã xác định những nguyên nhân của bất thường di truyền đó là ở những
bà mẹ có đột biến gen mã hóa G6PDH dạng dị hợp tử.
Sau này với nhiều phát hiện cơ bản về G6PDH, thiếu men G6PDH có di truyền
liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X đã được khẳng định bằng cách đánh giá hoạt
độ enzyme, di chuyển trên bảng điện di, hoặc nghiên cứu di truyền trên bệnh mù
màu,…Đến nay, nhiều gia đình mà sự bất thường trong di truyền liên kết nhiễm
sắc thể X vẫn được ghi nhận. Những bất thường này đưa đến kết luận là một trong
hai alen quy định cấu trúc của G6PDH nằm trên nhiễm sắc thể X có thể đã bị đột
biến ở bà mẹ và điều này cũng phù hợp với nghiên cứu thử nghiệm trên chuột của
Lyon và cộng sự.
-Đặc điểm về gen:
Gen mã hóa cho G6PDH là một trong những gen nằm trên cánh dài của nhiễm sắc
thể X (q28), gồm tập hợp các gen fragile X, hemophilia A, gen quy định màu sắc
khi nhìn và nếu bị đột biến sẽ gây bệnh mù màu. Như vậy, thiếu hụt G6PDH là
một bệnh di truyền liên kết nhiễm sắc thể X do mẹ truyền sang con trai. Locus gen
quy định cấu trúc G6PDH nằm trên nhánh dài vùng 2 băng 8 nhiễm sắc thể X
(Xq28). Gen được tách và giải trình tự bởi Persico, Takizawa và Yoshida. Gen có
13 exon dài 20kb, exon đầu tiên không được mã hóa và intron giữa exon 2 và exon

3 dài hơn mức bình thường, khoảng 9.8657bp. Trình tự của gen G6PDH đã được
biết toàn bộ. Vị trí 5’của gen là một vùng giàu 2 nucleotide: Cytidine và
Guanidine (CpG). Vùng CpG này được bảo tồn giữa người và chuột. Một số
ARNm đã được phát hiện nhưng chức năng của chúng chưa rõ ràng. ARNm chứa
khoảng 138 nucleotide nằm trên intron 7 của đầu 3’. Trên in vitro người ta đã tạo
ra được G6PDH từ vi khuẩn E.coli.
-Đột biến gen mã hóa cho G6PDH và biểu hiện thiếu men G6PDH:
Khi gen cấu trúc bị đột biến sẽ gây nên thiếu men G6PDH về mặt chất lượng. Sự
biến đổi về mặt số lượng và chất lượng của phân tử enzyme đều dẫn đến thay đổi
hoạt độ của enzym. Nữ giới, mỗi tế bào đều có 2 alen mã hóa cho G6PDH (một
alen nhận từ bố và 1 alen nhận tự mẹ). Những người nữ dị hợp tử vì mang gen đột
biến lặn nên có thể có kiểu hình bình thường, tuy nhiên có thể có các biểu hiện
bệnh lý ở mức độ nhẹ hoặc vừa, một số cá thể biểu hiện rất nặng. Nguyên do một
trong hai nhiễm sắc thể trong tế bào ở nữ đã bị bất hoạt từ giai đoạn sớm của thời
kỳ phôi thai, sau đó theo quá trình phân bào, nó được nhân lên tạo thành cơ thể
dạng khảm giữa những tế bào có nhiễm sắc thể lành và nhiễm sắc thể mang gen
bệnh với các tỷ lệ khác nhau. Do đó, những người nữ này có hai nhóm hồng cầu:
một nhóm bình thường và một nhóm hồng cầu có thiếu hụt G6PDH, tỷ lệ của
chúng thay đổi trong phạm vi rộng 50:50. Một số ít trường hợp, các hồng cầu bất
thường chỉ chiếm 1%, nhưng cũng có khi lên đến 99%. Ngược lại, nam giới chỉ có
một nhiễm sắc thể X di truyền từ mẹ nên nếu thừa hưởng gen bị đột biến họ sẽ có
kiểu gen bán hợp tử và sẽ biểu hiện kiểu hình thiếu men G6PDH.
Theo Beutler đề cập đến đột biến gen G6PDH đã tìm thấy 58 dạng đột biến tương
ứng khoảng 97 biến thể (Beutler và cs., 1993), đến năm 2002 các nhà khoa học đã
tìm ra được hơn 140 đột biến hay phức hợp đột biến tương ứng trên 442 biến thể
của G6PDH, 299 biến thể trong số này đã được phân loại bởi một nhóm chuyên
gia của Tổ chức Y tế thế giới, mô tả một biến thể mới phải hoàn toànkhác với
những biến thể đã từng biết và công bố dựa trên các chỉ số như hoạt độ enzyme,
điện di enzyme. Vì hầu hết các đột biến G6PDH đều có bất thường trên kết quả
chạy điện di, động học hoặc cả hai nên người ta cho rằng đột biến tác động đến

enzym phải được tìm thấy trên vùng mã hóa. Với sự tiến bộ khoa học kỹ thuật
phản ứng chuỗi DNA (PCR_Polymerase Chain Reaction) nên xác định đột biến
trở nên chính xác và có thể phát hiện nhiều đột biến trên một cá thể.
Trong điều kiện sống bình thường, sự thiếu hụt men G6PDH ít có biểu hiện lâm
sàng vì quá trình khử được đảm bảo nhờ hệ thống enzyme phụ thuộc NAD+, do
vậy hàm lượng glutathion dạng khử chỉ giảm nhẹ, tỷ lệ Met Hb thấp. Người thiếu
hụt men G6PDH, sự “già cỗi” của HC thường xuất hiện sớm hơn bình thường, đời
sống của hồng cầu giảm đi 20% do có hiện tượng tan máu nhẹ ngay cả khi không
dùng một loại thuốc nào và bù lại cơ thể tăng cường sản xuất HC non trong tủy
xương.
Dưới tác dụng của thuốc hay loại chất nào có tính oxy hóa, đến một lúc nào đó hệ
thống enzyme khử phụ thuộc NAD+ không còn đáp ứng được nhu cầu của quá
trình khử, thì khi đó các enzyme thuộc hệ thống NADP+ trở nên tối cần thiết. Hai
hệ thống này tăng cường hoạt động để bảo vệ sự toàn vẹn của HC chống lại các
tác nhân oxy hóa bị suy giảm nên hay xảy ra tán huyết, HC già thường bị hủy hoại
rất nhiều, biểu hiện là tán huyết trên lâm sàng, HC non ít bị vỡ do nó giàu enzym
và chưa “nhạy cảm” với các chất oxy hóa.
Với những trường hợp thiếu men G6PDH mức độ nhẹ thì việc huy động hồng cầu
non là một giải pháp nhằm khắc phục và hạn chế cơn tan máu. Khi có sự tăng hoạt
tính xúc tác G6PDH sẽ dẫn đến ổn định hàm lượng glutathion dạng khử (GSH)
cho dù chất oxy hóa vẫn tiếp tục được sử dụng. Bình thường GSH được hồi phục
khoảng 90% trong vòng 1 giờ, nếu GSH phục hồi thấp hơn 30% thì các trường
hợp tan máu trở nên nguy kịch. Thời gian bán hủy bình thường là 60 ngày, nhưng
thời gian này chỉ còn 48 giờ nếu hồng cầu thiếu men G6PDH và đặc biệt khi có
mặt thuốc primaquine thì thời gian bán hủy chỉ còn 22 ngày.
Thiếu máu huyết tán do nguyên nhân tại hồng cầu thường tiên phát do bất thường
ở màng hồng cầu (hội chứng Minkowski Chauffard), thiếu men chuyển hoá trong
con đường pentose phosphate (thiếu G6PDH, Glutamyl Cysteine synthetase),
chuyển hoá glutathion như men glutathion synthetase hay glutathion reductase),
hoặc do hồng cầu thiếu men dị hoá glucose như: Pyruvate kinase, Exokinase

glucophosphate isomerase, Phosphofructose kinase, Triosephosphate
isomerase,Phosphoglycerate kinase; hoặc do bất thường chuyển hoá nucleotide
của hồng cầu vì thiếu các men ATP, Adenyl kinase, Pyrimidine-5-
nucleotidasehoặc ở khâu tổng hợp Hb (bệnh huyết sắc tố), hoặc bất thường trong
cấu trúc và các chuỗi globin của huyết sắc tố có thể đơn lẻ hay phối hợp với các
tình trạng khác; hoặc nguyên nhân ngoài hồng cầu như rối loạn miễn dịch, phát
sinh tự kháng thể (autoantibodies), phơi nhiễm với thuốc, hoá chất, tác nhân nhiễm
trùng, nhiễm ký sinh trùng sốt rét (KSTSR).
Thiếu G6PDH là một rối loạn men chuyển hoá theo con đường ái khí, mang tính
di truyền liên kết giới tính trên nhiễm sắc thể X. Hiện nay trên thế giới có khoảng
400 triệu dân mắc bệnh thiếu G6PDH. Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tếthế
giới (WHO) ở các nước Đông Nam Á có khoảng 51/1000 trẻ sinh ra hằng năm bị
bệnh này, chỉ đứng sau châu Phi và vùng Địa Trung Hải. Các nước lân cận Việt
Nam như Thái Lan, Trung Quốc có tỷ lệ thiếu từ 4 - 9% và tỷ lệ bé trai bị mắc
nhiều hơn nữ. Thiếu men G6PDH là bệnh di truyền, nhất là trẻ sơ sinh diễn tiến có
thể vàng da từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 8 sau sinh, nếu nặng sẽ kéo dài hơn và gây
biến chứng vàng da, dẫn đến bệnh lý não gây tử vong; hay biến chứng thần kinh
chậm phát triển tâm thần. Nếu như trẻ không bị biến chứng vàng da nặng, qua giai
đoạn sơ sinh thì trẻ sẽ không biểu hiện gì ra bên ngoài mà trẻ vẫn sống bình
thường như các trẻ khác, cho đến khi gặp điều kiện môi trường thuận lợi kích hoạt
chẳng hạn khi trẻ uống một số loại thuốc có tính oxy hoá như acid salicylate
(Aspirine), Cotrimmoxazole (Bactrim), vitamine K tổng hợp, thuốc giảm đau
acetaminophene, thuốc sốt rét primaquine và một số kháng viêm non-steroides
cũng như khi ăn một số họ đậu tằm có chứa phức hợp glycosides, loại đậu này hay
gặp ở vùng Địa Trung Hải và Viễn Đông nhưng không thấy xảy ra ở những người
châu Phi vùng Caribe (?), phơi nhiễm với napthalen trong viên phiến, bạc hà cũng
có thể là chất gây khởi phát cơn tán huyết.
Bảng 1. Danh mục thuốc và hoá chất nên sử dụng thận trọng đối với cá nhân
thiếu G6PDH
Acetanilic

Ciprofloxacine
Chloramphenicol
Dapson
Furazolidone
Glafenine
Methylene bleu
Nalidixic acid
Naphtalene
PSA
Primaquine
Sulfacetamide
Sulfamethoxazole
Sulfanilamide
Sulfapyridine
Pyridium
Thuốc nhóm AINS
Phenylhydrazine
Isobutyl nitrite
Nitrofuratoine (Furadatine)
Phenazopyridium
Toluidine blue
Trinitro toluene (TNT)
Urate oxidase
Thiazolesulfone
Niridazole
Hoặc mắc các bệnh nhiễm trùng như viêm gan siêu vi, thương hàn, viêm phổi,
lúc ấy bệnh sẽ bùng phát do các gốc oxy tự do trong tế bào hồng cầu tăng lên mà
bản thân người thiếu men G6PDH kém khả năng đào thải, chuyển hoá các gốc oxy
tự do này, từ đó làm cho hồng cầu bị vỡ, dẫn đến tình trạng tán huyết gây thiếu
máu. Ngày nay, quan điểm nhiễm trùng được xem là yếu tố có liên quan hơn là

yếu tố do thuốc, vì thế mà xét nghiệm cho trẻ ngay từ đầu để phát hiện thiếu men
sớm là một việc cần thiết, từ đó sẽ phòng ngừa biến chứng vàng da nặng dẫn đến
tử vong, bằng cách cho trẻ chiếu đèn, hoặc điều trị bằng thuốc hay phải thay máu;
còn cha mẹ thì biết được bệnh của con mình mà chủ dộng tránh tất cả những yếu
tố làm bệnh bùng phát, cũng như trong việc kết hôn tránh 2 người đều bị bệnh
thiếu men G6PDH vì chắc chắn con của họ sinh ra cũng bị bệnh này.
Đặc điểm sinh lý và sinh hóa liên quan đến men G6PDH
Đặc điểm sinh lý
G6PDH là enzyme tham gia vào quá trình khởi đầu của chu trình đường pentose
và việc sản xuất ra NADPH, tạo glutathion dạng khử, một yếu tố bảo vệ chống lại
hồng cầu khỏi bị stress, oxy hoá trong tế bào. Bình thường các tế bào HC được
bảo vệ tránh một số chất có tính oxy hoá cao nhờ một cơ chế hoá học phức tạp mà
trong đó enzym G6PDH là một thành phần quan trọng. Những HC thiếu G6PDH,
cơ chế bảo vệ này bị suy sụp và các chất oxy hoá sinh ra do quá trình nhiễm trùng
hoặc các thuốc có tính oxy hoá sẽ phá huỷ phân tử Hb. Trong chu trình này, Hb bị
biến tính, tạo ra các protein lắng đọng thành cụm gọi là vật thể Heinz. Vật thể
Heinz dính vào màng HC, biến dạng tế bào rồi tự chôn vùi vào trong nhu mô lách.
Những Hb tự do được ly giải vào trong máu từ sự phá huỷ các HC. Nếu một lượng
lớn HC bị phá huỷ, cơ chế bù trừ của cơ thể con người làm việc quá tải thì không
đủ khả năng bù lại, lượng Hb ly giải trong dòng máu quá lớn đến nỗi không thể
hấp thu và chuyển hoá hết ở gan, dẫn đến đi ra và tắc nghẽn ống thận và xuất hiện
Hb trong nước tiểu. Thiếu máu có thể xảy ra nếu lượng máu mất quá lớn không
thể đền bù kịp nhờ sự gia tăng của tỷ lệ HC lưới bù trừ.

Mức độ tan máu kéo dài hay không tuỳ thuộc vào loại thiếu G6PDH và số lượng
mà chất oxy hóa tác động. Theo quan điểm các nhà khoa học, G6PDH là một
enzyme giới hạn của hexose monophosphate mà hồng cầu tạo ra NAPDH2. Điều
này duy trì glutathion lúc có tình trạng giảm, cần thiết để ngăn ngừa, phá huỷ của
tác nhân oxy hoá đối với tế bào. Thiếu máu tan máu cấp do thiếu men G6PDH hay
gây ra một loại thiếu máu mạn tính. Còn quan điểm các nhà di truyền cho biết gen

mã hoá cho G6PDH nằm trên nhiễm sắc thể X, nên thiếu men này xảy ra chủ yếu
ở nam giới. Nữ dị hợp tử có một nửa hoạt động men G6PDH bình thường nhưng
có thể bị nhiễm do bất hoạt ngẫu nhiên của một nhiễm sắc thể X. Giới nữ có thể bị
nặng nếu đồng hợp tử hay nhiễm sắc thể X bình thường bị bất hoạt do một nguyên
nhân nào đó (khoảng 2%). Nhiều biến thể khác nhau tương ứng với nhiều độ trầm
trọng khác nhau, chẳng hạn trên quần thể dân cư ở Địa Trung Hải hoặc Trung
Đông thì nam giới bị thiếu men này có hoạt độ enzym rất thấp hay vắng mặt hoàn
toàn trong HC của chúng. Những tế bào HC non thì hoạt độ G6PDH bình thường,
trong khi hồng cầu già bị thiếu.
Đặc điểm sinh hóa
Hệ thống enzym oxy hoá Glucose 6 phosphate dehydrogenase
Hệ thống này bao gồm một loạt những enzym tồn tại trong một số tế bào và nhiều
mô của người và động vật. Nhờ có những enzym này, G6P được oxy hoá với sự
tham gia của NADP và tạo ra CO2. Đôi khi hệ thống này được gọi theo một ý
nghĩa nào đó là “đường rẽ G6P” của con đường đường phân pentose. Tuy nhiên,
cần chú ý rằng 2 con đường này chỉ có một đoạn song song mà thôi, con đường
đường phân phải phụ thuộc vào phân giải ATP, còn con đường oxy hoá G6P
không đòi hỏi như vậy, sản phẩm của nó là CO2 và cần có sự tham gia NADP chứ
không phải NAD. Hơn nữa so sánh các enzym của 2 hệ thống này thì hầu hết là
khác nhau.
Trong hệ thống oxy hoá G6P, một phân tử ribose 5 phosphate được tạo thành
trong phản ứng, hoạt động theo một cơ chế đặc biệt có tính chất như một chất xúc
tác. Bước đầu tiên là một phản ứng oxy hoá để tạo ra lactone của acide
phosphogluconic, chất này sẽ được mở vòng dưới tác dụng của gluconolactonase.
Sau đó phosphogluconat được oxy hoá và khử carboxyl dưới tác dụng của
phosphogluconate dehydrogenase (theo một cơ chế giống như trường hợp của
isocitrat dehdrogenase) và tạo ribulose phosphate, chất này sẽ biến đổi thành
xylulose phosphate dưới tác dụng của epimerase đặc hiệu. Sau đó 2 carbon đầu
tiên của xylulose phosphate được vận chuyển dưới tác dụng của transcetolase đến
phân tử xúc tác ribosephosphate để tạo nên sedoheptulose 7-phosphate. Ba C đầu

của phân tử này được chuyển ngược lại cho gốc phosphoglyceraldehyl dưới tác
dụng của transaldolase, tạo nên fructose phosphate và erythrophosphate. Kết quả
là phân tử pentose hình thành khi carbon cuối cùng của hexose bị tách ra dưới
dạng CO2 này biến đổi ngược lại thành hexose, trong đó nguyên tử C thứ 3 xuất
phát từ phân tử xúc tác ribose phosphate. Dưới tác dụng của isomerase,
fructophosphate vừa được tạo thành được đồng phân hoá thành glucose phosphate.
Phân tử này trở lại vị trí ban đầu, được oxy hoá và khử carboxyl theo một cơ chế
phản ứng giống như trường hợp phân tử glucose phosphate nguyên thuỷ để trải
qua. Để cho sự trình bày được rõ ràng, các phản ứng xuất hiện lần thứ 2 được ký
hiệu là 5á-d’ để phân biệt những phản ứng xảy ra lần thứ nhất được ký hiệu là 5a-
d. Một transcetolase khác vận chuyển 2 carbon đầu của xylulose đến cho erythrose
do phản ứng transaldolase để lại, tạo ra một phân tử phosphoglyceraldehyt và một
phân tử fructose phosphate. Fructose phosphate được biến đổi thành glucose
phosphate và chất này lại được oxy hoá và khử carboxyl như những phản ứng mô
tả trước đây. Sản phẩm của quá trình này là ribulose phosphate có chứa cả 5
nguyên tử carbone của phân tử xúc tác ribosephosphate nguyên thuỷ. Dưới tác
dụng của isomerase, ribosephosphate này lại được đồng phân hoá trở thành
ribosephosphate để sẵn sàng lập lại toàn bộ quá trình.
G6PDH còn gọi là Hexoza phosphate dehydrogenase, men có tác dụng xúc tác
bước thứ nhất của con đường oxy hoá trực tiếp của glucose, vòng pentose
phosphate. Cụ thể là men oxy hoá D-glucose 6 phosphate trở thành D-glucose -d-
lacton-6-phosphate với sự có mặt của NADP. G6PDH có hoạt độ cao ở tuyến vú,
vỏ thượng thận, tổ chức bạch huyết, hạch bạch huyết, tuyến ức, lách, trong máu
G6PDH có hoạt độ thấp ở huyết thanh và cao ở HC và bạch cầu. G6PDH ở bạch
cầu cao hơn hồng cầu 70 - 80 lần. Bản thân HC, thì trong HC non cao hơn HC già,
ở trẻ sơ sinh cao hơn người lớn. G6PDH có hoạt độ men rất ít ở xương, gan, thận.
Về sự thay đổi của enzym huyết thanh trong các quá trình bệnh lý thường rất phức
tạp. Sự tăng giảm hoạt độ của enzym có thể do tăng giảm sự tổng hợp, do tăng
giảm tính thấm của màng tế bào, màng tiêu thể, do sự huỷ loại tế bào, do tác dụng
các chất ức chế hay các chất hoạt hoá, hoặc do tắt các quá trình bài tiết ra ngoài.

Tuỳ từng quá trình bệnh lý ta có thể tìm hiểu nguyên nhân của chúng. Có những
quá trình bệnh lý, một dạng phân tử nào đó của enzym tăng lên và một dạng khác
giảm đi, thậm chí không phát hiện thấy. Phải phối hợp nhiều phương pháp, nhiều
thí nghiệm mới có thể xác định được sự thay đổi về enzym là do quá trình tổng
hợp hay do sự thay đổi hoạt tính. Những trường hợp thiếu men bẩm sinh là do cơ
thể thiếu tổng hợp, làm cho gián đoạn một khâu nào đó trong mạng lưới chuyển
hoá. Một số trường hợp HC dể nhạy cảm với primaquine và một số thuốc chống
oxy hoá khác và dễ vở do thiếu bẩm sinh loại enzyme G6PDH, hoặc bệnh tiểu
galactose bẩm sinh là do thiếu gen tổng hợp galactose 1 phosphate uridyl
transferase- loại enzyme làm biến đổi galactose thành glucose. Dựa vào hoạt độ
G6PDH trong hồng cầu và những biểu hiện lâm sàng của chúng khi thiếu enzyme,
người ta chia các biến thể thiếu hụt G6PDH thành 5 lớp:
Bảng 2. Phân lớp theo các biến thể của thiếu men G6PDH
Lớp Biểu hiện tương ứng
I Thiếu men G6PDH nặng với biểu hiện thiếu máu tan máu mạn tính
II Thiếu men G6PDH nặng (hoạt độ enzyme < 10% so với bình thường)
III Thiếu men G6PDH vừa đến nhẹ (hoạt độ enzyme từ 10-60% so với
bình thường)
IV Thiếu men G6PDH rất nhẹ hoặc không thiếu (hoạt độ enzyme từ 60-
150% so với bình thường)
V Tăng hoạt độ (hoạt độ > 150%)
Phát hiện, chẩn đoán và xử trí vấn đề liên quan thiếu men G6PDH
Phát hiện và chẩn đoán trên lâm sàng
Những người thiếu hụt men G6PDH thường ít có biểu hiện triệu chứng lâm sàng.
Khi phơi nhiễm với tác nhân oxy hóa, triệu chứng lâm sàng mới biểu hiện, chủ
yếu là những cơn tan máu. Các tác nhân oxy hóa thường gặp là thuốc, hóa chất
hoặc thức ăn. Thuốc primaquine là một trong những thuốc làm giảm tuổi thọ của
hồng cầu ở người thiếu men G6PDH, đã có nghiên cứu sau khi cho bệnh nhân
uống primaquine vài ngày đã cho thấy hàm lượng hemoglobine giảm xuống rõ rệt,
trên lâm sàng những trường hợp tan máu nặng có thể biểu hiện nước tiểu sậm

màu, đen thẩm như bả cà phê, bệnh nhân có sốt cao, vàng da, hoặc nếu thiếu men
G6PDH mức độ trung bình như phân lớp III thì tan máu cũng chỉ ở mức vừa vì chỉ
có hồng cầu già bị phá hủy còn những hồng cầu non có hoạt tính enzyme bình
thường thì không bị phá hủy. Một số thuốc khác cũng óc thể gây nên tình trạng tan
máu trên lâm sàng ở người thiếu men G6PDH như acetaminophen, acid ascorbic,
sulfaguanidine, chloramphenicol,…
Liên quan đến thức ăn, một số nghiên cứu trên thế giới chỉ tập trung và báo cáo
liên quan đến đậu fava có thể dẫn đến tan máu, đôi khi nghiêm trọng (gọi là hiện
tượng Favisme). Các nghiên cứu chỉ ra tình trạng này có liên quan đến thiếu hụt
men G6PDH. Phần lớn các trường hợp favisme là xảy ra trên cơ địa người thiếu
men G6PDH và cũng không hiếm người thiếu men G6PDH khi ăn đậu lại không
có triệu chứng gì. Điểm qua thành phần trong đậu fava là có chất divicine (chủ yếu
convicine và vicine) có khả năng oxy hóa rất mạnh, khi vào cơ thể hai chất này
gây giảm glutathion khử rất nhanh và mạnh. Vì thế, những bệnh nhân thiếu hụt
G6PDH type Địa Trung Hải khi ăn đậu fava sẽ dẫn đến cơn tan máu cấp sau 24-48
giờ.
Vàng da ở trẻ sơ sinh là một hiện tượng sinh lý bình thường do vỡ hồng cầu trong
những ngày đầu sau sinh. Các trường hợp vàng da kéo dài có thể do nhiều nguyên
nhân khác nhau và một trong số đó là do thiếu men G6PDH, thiếu G6PDH có thể
ảnh hưởng đến tính mạng của trẻ sơ sinh qua các nghiên cứu tại Đài Loan, Trung
Quốc và Mỹ.