Giáo trình độc chất học part 1 pps

1

PHẦN A: ĐỘC CHẤT HỌC ĐẠI CƯƠNG
CHƯƠNG I
MỘT SỐ VẤN ĐỀ CƠ BẢN VỀ ĐỘC CHẤT HỌC
Nội dung chương 1 nhằm giới thiệu một số khái niệm cơ bản trong độc chất học như:
Độc chất học, chất độc, độc tính, độc lực, ngộ độc, các nguồn gây độc, cách phân loại chất
độc, phân loại ngộ độc... Các kiến thức về các quá trình động học, cơ chế gây ngộ độc và các
yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc cũng được đề cập đến trong chương này.
1. Một số kháI niệm
1.1. Độc chất học
a. Định nghĩa và đối tượng của độc chất học
Độc chất học là một ngành khoa học chuyên nghiên cứu về các chất độc, bao gồm
việc phát hiện ra các chất độc, đặc tính lý hoá học của chúng và những ảnh hưởng sinh học
cũng như biện pháp xử lý những hậu quả do chúng gây ra. Độc chất học - toxicology có
nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp: toxikon - chất độc, logos - khoa học.
Từ xa xưa, đối tượng của độc chất học chỉ là một số ít chất độc được sử dụng để
đầu độc người và súc vật. Ngày nay, độc chất học hiện đại nghiên cứu tính chất lý hóa của
các chất độc có nguồn gốc thực vật, khống và tổng hợp, cơ chế gây độc, mối tương tác
giữa chất độc và cơ thể.
Độc chất học Thú y là môn khoa học nghiên cứu về các chất độc và tác động của
chúng đối với cơ thể động vật.
Độc chất học thú y là một phần đặc biệt của độc chất học, là môn học thực nghiệm
lâm sàng. Đối tượng của môn học là nghiên cứu về tính chất, tác dụng, ý nghĩa của chất độc,
nguyên nhân gây ngộ độc, sinh bệnh học, triệu chứng, chẩn đoán và điều trị ngộ độc.
b. Sự liên quan của độc chất học thú y với các môn học khác
Là môn học thực nghiệm lâm sàng, độc chất học thú y có liên quan đến hàng loạt các
mơn học:
- Mơn hóa học và dược lý học cung cấp những hiểu biết cơ bản về tính chất hóa học,
động học, cơ chế tác dụng của các chất độc có nguồn gốc vơ cơ và hữu cơ.
- Mơn thực vật, vi sinh vật và động vật giúp nghiên cứu các độc tố thực vật, động vật,

nấm và côn trùng.
Độc chất học đặc biệt có quan hệ gần gũi với các môn học:
- Sinh lý bệnh: nghiên cứu về sinh bệnh học, về tiến triển của bệnh do ngộ độc.
- Hoá sinh: cơ thể bị ngộ độc gây ra nhiều biến đổi các chỉ tiêu hóa học, hàm lượng và
chất lượng men, hàm lượng các hormon giữ vai trò quan trọng trong trao đổi chất. Xác định
những biến đổi này bằng các phương pháp nghiên cứu hoá sinh là rất cần thiết để phân tích
tiến triển của q trình ngộ độc.

1


2
- Bệnh lý học: cung cấp phương pháp mổ khám và phân tích các bệnh tích đại thể, vi
thể giúp chẩn đoán ngộ độc.
- Dịch tễ học: giúp phân biệt bệnh do ngộ độc với các bệnh truyền nhiễm, ký
sinh trùng.
- Vệ sinh thú y và thức ăn gia súc liên quan đến phương pháp phòng ngộ độc.
c. Các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học
Các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học liên quan đến nhân y và thú y gồm:
- Độc chất học mô tả: Đánh giá nguy cơ do phơi nhiễm với chất độc hoặc môi trường
thông qua các kết quả thu được từ các xét nghiệm độc tính.
- Độc chất học cơ chế: Giải thích cơ chế gây độc, từ đó có thể dự đoán nguy cơ và cơ
sở khoa học để điều trị ngộ độc.
- Độc chất học lâm sàng: Nghiên cứu các bệnh do ngộ độc, nhiễm độc, cách chẩn đoán
và điều trị ngộ độc, nhiễm độc.
- Độc chất học phân tích: Nghiên cứu các phương pháp phát hiện và thử nghiệm chất
độc và các chất chuyển hoá của chúng trong vật phẩm sinh học và môi trường. Đây là một
ngành của hố phân tích.
- Độc chất học mơi trường: Nghiên cứu sự chuyển vận của chất độc và các chất
chuyển hoá của chúng trong môi trường, trong chuỗi thực phẩm và tác dụng độc của các chất

này trên cá thể và trên quần thể.
- Độc chất học công nghiệp: Nghiên cứu về ảnh hưởng độc hại của môi trường lao
động công nghiệp đối với người và súc vật.
- Độc chất học pháp y: Các xét nghiệm độc chất và khám lâm sàng các trường hợp ngộ
độc, nhiễm độc mang tính pháp lý.
1.2. Chất độc
a. Khái niệm chất độc
Chất độc (poison) là những chất vơ cơ hay hữu cơ có nguồn gốc thiên nhiên hay do
tổng hợp, khi nhiễm vào cơ thể và đạt đến nồng độ nhất định có thể gây hiệu quả dộc hại cho
cơ thể sống.
Gary D. Osweiler lại đưa ra định nghĩa về chất độc như sau: chất độc là những chất
rắn, lỏng hoặc khí, khi nhiễm vào cơ thể theo đừơng uống hoặc các đường khác sẽ gây ảnh
hưởng đến các quá trình sống của các tế bào của các cơ quan, tổ chức. Các tác động này phụ
thuộc vào bản chất và độc lực của các chất độc.
Khái niệm khác của chất độc là độc tố (toxin) được dùng để chỉ các chất độc được sản
sinh (có nguồn gốc) từ các q trình sinh học của cơ thể và được gọi là độc tố sinh học (biotoxin).
Trong quá trình nghiên cứu về chất độc cần lưu ý một số điểm sau:
- Chất độc là một khái niệm mang tính định lượng. Mọi chất đều độc ở một liều nào
đó và cũng vơ hại với liều rất thấp. Giới hạn giữa 2 liều đó là phạm vi các tác dụng sinh
học. Theo Paracelsus (1493 - 1541): “tất cả mọi chất đều là chất độc, khơng có chất nào
khơng phải là chất độc. Liều lượng thích hợp sẽ phân biệt được một chất độc và một thuốc”.
Aspinrin (acid acetyl salicylic) là thuốc hạ sốt chống viêm được dùng trong điều trị từ nhiều

2


3
năm nay, nhưng có thể gây chết người với liều 0,2 - 0,5 g/Kg. Sắt, đồng, magne, kẽm là
những nguyên tố vi lượng cần thiết trong thành phần thức ăn chăn ni, nhưng nếu q liều
thì có thể gây ngộ độc.

- Về mặt sinh học, một chất có thể độc với lồi này nhưng lại khơng độc với lồi khác.
Carbon tetraclorid gây độc mạnh cho gan trên nhiều loài, nhưng ít hại hơn đối với gà. Một số
lồi thỏ có thể ăn lá cà độc dược có chứa belladon.
- Một chất có thể khơng độc khi dùng một mình, nhưng lại rất độc khi dùng phối hợp
với chất khác. Piperonyl butoxid rất ít độc với lồi có vú và cơn trùng khi dùng một mình,
nhưng có thể làm tăng độc tính rất mạnh của các chất dùng cùng do nó có tác dụng ức chế các
enzym chuyển hố chất lạ (xenobiotic - metabolizing enzymes) của cơ thể.
- Độc tính của một chất độc có thể thay đổi khi xâm nhập vào cơ thể qua các đường
khác nhau như: qua đường uống, đường hô hấp, qua da, qua đường tiêm...
b. Khái niệm độc tính và độc lực
- Khái niệm độc tính: được dùng để miêu tả tính chất gây độc của chất độc đối với cơ
thể sống.
- Khái niệm độc lực: là lượng chất độc trong những điều kiện nhất định gây ảnh hưởng
độc hại hoặc những biến đổi sinh học có hại cho cơ thể.
Khi nghiên cứu về độc lực, cần quan tâm đến mối quan hệ giữa liều lượng chất gây
độc và đáp ứng của cơ thể bị ngộ độc. Theo quy định quốc tế, liều lượng của chất độc được
tính bằng milligram (mg) chất độc/1kg khối lượng cơ thể gây ảnh hưởng sinh học nhất định.
ở một số loài động vật hoang dã hoặc loài cá, độc lực được thể hiện bằng nồng độ
các chất độc trong thức ăn động vật hoặc nước. Nồng độ gây tử vong (LC - Lethal
Concentration) là nồng độ chất độc thấp nhất trong 1 kg thức ăn chăn nuôi hoặc trong 1 lít
nước (đối với cá) gây chết động vật. Độc lực trong ngộ độc cấp tính được tính theo LC50 nồng độ gây chết 50% động vật.
* Một số khái niệm về liều lượng được sử dụng để xác định độc lực của chất độc:
- ED50 (Effective Dose): liều có tác dụng với 50% động vật thí nghiệm.
- Liều tối đa không gây độc (HNTP - Highest Nontoxic Dose): là liều lượng lớn
nhất của thuốc hoặc chất độc không gây những biến đổi bệnh lý cho cơ thể.
- Liều thấp nhất có thể gây độc (TDL - Toxic Dose Low): Khi cho gấp đôi liều này sẽ
không gây chết động vật.
- Liều gây độc (TDH - Toxic Dose High): là liều lượng sẽ tạo ra những biến đổi bệnh
lý. Khi cho gấp đôi liều này sẽ gây chết động vật.
- Liều chết (LD - Lethal Dose): là liều lượng thấp nhất gây chết động vật. LD có các tỷ

lệ khác nhau như: LD1- liều gây chết 1% động vật; LD50: liều gây chết 50% động vật; LD100:
liều gây chết 100% động vật.
* Độ an toàn của thuốc: được xác định dựa trên các chỉ số:
- Chỉ số điều trị (TI - Therapeutic Index): là tỷ số giữa LD50 và ED50.
LD50
TI =
ED50

3


4
- Tiêu chuẩn an toàn (SSM- Standart Safety Margin) là tỷ số giữa LD1 và ED99:
LD1
SSM =
ED99
c. Phân loại chất độc
Chất độc có thể được phân loại theo nhiều cách: theo nguồn gốc, bản chất lý hoá của
chất độc, phương pháp phân tích chất độc, độc lực, tác động của chất độc trên các hệ cơ quan
của cơ thể và nguồn lây nhiễm chất độc.
* Phân loại theo nguồn gốc chất độc:
- Chất độc có nguồn gốc thiên nhiên: động vật, thực vật, vi sinh vật.
- Chất độc có nguồn gốc tổng hợp, bán tổng hợp.
* Phân loại theo bản chất lý hoá của chất độc:
- Các chất độc ở dạng khí, lỏng, chất rắn.
- Các chất độc vơ cơ: kim loại, á kim, axit, bazơ.
- Các hợp chất hữu cơ: các hợp chất chứa carbon, các loại thuốc trừ sâu, aldehyd,
các axit hữu cơ, các ester, các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất chứa lưu huỳnh, các
alcaloid, glycosid.
* Phân loại theo phương pháp phân tích chất độc: theo Stas-Otto

- Chất độc hoà tan trong nước hay các dung dịch axit, kiềm.
- Chất độc hoà tan trong ether.
- Chất độc có thể chiết tách được trong các dung mơi hữu cơ.
* Phân loại chất độc theo độc lực
Bảng 1.1. Phân loại chất độc theo độc lực
Phân loại

Độc lực
(LD50)

Rất độc (extremely toxic)

< 1mg/kg

Độc lực cao (highly toxic)

1 - 50 mg/kg

Độc lực trung bình (moderately toxic)

50-500 mg/kg

Độc lực thấp (slightly toxic)

0,5 - 5 g/kg

Không gây độc (practically nontoxic )

5 - 15g/kg

Không có hại (relatively harmless)

>15g/kg

* Phân loại theo tác động của chất độc trên các hệ cơ quan của cơ thể:
- Các chất độc tác động trên hệ thần kinh: cafein, strychnin, cyanid, chì,
hexachlorophen, thuốc trừ sâu clo hữu cơ...
- Các chất độc tác động trên hệ tiêu hoá: asen, selen, canxi clorua, sulfat đồng, muối
thủy ngân vô cơ...

4


5
- Các chất độc tác động trên gan, mật: tetraclorua carbon, phenol, aflatoxin, fumonisin,
acetaminophen, toluen, đồng...
- Các chất độc tác động trên thận: thuốc kháng sinh nhóm aminoglycosid,
oxytetracyclin, sulfonamid, kim loại nặng, ochratoxin...
- Các chất độc tác động trên hệ hô hấp: carbon monoxid, kim loại nặng, carbon dioxid,
formaldehyd, thuốc trừ sâu phospho hữu cơ, fumonisin...
- Các chất độc tác động trên hệ tim, mạch: digitalis, digitoxin, cafein, cocain,
monesin, amphetamin...
- Các chất độc tác động trên hệ máu: aspirin, benzen, chloramphenicol,
chlorpromazin, estrogen, phenylbutazol, T2 mycotoxin (đây là các chất gây thiếu máu).
- Các chất độc tác động trên hệ sinh sản: testosteron, zearalenon, dicoumarol,
corticosteroid, fumonisin, chì, cadmi, selen...
- Các chất độc tác động trên da: acid, base, formaldehyd, iodin, muối thủy ngân,
phenol, các chất nhạy cảm quang học...
* Phân loại theo tác dụng đặc biệt của chất độc:
- Chất độc gây ung thư:

+ Các chất độc có nguồn gốc thiên nhiên: aflatoxin B1, alcaloid pyrolizidin, aquilid A
trong cây dương xỉ, alcanylbenzen trong cây de vàng.
+ Hợp chất ung thư hình thành khi chế biến thực phẩm: nitrosamin, các chất
hydratcarbon đa vòng thơm, các amin dị vòng.
+ Một số thuốc thú y: diethylstibestrol (DES).
- Chất độc gây đột biến: Hầu hết các chất gây ung thư đều có tác dụng gây đột biến.
- Chất độc gây quái thai: các hợp chất este phospho hữu cơ, thuốc trừ sâu loại
carbamat, thuốc diệt nấm chứa thủy ngân, cloramphenicol.
* Phân loại theo nguồn gây độc:
- Các chất gây ơ nhiễm khơng khí, nước và thực phẩm
- Các chất phụ gia trong thực phẩm
- Các hố chất trong cơng nghiệp và các dung mơi.
- Thuốc bảo vệ thực vật, thuốc thú y.
- Các nguồn khác.
d. Các nguồn chất độc
Con người và động vật có thể bị ngộ độc bởi rất nhiều chất độc đến từ nhiều nguồn
trong cuộc sống.
* Các chất gây ô nhiễm không khí, nước và thực phẩm
- Bản chất các chất gây ô nhiễm không khí, nước, thực phẩm và nguồn gây ô nhiễm
thường liên quan đến vùng địa dư.
- Nguồn chính gây ơ nhiễm khơng khí là do các phương tiện giao thơng, các q trình
cơng nghiệp, các loại nhà máy điện. Các chất gây ơ nhiễm khơng khí thường gặp là: CO, các
oxit nitơ, các oxit lưu huỳnh, các hydro carbon.

5


6
- Nước thường bị ơ nhiễm bởi các hố chất, các chất hữu cơ từ cống rãnh, từ nước thải
của các nhà máy, từ ruộng đồng có dùng hố chất bảo vệ thực vật...

- Các chất gây ô nhiễm lương thực thực phẩm, thức ăn chăn ni có thể tồn tại trong
thực phẩm ở dạng thơ, dạng đã nấu chín hoặc đã qua chế biến. Có nhiều loại độc: độc tố của
vi khuẩn (như ngoại độc tố của Clostridium botulinum), độc tố của nấm (aflatoxin của
aspergilus), độc tố của động vật, alcaloid của cây, các tồn dư của thuốc trừ sâu...
* Các chất phụ gia trong thực phẩm, thức ăn chăn nuôi
Các chất phụ gia được cho vào thực phẩm, thức ăn chăn nuôi với nhiều lý do khác
nhau: để bảo quản (kháng khuẩn, kháng nấm hoặc chống oxy hoá); để thay đổi tính chất vật
lý, nhất là trong quá trình chế biến; để thay đổi hương vị, thay đổi màu hoặc mùi. Nói chung,
các chất này đều an tồn và khơng có độc tính trường diễn. Tuy nhiên, hiện nay đã có tới hàng
trăm, thậm trí hàng nghìn chất phụ gia được sử dụng trên toàn thế giới, và rất nhiều chất trong
số đó cịn chưa có các biện pháp thích hợp để phát hiện và đánh giá. Ngồi ra còn chưa biết
được các tác dụng tương hỗ (tương tác) giữa những chất này hoặc giữa chúng với thực phẩm,
thức ăn chăn ni.
* Các hố chất trong cơng nghiệp và các dung mơi
Trong cơng nghiệp, rất nhiều hố chất được sử dụng và chúng tồn tại ở môi trường
làm việc với nồng độ cao, có thể gây độc. Bao gồm:
- Các chất vơ cơ: các kim loại chì, đồng, thuỷ ngân, kẽm, cadmi, khí carbon
monoxyd, fluoride.
- Các chất hữu cơ: Hydrocarbon mạch thẳng (hexan) hydrocarbon mạch vòng (benzen,
toluen, xylen), hydro carbon gắn halogen (dicloromethan, tricloroethylen), cồn (methanol,
ethylenglycol), các dẫn xuất nitro (nitrobenzen).
Các dung môi thường gặp ở môi trường công nghiệp, trong nghiên cứu và trong cuộc
sống hàng ngày. Ngồi tác dụng tại chỗ trên da (tẩy mỡ, kích ứng), nhiều chất gây dộc toàn
thân (hệ thần kinh trung ương, tạo máu). Các dung môi thường gặp là:
- Hydrocarbon mạch thẳng: hexan...
-Hydrocarbon mạch thẳng có halogen: methylen diclorid, cloroform, carbon
tetraclorid...
- Rượu mạch thẳng: methanol, ethanol...
- Hydrocarbon mạch vòng thơm: benzen, toluen...
* Hóa chất bảo vệ thực vật

Hóa chất bảo vệ thực vật bao gồm thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc trừ bệnh...Các
chất này tuy có độc tính chọn lọc trên cỏ hoặc côn trùng nhưng khi sử dụng vẫn gây ơ nhiễm
khơng khí, đất, nước...và từ đó có thể gây độc cho người và súc vật.
* Thuốc thú y dùng điều trị gia súc gia cầm
Thuốc thú y, nhất là các thuốc có độc tính cao nếu dùng không đúng, quá liều, không
đúng chỉ định, sự tương tác giữa các thuốc khi dùng phối hợp… có thể gây ngộ độc thuốc thú
y ở vật nuôi.
e. Sự vận chuyển của chất độc trong mơi trường
Các chất hố học như hố chất bảo vệ thực vật, các khí thải cơng nghiệp được giải
phóng ra mơi trường hiếm khi được lưu lại tại chỗ hoặc giữ nguyên dạng. Nhiều hoá chất sau

6


7
đó bị phân giải bởi vi khuẩn và nấm rồi nhanh chóng bị khử độc, thường bị cắt vụn thành hợp
chất có thể nhập vào chu trình carbon, nitơ và oxy. Các chất khác đặc biệt là hữu cơ chứa
halogen, là những chất ít nhiều khơng bị chuyển hố bởi vi khuẩn và tồn tại trong đất như
chất ô nhiễm, lại nhập vào các cây lương thực - thực phẩm... ví dụ DDT và chất chuyển hố
chính của nó DDE có thể tồn tại nhiều năm sau khi đã ngừng phun DDT.
- Các chất độc dễ tan trong mỡ sẽ dễ bị cơ thể hấp thu khi phơi nhiễm trong khơng khí,
đất, nước và dần dần được tích luỹ cho đến khi đạt nồng độ gây độc.
Sự tích lũy hóa chất bảo vệ thực vật trong chuỗi sinh học thực phẩm được thể hiện như sau:
* Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy trong đất:
Động vật khơng xương sống ở đất

khơng xương sống ăn mồi

Động vật có xương sống ở đất

chim/lồi có vú ăn mồi

Dư phẩm trong đất
Cây mọc từ đất

Động vật ăn cỏ

người

* Hóa chất bảo vệ thực vật tích lũy trong nước:
Dư phẩm trong nước
sinh vật nổi
chim ăn cá, người và động vật.

rận nước và lớp giáp xác

cá

1.3. Ngộ độc
a. Khái niệm ngộ độc
Ngộ độc là trạng thái rối loạn những hoạt động sinh lý bình thường của cơ thể do chất
độc gây ra. Chất độc ức chế một số phản ứng sinh hoá học, ức chế chức năng của enzym. Từ
đó chất độc có thể ức chế hoặc kích thích quá độ lượng các hormon, hệ thần kinh hoặc các
chức phận khác của tế bào làm cho cơ thể có những triệu chứng, phản ứng khác thường.
b. Phân loại ngộ độc
Có nhiều cách phân loại ngộ độc. Trong thú y chủ yếu phân loại theo thời gian xảy ra
ngộ độc. Tuỳ thuộc vào từng chất và phản ứng của cơ thể, tác dụng gây độc thường xuất hiện
rất sớm. Tuy nhiên, có chất gây tác dụng chậm (chloaramphenicol gây thiếu máu suy tuỷ sau
khi đã ngừng dùng thuốc hàng tuần), hoặc rất chậm, 20 - 30 năm sau khi tiếp xúc với hoá chất
độc mới thấy xuất hiện ung thư.

* Ngộ độc cấp tính:
Ngộ độc tính cấp tính là những biểu hiện ngộ độc xẩy ra rất sớm sau một hoặc vài lần cơ
thể tiếp xúc với chất độc. Tùy thuộc vào chất gây độc, đường xâm nhiễm chất độc, biểu hiện
ngộ độc có thể xảy ra 1- 2 phút hoặc 30 phút đến 60 phút sau khi cơ thể hấp thu chất độc và
thường là dưới 24 giờ. Đa số trường hợp ngộ độc cấp tính chuyển sang dạng á cấp tính hoặc
mạn tính.
* Ngộ độc bán cấp (á cấp tính)
Xảy ra sau nhiều ngày, có khi sau 1- 2 tuần. Sau khi điều trị, khỏi nhanh nhưng thường để
lại những di chứng thứ cấp với những biểu hiện nặng nề hơn. Ví dụ ngộ độc oxit carbon. Ngộ độc
á cấp tính có khi chuyển sang thành dạng mạn tính.
* Ngộ độc mạn tính
Ngộ độc mạn tính chỉ xuất hiện sau nhiều lần phơi nhiễm với độc chất, có khi là
hàng tháng, hàng năm. Vì vậy, những biểu hiện của nhiễm độc thường là những thay đổi

7


8
rất sâu sắc về cấu trúc và chức phận của tế bào, khó điều trị. Ví dụ: tác dụng gây ung
thư, gây đột biến gen, gây quái thai, gây độc cho gan, thận, hệ thần kinh dẫn đến suy
giảm chức năng khơng hồi phục. Ngộ độc mạn tính cũng có thể trở thành cấp tính trong
những điều kiện nhất định (ngộ độc chì).
Cùng một chất lại có thể biểu hiện tác dụng độc khác nhau tuỳ theo nhiễm độc cấp
hoặc mạn: nhiều hydrocarbon gắn clor khi nhiễm độc cấp (liều cao) thì gây độc trên thần kinh
trung ương, nhưng khi nhiễm độc mạn (liều thấp trong thời gian dài) thì lại có biểu hiện gây
ung thư (gan), rất ít tác dụng độc trên thần kinh.
* Tác dụng tiềm ẩn: là loại phản ứng không được thể hiện trong nhiều ngày, tháng hay
thậm chí hàng năm (ví dụ như tác dụng gây ung thư và gây độc thần kinh của một số chất hữu
cơ). Tác dụng tiềm ẩn thường xẩy ra sau khi ngừng phơi nhiễm với chất độc một thời gian dài.
2. động học của chất độc

Động học của chất độc (toxicokinetics) chuyên nghiên cứu các quá trình chuyển vận
của chất độc (nói chung là các chất lạ-xenobiotics) từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi
bị thải trừ hồn tồn. Các q trình đó là: Sự hấp thu (Absorption); Sự phân bố (Distribution);
Sự chuyển hóa (Metabolism); Sự thải trừ (Excretion, Elimination).
2.1. Sự xâm nhập của chất độc
Các chất độc trước khi nhập vào cơ thể, phải vượt qua nhiều “hàng rào” bảo vệ của cơ
thể (da, niêm mạc, các mơ,...), vì vậy sự xâm nhập của chất độc phụ thuộc một phần vào bản
chất các hàng rào và một phần vào chính các đặc điểm phân tử của chất độc (độ lớn phân tử,
tính hồ tan trong mỡ/nước, pH, mức độ ion hoá,...).
a. Chất độc xâm nhập qua màng sinh học
* Cấu tạo màng sinh học
Các màng sinh học có vai trị làm hàng rào, ngăn cản sự hấp thu các chất độc. Da,
niêm mạc đường tiêu hố, niêm mạc đường hơ hấp đều là những hàng rào, khác nhau về độ
dày mỏng, nhưng đều có tính chất chung cơ bản sau:
- Là những lá mỏng, bản chất là lipoprotein được tạo bởi 2 hàng phân tử chủ yếu là
phospholipid và cholesterol mà những cực kỵ nước quay ra 2 phía và được tạo bởi protein.
Các cực kỵ nước giữ cho cấu trúc liporotein của màng được toàn vẹn.
- Tỷ lệ lipid: protein thay đổi từ 5:1 cho màng myelin đến 1:5 cho cấu trúc bên trong của ty
thể. Tỷ lệ này rất ảnh hưởng đến sự xâm nhập của chất độc. Giữa các màng này có các ống dẫn,
đường kính thay đổi từ 4Å0 (màng tế bào mao mạch não) đến 45Å0 (màng cầu thận), có thể cho
qua các phân tử nhỏ không tan trong lipid, trọng lượng phân tử từ 100 - 200 dalton.
Các chất độc khơng ion hố dễ khuếch tán qua màng sinh học hơn các chất ion
hoá. Các acaloid như strychnin bị ion hố mạnh ở mơi trường acid của dạ dày (súc vật
ăn thịt, ăn tạp) nên không biểu hiện tác dụng độc, nhưng khi vào đến môi trường kiềm
của ruột, strychnin khơng bị ion hố, được hấp thu và gây độc. Số lượng dạng ion hố và
khơng ion hố phụ thuộc vào pKa của chất độc và pH của môi trường. pKa là logarit âm của
hằng số phân ly acid. Theo phương trình Henderson - Hasselbach:
Đối với 1 acid yếu:
Dạng khơng ion hố
Log

= pKa - pH
Dạng ion hố

8


9
Đối với 1 base yếu:
Dạng ion hoá
Log

= pKa - pH
Dạng khơng ion hố

Tuy nhiên, cịn có những ngoại lệ như pralidoxim (2 - PAM), paraquat, diquat lại vẫn
được hấp thu nhiều dưới dạng ion.
Thơng số thứ 2 có ảnh hưởng đến sự xâm nhập của chất độc vào cơ thể là hệ số phân
tán (partition coeffcient) được đo bằng nồng độ chất độc trong pha lipid/nồng độ chất độc
trong pha nước. Như vậy, chất độc có hệ số phân tán cao dễ tan trong lipid, có tính ưa mỡ
(lipophilịcity) cao và dễ xâm nhập vào cơ thể hơn.
* Chất độc xâm nhập qua màng sinh học
Chất độc có thể xâm nhập qua màng sinh học bằng các phương thức sau:
- Phương thức lọc: Những chất có trọng lượng phân tử thấp (100 – 200 dalton) tan
được trong nước nhưng không tan được trong mỡ sẽ qua được các lỗ lọc trên màng tế
bào (d = 4 - 45A0) do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh. Đa số các chất độc có trọng lượng
phân tử cao nên vận chuyển theo đường này không nhiều.
- Phương thức khuếch tán thụ động: Cách vận chuyển này chiếm ưu thế đối với phần
lớn các chất độc. Các chất ít bị ion hố và có nồng độ cao ở bề mặt màng dễ khuếch tán qua
màng. Sự khuếch tán của chất độc là acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của

chất độc và pH của mơi trường.
Ví dụ phenobarbital là một acid yếu có pKa = 7,2; nước tiểu bình thường có pH cũng
bằng 7,2 nên phenobarbital bị ion hoá 50%. Khi nâng pH của nước tiểu lên 8, độ ion hố của
thuốc sẽ là 86%, do đó thuốc khơng thấm được vào tế bào. Vì vậy, trong điều trị nhiễm độc
phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO3 1,4% để kiềm hoá nước tiểu, đề tăng thải trừ thuốc
Đối với chất độc dạng khí, hơi (ví dụ thuốc mê bay hơi), sự khuếch tán từ khơng khí
phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần của chất khí gây mê có trong khơng khí
thở vào và độ hồ tan của khí mê trong máu.
- Vận chuyển tích cực: Chất độc được chuyển từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ
chất vận chuyển (carrier) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học. Nếu chất độc có cấu trúc hố học
tương tự chất nội sinh thì nó sẽ sử dụng chung carrier. Ví dụ: 5 - fluorouracil được vận
chuyển bởi hệ vận chuyển pyrimidin, chì được vận chuyển bởi hệ vận chuyển calci. Cơ chế
này còn cho phép vận chuyển cả những chất ít tan trong lipid.
b. Cách chất độc xâm nhập vào cơ thể
Cách chất độc xâm nhập vào cơ thể gọi là đường phơi nhiễm hay đường hấp thu chất độc
Chất độc có thể xâm nhập vào cơ thể qua 3 đường cơ bản: qua da, qua đường tiêu hố
và qua đường hơ hấp. Đây là những đường hấp thu tự nhiên khi cơ thể tiếp xúc với mơi
trường. Súc vật có thể bị ngộ độc thuốc thú y theo các đường khác như tiêm, thụt trực tràng.
* Chất độc xâm nhập qua da
Da là một mô phức tạp, nhiều lớp, chiếm khoảng 10% trọng lượng cơ thể. Da hầu như
không thấm với phần lớn các ion và dung dịch nước, tuy nhiên lại thấm với nhiều chất độc ở
pha rắn, lỏng hoặc khí.
Tuỳ theo từng vùng, lớp biểu bì có độ dầy khác nhau. Chỗ dầy thì nhiều keratin hơn,
lớp này tạo nên hàng rào của biểu bì, nhưng đồng thời cũng là nơi dự trữ chất độc. Một số
dung môi hữu cơ gây tổn hại lớp lipid (aceton, methanol, ether) sẽ làm tăng tính thấm của da.

9


10

Các chất khơng gây tổn hại lớp lipid (ether có chuỗi dài, dầu olive) làm giảm tính thấm. Da
cũng chứa các enzym chuyển hố thuốc, chất độc. Hoạt tính chuyển hố của tồn bộ da bằng
khoảng 2 - 6% của gan.
* Chất độc xâm nhập qua đường tiêu hoá
Là đường chủ yếu hấp thu các chất độc với một số đặc điểm sau:
- Có thể hấp thu một lượng lớn chất độc
- Bị chuyển hoá một phần khi qua gan lần thứ nhất.
- Có pH thay đổi từ acid (1 - 3 ở dạ dày ), tăng dần tới kiềm (6 - 8 ở ruột) nên hấp thu
các chất độc có pKa khác nhau.
- Có q trình vận chuyển tích cực dễ hấp thu, nhất là khi chất độc có cấu trúc giống
với chất dinh dưỡng của cơ thể.
* Chất độc xâm nhập qua đường hô hấp
Sự hấp thu qua đường hơ hấp có 2 đặc điểm quan trọng:
(1) Niêm mạc hấp thu có diện tích rất rộng (ở người là 80 - 100 m2) bằng khoảng 50
lần diện tích da.
(2) Khoảng cách giữa diện hấp thu với tuần hoàn chỉ dầy 1 - 2 mm, vì vậy khí độc có
thể vào tuần hồn sau vài giây.
Về sự xâm nhập các chất độc qua đường hô hấp, cần lưu ý một số đặc điểm sau:
- Trong chu kỳ hô hấp, ln có một thể tích khí tồn lưu lại trong phổi, vì vậy các khí
độc chậm thải trừ và sẽ dễ bị hấp thu trở lại.
- Các chất độc hấp thu qua đường hô hấp được phân làm 2 loại:
(1) Các chất tuân theo các định luật về chất khí, bao gồm: dung mơi, hơi và khí.
(2) Các chất khơng tuân theo định luật trên, bao gồm các dạng hạt, khí dung, mây mù,
khói... Rất nhiều ú tố có thể làm dễ dàng hoặc ngăn cản sự xâm nhập này.
Các hạt có đường kính > 5 mm thường lắng đọng trong vùng mũi họng. Các hạt < 2
mm lắng đọng trong các nhánh khí phế quản, ở đó, các niêm mao niêm dịch sẽ đẩy chúng ra
với tốc độ 1 mm/phút và thời gian bán thải < 5 giờ. Khoảng 80% thanh thải của phổi là qua
đường này. Khi tới thanh môn các bụi thải sẽ được nuốt vào đường tiêu hố hoặc ho, khạc đẩy
ra ngồi. Ngồi ra, hiện tượng thực bào trên đường hơ hấp cũng đóng vai trị rất tích cực trong
việc thanh thải các chất độc. Các thực bào sẽ đưa chất độc vào bạch mạch và có thể sẽ tích luỹ

trong một thời gian dài. Các hạt £ 1 mm có thể vào đến tận phế nang, hình thành các nốt cùng
với sự phát triển một màng lưới sợi reticulin.
Các chất khí sẽ qua phế nang vào máu, chất nào có độ hồ tan cao sẽ được hấp thu
nhiều thời gian để đạt được độ thăng bằng khí: máu ở phế nang thường > 10 phút đối với các
khí ít tan. Các khí độc càng dễ tan thì thời gian đạt được cân bằng càng dài, có khi tới 1 giờ.
Chưa thấy có sự vận chuyển tích cực ở đường hơ hấp, tuy nhiên, thẩm bảo
(pinocytosis) có thể có vai trị quan trọng.
2. 2. Sự phân bố chất độc
Các dịch trong cơ thể được phân vào 3 gian cơ bản: nước trong huyết tương, nước trong
khe gian bào và nước trong tế bào. Huyết tương đóng vai trị quan trọng trong việc phân phối các
chất độc đã được hấp thu. Chất độc sau khi được hấp thu vào máu, một phần sẽ gắn vào protein
huyết tương, phần tự do sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng, vào mô

10


11
dự trữ, hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ. Nhiều khi các sản phẩm chuyển hoá lại độc hơn chất mẹ,
trở lại vịng tuần hồn để lại được phân phối lại vào cơ quan và gây độc (Sơ đồ1.1).
Sự khác biệt lớn giữa thuốc và chất độc là thuốc có tỷ lệ tan trong nước cao hơn và dễ
bị ion hố hơn, vì vậy dễ bị thải trừ. Cịn chất độc hại dễ tan trong lipid khơng bị ion hố nên
thường gắn mạnh vào mơ, gây độc hoặc tích luỹ lâu trong cơ thể.
Trong máu, thuốc gắn chủ yếu vào phần albumin của protein huyết tương. Vì các
chất độc thường rất ưa mỡ nên lại hay gắn mạnh vào lipoprotein. Sự gắn này cũng xảy ra
ở các nơi dự trữ (gan, thận, mơ mỡ,...), hoặc vị trí tác dụng (hemoglobin, mô thần
kinh,...). Dạng chất độc tự do ở huyết tương, dịch khe ln được giữ ở trạng thái cân
bằng, vì vậy khi nồng độ dạng tự do giảm thì chất độc lại được giải phóng từ kho dự trữ
ra. Đây là cơ chế của nhiễm độc mãn tính.
Do đặc tính hố học khác nhau nên mỗi loại chất độc có ái lực đặc biệt với các mơ. Ví
dụ: flo thường đọng lại ở xương và răng do tạo các hợp chất florophosphat calci: các kim loại

nặng, tác dụng với gốc thio (-SH) có nhiều trong tế bào sừng (lơng, tóc, móng); chì được giữ
lại trong huyết cấu; các chất trừ sâu có halogen (DDT, lindan) gắn nhiều tế bào mỡ.
Sự phân bố của cùng một loại chất độc trong ngộ độc cấp tính và mạn tính nhiều khi
cũng khác nhau: trong ngộ độc cấp tính chì, thường thấy nó có nhiều ở gan và thận; nhưng
trong ngộ độc mạn tính lại thường thấy chì ở tuỷ xương, tóc, huyết cầu.

Phơi nhiễm với chất độc
Chất độc xâm nhập vào cơ thể

Thải trừ

Sự phân phối

Chuyển
hoá thành
chất độc

Chuyển hoá
thành sản
phẩm liên hợp

Chuyển
hoá thành
chất ít độc

Phân phối lại

Tương tác với các phân tử lớn
(Protein, DNA, RNA, receptor,...)

Luân chuyển
và sửa chữa

Các tác dụng độc
(Di truyền, ung thư, quái thai, miễn dịch,...)

11


12
Sơ đồ 1.1: Sự phân bố chất độc trong cơ thể
* Chất độc tích lũy
- Khi nhiễm độc liên tục trong nhiều ngày dễ gây tích lũy chất độc. Sự tồn lưu chất
độc trong cơ thể lâu ngày khi gây ngộ độc và gây chết được gọi là tích lũy chất độc.
- Tích lũy hóa học: là loại tích lũy trước khi biến thành chất khơng có hại và đào thải
ra ngồi một liều thì lại nhiễm thêm một liều khác mới. Điều này giải thích hiện tượng tích
lũy của strychnin và asen.
1.3. Sự chuyển hố chất độc
a. Vai trị của sự chuyển hoá chất độc
Chất độc được coi là những chất lạ (xenobitics), không thể dung nạp được, phải bị thải trừ.
Chất độc thường là những phân tử tan được trong mỡ, khơng bị ion hố vì vậy dễ thấm
qua màng sinh học, thâm nhập vào trong tế bào và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, những
chất này phải được chuyển hố thành các phân tử có cực, dễ bị ion hố, do đó sẽ ít tan trong
mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan trong nước, dễ bị thải trừ (qua
thận, phân,...).
* Các enzym chính xúc tác q trình chuyển hố chất lạ
Q trình chuyển hóa có thể xảy ra ở một số nơi trong cơ thể với sự xúc tác của một số
enzym như sau:
- Các chất lạ (xenobiotic) thường được chuyển hóa thành các dạng khác nhau nhờ hệ
các men oxy hóa có chức năng hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase). Lưới nội

mô trơn là nơi để MFOs khu trú và hoạt động, đặc biệt là gan, ở đó hoạt động của enzym tăng
lên đáng kể trong vòng một vài ngày cơ thể phơi nhiễm với chất độc. Cytocrom P450 giữ vai
trò quan trọng trong chuyển hóa nhiều xenobiotics. Hệ MFO hoạt động trrước hết trên các
hợp chất thân mỡ không phân cực. MFOs thêm vào các nhóm chức năng có cực và ít thân mỡ
hơn.
- Men protease, lipase, decarboxylase xúc tác chuyển hóa chất độc tại niêm mạc ruột.
- Huyết thanh: esterase
- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase
- Hệ thần kinh trung ương: mono amin oxydase, decarboxylase.
b. Các phản ứng chuyển hố chính
Các phản ứng chuyển hóa chất độc dược chia làm 2 giai đoạn (2 pha):
* Chuyển hóa giai đoạn 1
Đây là các phản ứng chuyển hóa giai đoạn 1, chuẩn bị xenobiotic cho chuyển hóa giai đoạn 2.
- Các phản ứng giai đoạn 1 có thể được kích hoạt nhờ phản ứng enzym. Hệ MFOs
được kích hoạt để tăng hoạt tính bằng sự giải phóng trước đó 1 hợp chất ngoại lai y hệt hay
tương tự, thường lần lượt tăng quy trình chuyển hóa sinh học của những hợp chất này.
Barbiturat, hydro carbon, halogen và steroid nội sinh lẫn tác nhân gây cảm ứng enzym MFOs.
- Chuyển hóa giai đoạn 1 có thể bị ức chế (ví dụ bằng pyperonyl, butoxide, được sử
dụng để tăng tính độc trong cơn trùng).

12


13
Qua phản ứng ở pha này, chất độc ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực, dễ tan
trong nước. Nhưng về mặt tác dụng sinh học, chất độc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm
hoạt tính, hoặc đơi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính.
- Các phản ứng chính ở pha này gồm:
+ Phản ứng oxy hoá: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của
microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytocrom P450.

+ Phản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, amidase, protease,... Ngồi gan, huyết thanh
và các mơ khác (phổi, thận,...) cũng có các enzym này.
+ Phản ứng khử carboxyl (khử COO): decarboxylase.
* Chuyển hóa giai đoạn 2
Là một chuỗi các phản ứng liên hợp có liên quan đến những xenobiotic đã được
chuyển hóa ở giai đoạn 1 thành những phân tử có cực, mang nhóm chức hydroxyd, amino,
carboxyl hoặc halogen để có thể tham gia dễ dàng các phản ứng liên hợp với các chất chuyển
hoá nội sinh như đường, acid amin, glutathion, sulfat,...
- Quá trình liên hợp tạo ra một hợp chất ít thân mỡ hơn và tan nhiều trong nước hơn
chất ban đầu.
- Các sản phẩm của quá trình liên hợp dễ đào thải hơn trong nước tiểu và thường ít độc
hơn hợp chất mẹ hoặc các chất chuyển hóa của giai đoạn 1.
- Các sản phẩm liên hợp thường là acid glucuronic, acid amin, các acetat, sulfat và
glutathione.
Các phản ứng liên hợp chính: các phản ứng liên hợp với axit glycuronic, axit sulfuric,
axit amin (chủ yếu là glycin), phản ứng acetyl hoá, methyl hoá. Các phản ứng này đòi hỏi
năng lượng và cơ chất nội sinh.
Một số chất hồn tồn khơng bị chuyển hố, đó là những hợp chất có cực cao (như
axit, base mạnh), không thấm qua được lớp mỡ của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh
như hexamethonium, methotrexat.
Một số hoạt chất khơng có cực cũng có thể khơng bị chuyển hố; barbital, ether,
halothan, dieldrin.
* Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chuyển hố chất độc
- Bệnh gan: gan là cơ quan chuyển hóa quan trọng nhất của cơ thể. Các bệnh làm
giảm q trình chuyển hóa sinh học ở gan là xơ gan, nhiễm độc gan, caxinom và ứ mật (sắp
xếp theo mức độ ảnh hưởng) do làm giảm hoạt động của MFOs.
- Sự tái sinh các mô gan đã bị tổn thương làm tăng q trình chuyển hóa sinh học.
- Sự định vị chất độc trong các mô cùng với hoạt động MFOs có thể ảnh hưởng đến
q trình chuyển hóa sinh học. Các tác nhân bị phân chia mạnh trong mô mỡ, xương hay não
sẽ không tham gia các q trình chuyển hóa sinh học.

- Tuổi súc vật: súc vật sơ sinh và súc vật già có thể thiếu enzym cần thiết cho q
trình chuyển hóa sinh học.
- Thiếu chất dinh dưỡng dẫn đến thiếu các chất hóa học cần thiết cho quá trình tổng
hợp các enzym hay các chất liên hợp. ví dụ: thiếu chất khống như canxi, đồng, sắt, magie,
kẽm, các vitamin E, C, B và các protein.

13


14
Loài, giống gia súc khác nhau, hoạt động của enzym ở giai đoạn 1 và 2 khác nhau (ví
dụ, hoạt động của enzym N - dimethylation ở chuột lang yếu hơn so với các động vật khác).
- Tính biệt có thể ảnh hưởng đến q trình chuyển hóa sinh học. ở con đực, hoạt lực
của MFO thường cao hơn, liên quan đến steroid nội sinh như testosterol.
- Đường phơi nhiễm với chất độc có thể có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc. Chất độc
nhiễm qua đường miệng sẽ qua gan trước khi vào hệ cơ quan khác làm tăng khả năng chuyển
hóa sinh học.
- Nhiệt độ cơ thể giảm làm giảm hoạt tính của các enzym microsom.
- Sự biến đổi của các cytocrom P450 và glutathione khử (GSH) theo ngày và đêm liên
quan đến quá trình biến đổi sinh học.
- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hố: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở
microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
1.4. Sự đào thải chất độc
Chất độc thường được thải trừ khi đã qua chuyển hoá.
a. Đào thải chất độc qua thận
Đây là đường thải trừ quan trọng nhất của các chất tan trong nước, có trọng lượng
phân tử nhỏ hơn 300.
* Quá trình thải trừ
Lọc thụ động qua cầu thận: hoạt chất dạng tự do, không gắn vào protein huyết tương
được lọc ở đây.

Bài tiết tích cực qua ống thận: q trình này xảy ra chủ yếu ở ống lượn gần, do phải có
chất vận chuyển nên tại đây có sự canh tranh để thải trừ.
Tái hấp thu ở ống thận: là quá trinh khuếch tán thụ động qua ống thận, quá trình này
xảy ra ở ống lượn gần và ống lượn xa. Các chất tan trong lipid, khơng bị ion hóa ở pH nước
tiểu tuy đã thải trừ trong nước tiểu ban đầu lại được tái hấp thu vào máu.
* ý nghĩa lâm sàng
Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: kiềm hoá nước tiểu, làm tăng độ ion hoá của
phenobarbital, tăng thải trừ khi bị nhiễm độc phenobarbital.
b. Đào thải chất độc qua mật
Sau khi chuyển hoá ở gan, các chất chuyển hố có trọng lượng phân tử lớn hơn 300 sẽ
thải trừ qua mật để theo phân ra ngoài. Phần lớn sau khi bị chuyển hoá thêm ở ruột sẽ được tái
hấp thu vào máu để thải trừ qua thận.
Một số chất sau khi thải trừ qua mật xuống ruột lại được tái hấp thu về gan theo đường
tĩnh mạch gánh để lại vào vịng tuần hồn, được gọi là chất có chu kỳ ruột - gan. Những chất
này tích luỹ trong cơ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracylin, digitalis trợ tim...).
c. Đào thải chất độc qua phổi
Các chất độc thể hơi, có tính chất bay hơi thải trừ qua phổi, bao gồm: (1) Các chất bay
hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol). (2)Các chất khí: halothan. Ether etylic.

14


15
d. Đào thải chất độc qua sữa
Các chất tan mạnh trong lipid (các alcaloid, barbiturat, các chất chống viêm phi
steroid, tetracycilin..), có trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa.
Vì sữa có pH hơi acid hơn huyết tương nên các chất là acid yếu có nồng độ thấp hơn
và các chất là base yếu có thể nồng độ trong sữa hơi cao hơn huyết tương.
3. Cơ chế tác dụng của chất độc
Nội dung phần 3 bao gồm:

(1) Cơ sở phân tử của tổn thương tế bào do ngộ độc, nhiễm độc: Các chất độc
(xenobiotics) khi qua chuyển hóa tạo thành các chất ưa điện tử (Electrophile), gốc tự do (Free
radical), chất ái nhân (Nucleophile), chất phản ứng oxy hóa khử (Redox). Cơ chế tác dụng của
chất độc được giải thích dựa trên tác hại của các chất chuyển hoá này.
(2) Cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức được giải thích đối với từng cơ
quan, hệ cơ quan của cơ thể.
3.1. Cơ sở phân tử của tổn thương tế bào do ngộ độc, nhiễm độc
Tổn thương tế bào là cơ sở của hầu hết các tác dụng độc hại. Tác dụng gây độc của
chất độc là kết quả của sự rối loạn chức năng một số quá trình sinh học trong cơ thể.
Sự phức tạp của đáp ứng độc hại in vivo có thể được giải thích do tương tác của các tế
bào trong các mô, ảnh hưởng lẫn nhau giữa các cơ quan và đối với toàn bộ cơ thể. Khi cơ thể
bị ngộ độc, các quá trình sinh học trong cơ thể có thể bị ngừng trệ hoặc vượt quá giới hạn sinh
lý bình thường và ảnh hưởng đến các hệ cơ quan chịu sự điều khiển của chúng.
Đáp ứng tế bào đối với các hoá chất độc xảy ra thông qua 2 cơ chế: ảnh hưởng đến
cấu trúc và ảnh hưởng đến chuyển hoá trong tế bào.
- ảnh hưởng đến cấu trúc: Tính tồn vẹn của màng tế bào bị thay đổi sẽ ảnh hưởng
đến sự vận chuyển các thể dịch và chất điện phân, đến sự điều chỉnh thể tích tế bào.
- ảnh hưởng đến chuyển hố:
(1) Làm giảm năng lượng sẵn có cho q trình vận chuyển tích cực, tổng hợp các cao
phân tử và duy trì cân bằng thẩm thấu (bơm kali – natri)
(2) Làm xáo trộn điều khiển axit nucleic, gây biến tính protein cấu trúc dẫn đến
ngừng trệ tổng hợp protein. Quá trình tăng trưởng bị ảnh hưởng (hiện tượng tăng sinh hay ung
thư) do DNA bị phá huỷ, không được sao chép đúng hoặc vượt quá khả năng điều khiển sự ổn
định nội mơi
(3) Gây tích lũy các chất béo và các sắc tố bất thường.
Một số xenobiotics (acid mạnh, base mạnh, nicotine, aminoglycoside, ethylene oxide,
methyliscyanate, kim loại nặng, HCN, CO) là chất độc trực tiếp, trong khi độc tính của các chất
khác lại phụ thuộc phần lớn vào các chất chuyển hóa của chúng. Q trình chuyển hóa sinh học
các xenobiotics thành những sản phẩm có hại được gọi là sự hoạt hóa. Đối với một số xenobiotics,
sau chuyển hóa sinh học, tính chất lý, hóa học bị thay đổi dẫn đến tác dụng độc hại làm thay đổi

cấu trúc hoặc vi mơi trường của q trình sinh học. Ví dụ : acid oxalic được hình thành từ ethylen
glycol có thể gây nhiễm acid và giảm canxi huyết cũng như tắc ống thận do kết tủa canxi oxalat.
Một số chất độc phản ứng với enzym hoặc thụ thể. Ví dụ: hợp chất phospho hữu cơ parathion
được chuyển hóa thành chất ức chế men cholinesterase. Tuy nhiên, hay gặp nhất là các các trường
hợp xenobiotics khi qua chuyển hóa tạo thành các phân tử khác nhau trong cơ thể, đó là:
- Electrophile: chất ái điện tử (ưa điện tử)

15


16
- Free radical: gốc tự do
- Nucleophile: chất ái nhân (ưa nhân)
- Redox – active reactant: chất phản ứng oxy hóa khử.
a. Sự hình thành chất ưa điện tử
Các hợp chất lạ (xenobiotics) qua chuyển hoá sinh học, dưới tác động của các men
micrsom oxyhóa có chức năng hỗn hợp (MFOs - micrsomal mixed function oxidase) sẽ chuyển
thành dạng trung gian ưa điện tử (electrophyle). Electrophile là các phân tử chứa một nguyên tử
thiếu electron có thể phản ứng bằng cách dùng chung điện tử với nguyên tử giầu điện tử.
MFOs là một hệ enzyme khơng đặc hiệu, có vai trị chủ yếu trong chuyển hố giai
đoạn 1 (oxy hố các chất độc ưa mỡ) chuẩn bị cho quá trình liên kết và bài tiết các xenobiotic
trong lưới nội tương. Các chất trung gian ưa điện tử mới được tạo thành qua chuyển hóa sẽ
liên kết đồng hố trị với các cao phân tử quan trọng trong tế bào (lipid, protein, DNA) và làm
chúng bị biến tính.
Liên kết đồng hố trị của chất độc với các cao phân tử liên quan đến tổn thương tế bào
và quá trình gây ung thư (carcinogenesis), mặc dù vai trò của liên kết đồng hố trị trong
những trường hợp này cịn chưa được chứng minh bằng thực nghiệm.
Các electrophiles đồng thời cũng liên kết với glutathione khử (GSH). Sự liên kết này
được coi là cơ chế phịng vệ trong tế bào.
b. Sự hình thành các gốc tự do

* Gốc tự do và sự hình thành gốc tự do
Trong cấu trúc nguyên tử và phân tử, các điện tử luôn ở dạng cặp đôi và các cặp đôi
này luôn vận chuyển tại một vùng quỹ đạo xác định, xung quanh hạt nhân gọi là quỹ đạo phân
tử. Một điện tử trong mỗi cặp điện tử có số năng lượng quay (spin quantum number) + 1/2 và
điện tử cịn lại có số năng lượng quay là - 1/2. Gốc tự do là dạng xuất hiện không phụ thuộc,
độc lập theo đúng nghĩa “tự do”, là một nguyên tử hoặc một mảnh phân tử chứa một hoặc
nhiều hơn điện tử khơng cặp đơi chỉ có một mình quay trên quỹ đạo
Bảng 1.2. Một số ví dụ về gốc tự do
Tên gốc tự do
Nguyên tử hydro

Công thức gốc
H

*

Trichloromethyl

CCl3*

ý nghĩa
Gốc tự do đơn giản nhất
- Gốc có carbon ở trung tâm (điện tử không cặp đôi kết hợp với
carbon), CCl3* được hình thành trong q trình chuyển hóa của dung
môi carbon tetraclorid trong gan và gây tác động độc hại cho dung
mơi
- Gốc có carbon ở trung tâm thường được sử dụng phản ứng nhanh
với O2 để tạo gốc peroxyl theo phản ứng sau:
CCl3* + O2

*

CCl3O2

Gốc có oxy ở trung tâm, phản ứng rất hạn chế

Superoxyd

O2

Hydroxyl

OH*

Gốc có oxy ở trung tâm, phản ứng mạnh, có hoạt tính rất mạnh, tấn
cơng mọi phân tử trong cơ thể người.

Peroxyl
Alkoxyl

RO2*
RO*

Gốc có oxy ở trung tâm, được hình thành trong quá trình phá vỡ peroxyd
hữu cơ, kể cả các con đường khác.

Oxyd của nitơ

NO*

Oxyd nitric (NO*) được hình thành trong cơ thể từ amin L-arginin

16


17
NO2*

Nitơ dioxyd (NO2*) được hình thành khi cho NO* phản ứng với O2 và
xuất hiện trong khơng khí bị ơ nhiễm hoặc khói của các chất hữu cơ bị
đốt cháy (khói thuốc lá).

(dấu hình * chỉ loại gốc tự do)
Gốc tự do đơn giản nhất là nguyên tử của nguyên tố hydro với 1 proton và 1 điện tử
đơn. Ví dụ: paraquat, doxorubincin và nitrofurantoin có thể nhận một điện tử từ men khử để
tạo thành gốc tự do (free radical). Những gốc này có thể chuyển một điện tử cho oxy phân tử
tạo thành ion gốc tự do O2- (superoxide anion radical) và phục hồi xenobiotic mẹ để tiếp tục
tạo thành các gốc tự do mới.
* Hoạt động của gốc tự do và tính độc hại của nó
Một số hóa chất độc (ví dụ paraquat herbicides) khi bị oxy hoá bởi MFOs thành các
gốc tự do cùng với sự chuyển electron cho oxy, tạo thành gốc superoxid-02-. Gốc superoxid
(gốc đa oxy) phản ứng với lipid chưa no (polyunstatared), quy nạp 1 chuỗi phản ứng tự xúc
tác, tạo thành các gốc lipid tự do và sau đó peroxid hố lipid.
GSH (glutation khử) có thể bị giảm hoạt tính, từ đó thúc đẩy quá trình phá huỷ oxy và
dẫn đến kết quả là tế bào bị chết. Các tác nhân làm giảm hoạt tính GSH lại làm tăng độ nhạy
cảm của tế bào đối với q trình peroxid hố lipid.
Sau khi hình thành các gốc tự do, xuất hiện một số tác dụng độc hại như phá hủy tổ
chức, hoặc là một trong những nguyên nhân gây ung thư. Gốc lipid phản ứng với oxy tạo
thành gốc peroxid. Các phân tử lipid tự phản ứng với các gốc tự do trở thành các gốc lipid tự
do và tạo ra chuỗi phản ứng phá huỷ (cịn gọi là chuỗi peroxid hóa màng tế bào). Q trình

peroxid hóa lipid phá huỷ các màng tế bào và nội bào quan, làm giảm sự toàn vẹn cấu
trúc và giảm khả năng kiểm soát sự hấp thụ chọn lọc và vận chuyển chủ động qua màng
tế bào.
Sơ đồ 1.2. Sự hình thành các gốc tự do do hoá chất độc và tác hại của chúng
Hoá chất độc hoặc sản phẩm chuyển hoá độc hại

Ức chế chuyển hố năng lượng
làm yếu ATP

Tích luỹ natri và canxi trong dịch
bào tương

Na+/K+ ATPase
giảm

Nước tràn vào

Mg+/Ca+ ATPase
giảm

phospholipase
hoạt hóa canxi

17


18

Hoá chất và các sản phẩm chuyển hoá độc hại làm triệt tiêu gradien H+ trong ty thể
dẫn đến ức chế q trình phosphoryl oxy hố làm hạn chế sử dụng oxy và làm giảm quá trình

tạo ATP, tỷ lệ ADP/ATP tăng, đồng thời tạo ra nhiều gốc phospho vô cơ, gây biến dạng, đứt
nát màng ty thể. Do màng ty thể bị tổn thương nên vào bên trong tế bào nhiều, K+ thốt ra
ngồi và Ca++ đi vào thì Mg++ cũng thốt ra ngồi, do đó ảnh hưởng đến sự hoạt hoá ATP ase.
Những biến đổi của ty thể (trung tâm cung cấp năng lượng cho mọi hoạt động sống
của tế bào) làm cho năng lượng dự trữ trong tế bào giảm đi rõ rệt, quá trình đường phân yếm
khí tăng lên, tích tụ nhiều axit lactic gây giảm pH của bào tương làm ảnh hưởng tới nhân,
màng tế bào và các bào quan khác.
Màng tế bào là màng khơng thấm do đặc tính duy trì sự cân bằng bên trong của các
ion và H2O thông qua bơm Natri trên màng tế bào. Bơm này vận chuyển ion Na+ và ion
K+ vào tế bào, hoạt động này tiêu tốn ATP. ATP giảm làm hoạt động của bơm Natri suy
yếu. Kết quả là các ion Na+ vào tế bào nhiều và K+ thốt ra ngồi, mỗi lần di chuyển theo
một gradient H+ . Trong tế bào, tỷ lệ Na+/K+ tăng, tế bào cũng mất ion và tích tụ Ca++, tỷ
lệ Ca++/ Mg++ tăng.
Sức kháng màng tế bào yếu, bơm Natri mất tác dụng, nước thấm vào tế bào, tế bào
trương phồng lên. Lysosome cũng bị trương lên, tính thấm màng tăng, các enzym thoát ra vào
dịch tế bào tham gia quá trình huỷ tế bào. Sự mất cân bằng canxi gây hoạt hoá phospholipase,
màng tế bào tự tiêu huỷ, mất chức năng làm hàng rào, tế bào sưng và bị tổn thương không
phục hồi dẫn đến hoại tử tế bào (Sơ đồ 1.3.).
- Các nhóm thiol protein (ví dụ, glutathionic) trong tế bào cũng có thể bị các gốc tự do
làm giảm hoạt tính và các tế bào cao phân tử bị tổn thương nặng nề hơn.
c/ Sự bảo vệ chống lại các gốc tự do nhờ các tác nhân chống oxyhoá - antioxidant
(1) Men SOD - Superoxid dismutase: xúc tác quá trình khử anion superoxid O2- thành
hydrogen peroxid H2O2 . Men MnSOD có tâm hoạt động là mangan có thể loại trừ được anion
superoxid O2- sinh ra ở ngay ty thể. Men SOD liên kết với đồng và kẽm (CuZnSOD) có tâm
hoạt động là Cu, có hoạt tính cao và có nhiều trong bào tương (cystosol), loại bỏ gốc anion
superoxid O2- thốt ra ngồi bào tương. Nhờ hai enzym này nên gốc anion superoxid O2không đến được màng tế bào.

18