Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị bệnh pemphigus bằng corticoid phối hợp azathioprine

1

B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
=============



HONG TH HOT



NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, cận lâm sàng
Và HIệU QUả ĐIềU TRị BệNH PEMPHIGUS
BằNG corticoid phối hợp azathioprine





LUN VN THC S Y HC







H NI 2011

2
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
=============


HONG TH HOT



NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, cận lâm sàng
Và HIệU QUả ĐIềU TRị BệNH PEMPHIGUS
BằNG corticoid phối hợp azathioprine


Chuyờn ngnh: DA LIU
Mó s: 60.72.35


LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS PHM TH LAN





H NI 2011

3
LỜI CẢM ƠN

Sau một quá trình học tập và nghiên cứu, đến nay tôi đã hoàn thành luận
văn tốt nghiệp và chương trình đào tạo thạc sỹ. Trong quá trình học tập tôi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô giáo, anh chị và các bạn đồng
nghiệp.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Phạm Thị Lan.
Cô đã nhiệt tình giảng dạy, trực tiếp hướng dẫn và tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận
văn tốt nghiệp này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Hậu Khang,
PGS.TS Trần Lan Anh, PGS.TS Nguyễn Văn Thƣờng, PGS.TS Nguyễn Hữu Sáu.
Các thầy cô đã dạy dỗ tôi trong suốt quá trình học tập, đã cho tôi những kiến
thức, kinh nghiệm quý báu và đóng góp những ý kiến quan trọng để tôi hoàn
thành luận văn này.
Thầy cô là những tấm gương sáng trong học tập và công việc để tôi noi theo.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của PGS.TS Đặng Văn Em.
Thầy đã đóng góp cho tôi những ý kiến vô cùng quý báu để tôi hoàn thành tốt
luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Khoa sau Đại học, Bộ môn Da liễu Trƣờng
Đại học Y Hà Nội, Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung
Ƣơng, các cán bộ, nhân viên trong bệnh viện đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ
tôi trong quá trình học tập và hoàn thành tốt luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới toàn thể ngƣời thân trong gia
đình đã luôn cổ vũ, động viên và là chỗ dựa vững chắc giúp tôi vượt qua
những khó khăn trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để đạt được kết
quả ngày hôm nay.
Hà Nội, tháng 12 năm 2011

Hoàng Thị Hoạt


4

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam kết đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu
trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công
trình nào khác.
Tác giả

Hoàng Thị Hoạt


5

DANH MỤC VIẾT TẮT


P : Pemphigus
BN : Bệnh nhân
HC : Hồng cầu
BC : Bạch cầu
TC : Tiểu cầu
BVDLTƯ : Bệnh viện Da Liễu Trung Ương

6
MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 16
1.1. Lịch sử và các quan niệm về bệnh Pemphigus 16
1.2. Phân loại Pemphigus 17
1.3. Dịch tễ học của Pemphigus 19
1.4. Sinh bệnh học 19
1.4.1. Cấu trúc của cầu nối nguyên sinh chất (NSC) 19
1.4.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh Pemphigus 22
1.5. Các biểu hiện lâm sàng của nhóm bệnh Pemphigus 26
1.5.1. P. thông thường. 26
1.5.2. Đặc điểm lâm sàng của P.sùi 27
1.5.3. Đặc điểm lâm sàng của P. vảy lá 27
1.5.4. Đặc điểm lâm sàng của P. da mỡ hay P. thể đỏ da 28
1.6. Các xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán bệnh Pemphigus 29
1.6.1. Xét nghiệm tế bào học 29
1.6.2. Xét nghiệm mô bệnh học (MBH) 30
1.6.3. Xét nghiệm miễn dịch học 30
1.7. Chẩn đoán 31
1.8. Điều trị 31
1.8.1. Điều trị tại chỗ 32
1.8.2. Điều trị toàn thân 32
1.9. Nghiên cứu về Pemphigus tại Việt Nam 37
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39
2.1. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu 39
2.1.1.Đối tượng nghiên cứu 39
2.1.2. Vật liệu nghiên cứu 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu 40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 40
2.2.2. Cỡ mẫu 40
2.2.3.Các bước tiến hành 41

7
2.2.4. Kỹ thuật thu thập số liệu 43
2.2.5. Các biến số nghiên cứu 43
2.2.6. Xử lý số liệu 45
2.2.7. Khống chế sai số trong nghiên cứu 45
2.3. Thời gian, địa điểm nghiên cứu 45
2.4. Đạo đức nghiên cứu 46
2.5. Hạn chế của đề tài 46
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47
3.1. Tình hình chung của bệnh Pemphigus ở Bệnh Viện Da Liễu TƯ 47
3.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh Pemphigus 53
3.2.1. Đặc điểm khởi phát 53
3.2.2. Đặc điểm lâm sàng 55
3.2.3. Kết quả xét nghiệm 57
3.3. Đánh giá hiệu quả điều trị 61
3.3.1.Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 61
3.3.2. Kết quả điều trị bệnh Pemphigus bằng Corticoid đơn thuần 62
3.3.3. Hiệu quả điều trị Pemphigus bằng Corticoid phối hợp Azathioprine . 66
3.4. So sánh hiệu quả nhóm điều trị Corticoid đơn thuần và nhóm điều trị
phối hợp với Azathioprine. 70
3.4.1. So sánh tiến triển bệnh sau 2 tuần 71
3.4.2. So sánh tiến triển sau 4 tuần 72
3.4.3. So sánh thay đổi mức độ bệnh của 2 nhóm sau 4 tuần 73
3.4.4. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị 76
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 77
4.1.Tình hình chung của nhóm bệnh Pemphigus 77
4.2.Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh Pemphigus 84
4.3. Hiệu quả điều trị bệnh Pemphigus bằng Corticoid và Azathioprine 93
4.3.1. Hiệu quả điều trị Pemphigus bằng Corticoid đơn thuần. 93

4.3.2. Hiệu quả điều trị bệnh Pemphigus bằng Corticoid phối hợp
Azathioprine 96
4.4. Tác dụng không mong muốn 100
Chƣơng 5. KẾT LUẬN 102

8
KHUYẾN NGHỊ 104
TÀI LIỆU THAM KHẢO 105

PHỤ LỤC
ẢNH BỆNH NHÂN

9

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Tình hình chung của bệnh Pemphigus 47
Bảng 3.2. Phân bố bệnh theo giới 48
Bảng 3.3. Phân bố bệnh Pemphigus theo thể bệnh. 49
Bảng 3.4. Phân bố bệnh theo địa dư, nghề nghiệp 51
Bảng 3.5. Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 52
Bảng 3.6. Tiền sử gia đình 53
Bảng 3.7. Đặc điểm khởi phát bệnh 53
Bảng 3.8. Triệu chứng sớm của bệnh 55
Bảng 3.9. Các loại thương tổn trong giai đoạn toàn phát 55
Bảng 3.10. Vị trí của thương tổn 56
Bảng 3.12. Chẩn đoán TB Tzanck và xét nghiệm vi sinh 57
Bảng 3.13. Các chỉ số xét nghiệm lúc vào viện 58
Bảng 3.14. Liều Corticoid dùng đường toàn thân theo thời gian 59
Bảng 3.15. Thời gian nằm viện 60

Bảng 3.16. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 61
Bảng 3.17. Tiến triển của bệnh sau điều trị bằng Corticoid đơn thuần 62
Bảng 3.18.Thay đổi mức độ bệnh sau 4 tuần điều trị bằng Corticoid 62
đơn thuần 62
Bảng 3.19. Thay đổi chỉ số xét nghiệm nhóm điều trị Corticoid đơn thuần 64
Bảng 3.20. Thay đổi chỉ số bạch cầu nhóm điều trị Corticoid đơn thuần 65
Bảng 3.21. Tiến triển của bệnh sau điều trị phối hợp Corticoid và
Azathioprine 66
Bảng 3.22. Thay đổi mức độ bệnh sau 4 tuần điều trị phối hợp Corticoid và
Azathioprine 66
Bảng 3.23. Thay đổi xét nghiệm nhóm điều trị phối hợp 68
Bảng 3.24. Thay đổi chỉ số bạch cầu nhóm điều trị phối hợp 69
Bảng 3.25. Liều Corticoid khởi đầu 70
Bảng 3.26. Liều Corticoid sau 2 tuần 70
Bảng. 3.27. Liều Corticoid sau 4 tuần 71
Bảng 3.28. So sánh tiến triển bệnh sau 2 tuần 71

10
Bảng 3.29. So sánh tiến triển bệnh sau 4 tuần 72
Bảng 3.30. So sánh thay đổi mức độ bệnh sau 4 tuần 73
Bảng 3.31. Thay đổi về xét nghiệm của 2 nhóm 75
Bảng 3.32. Tác dụng không mong muốn 76


11
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ bệnh theo giới 48
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bệnh theo thể lâm sàng 49
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh theo tháng vào viện 50

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ phân bố bệnh theo nghề nghiệp 51
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ phân bố bệnh theo nhóm tuổi 52
Biểu đồ 3.6. Các yếu tố liên quan đến khởi phát bệnh, hoặc bùng phát 54
đợt bệnh mới 54
Biểu đồ 3.7. Liều Corticoid toàn thân theo thời gian 60
Biểu đồ 3.8. Thay đổi mức độ bệnh sau 4 tuần điều trị Corticoid đơn thuần 63
Biểu đồ 3.9. Thay đổi chỉ số bạch cầu nhóm điều trị Corticoid đơn thuần 65
Biểu đồ 3.10. Thay đổi mức độ bệnh khi điều trị phối hợp Corticoid và Azathioprine
67
Biểu đồ 3.11. Thay đổi chỉ số BC nhóm điều trị phối hợp 69
Biểu đồ 3.12. So sánh tiến triển bệnh sau 2 tuần 72
Biểu đồ 3.13. So sánh tiến triển bệnh sau 4 tuần 73
Biểu đồ 3.14. So sánh thay đổi mức độ bệnh sau 4 tuần 74


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Siêu cấu trúc của Desmosome 20
Hình 1.2. Cấu trúc thượng bì và vị trí kết nối desmosome 22




12

13







14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Pemphigus là một bệnh da có bọng nước tự miễn, đặc trưng bởi tổn
thương bọng nước ở da và niêm mạc do hiện tượng ly gai (Acantholysis).
Bệnh tương đối thường gặp, phân bố khắp nơi trên thế giới, có sự khác nhau
rõ rệt về tỷ lệ mắc ở các vùng và các thể trong nhóm Pemphigus. Tần suất
mắc bệnh thay đổi từ 0,8 – 34 ca/1 triệu người/năm [27], [44]. Trong tổng số
các bệnh da, nhóm bệnh Pemphigus chiếm khoảng 0,74 - 0.8 % [2].
Pemphigus là một bệnh phức tạp. Trước đây sự hiểu biết về bệnh không
rõ ràng, quan niệm về căn nguyên, cơ chế bệnh sinh có nhiều giả thuyết khác
nhau giữa các tác giả, các trường phái. Trong những thập kỷ gần đây, nền y
học phát triển đã có những hiểu biết mới trong lĩnh vực nghiên cứu về nhóm
bệnh Pemphigus cũng như xác nhận mối liên quan giữa Pemphigus thông
thường với một số gen tương ứng nằm trên nhiễm sắc thể số 18 [25], cho
phép khẳng định đây là nhóm bệnh da tự miễn [46].
Để chẩn đoán các thể Pemphigus điển hình là tương đối dễ dàng. Tuy

nhiên, đối với những trường hợp không điển hình thì việc phân biệt giữa các
thể Pemphigus cũng như giữa bệnh Pemphigus với nhóm bệnh da có bọng
nước khác còn gặp nhiều khó khăn, đặc biệt ở những nơi chưa có điều kiện
chẩn đoán bệnh bằng phương pháp miễn dịch học.
Vấn đề điều trị Pemphigus vẫn còn gặp nhiều khó khăn và chưa có bước
tiến nào đáng kể. Việc sử dụng Corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch mới
chỉ đem lại sự thay đổi trong tiên lượng bệnh.
Tại Viêt Nam trong những năm 1970, một vài tác giả điểm báo một số
hiểu biết về Pemphigus. Năm 1974, Phạm Ánh Tuyết [14] thông báo một

15
trường hợp Pemphigus ở phụ nữ có thai. Năm 1997, Phạm Đức Ngọc [15]
nghiên cứu về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh Pemphigus Vulgaris.
Năm 2001 Tim So Thea nghiên cứu tình hình, đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và kết quả điều trị bệnh Pemphigus bằng Corticoid.
Điều trị Corticoid và Azathioprine đã được sử dụng ở nhiều cơ sở điều trị
nhưng đến nay chưa có công bố kết quả này. Do vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh Pemphigus
điều trị nội trú tại Bệnh Viện Da Liễu Trung Ương từ 07/2006-
09/2011.
2. Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh Pemphigus bằng Corticoid
đơn thuần và phối hợp với Azathioprine.

16
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Lịch sử và các quan niệm về bệnh Pemphigus
Thuật ngữ Pemphigus được bắt nguồn từ Hy Lạp, pemphix nghĩa là bọng
nước. Pemphigus là một thuật ngữ Latinh hóa lần đầu tiên được giới thiệu bởi
Francois Boissier de Sauvages cách đây khoảng 250 năm [4]. Lúc đầu thuật
ngữ này dùng để chỉ một thương tổn căn bản là bọng nước, rồi dần dần mở
rộng nghĩa ra để chỉ chung các bệnh da có triệu chứng chính là bọng nước.
Sau đó bệnh Pemphigus liên tục được phân ra thành các bệnh da bọng nước
riêng biệt như: do nguyên nhân hóa học (dị ứng thuốc) hoặc các nhiễm khuẩn
(giang mai, chốc, bọng nước), các bệnh da đột xuất có bọng nước (liken, mày
đay, tổ đỉa, eczema), và các bệnh da bẩm sinh có bọng nước (Pemphigus
congenital).
Robert Willan đầu tiên nói về Pemphigus thông thường (P. thông
thường) vào năm 1808, sau đó Hebra bổ sung vào năm 1860. Pemphigus vẩy
lá do Alphe‟e Cazenave mô tả vào năm 1844. Năm 1876, Isodor Neumann đã
giới thiệu về Pemphigus sùi. Năm 1926, Senear và Usher đã mô tả 2 trường
hợp bệnh mà sau này được đặt tên là P. da mỡ hay P. thể đỏ da. Năm 1940,
Vieira ở Sao Paolo giới thiệu hình thái lâm sàng Brazilian pemphigus. Năm
1975, Jablonska và cộng sự đưa ra khái niệm Pemphigus dạng Herpes

(herpetiforme pemphigus).
Năm 1880 Auspitz đã phát hiện ra sự hình thành bọng nước ở da như
một quá trình nứt, tách của thượng bì và trong Pemphigus phần còn lại của
lớp đáy vẫn tồn tại ở đáy bọng nước. Hiện tượng này được tác giả đặt tên là
Acantholysis (chứng ly gai). Nhưng phát hiện này lại bị lãng quên và cho đến
năm 1943 Civatte đã khẳng định được đặc trưng tổ chức học của Pemphigus
là bọng nước ở trong thượng bì với hiện tượng ly gai (hoặc tiêu gai).

17
Hiện nay đã có sự hiểu biết rõ hơn về căn sinh bệnh học của Pemphigus.
Trong hơn bốn thập kỷ gần đây, y học thế giới đã có những bước tiến dài
trong nghiên cứu về nhóm bệnh Pemphigus, cụ thể như sau:
- Bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang, 1964 Beutner tìm thấy
kháng thể IgG ở khoảng gian bào thượng bì của bệnh nhân Pemphigus [28],
[29], [48].
- Tagami (1983) và Wallach (1993) đã nêu dạng Pemphigus mà kháng
thể là IgA, sau đó Ehiabra và Iwatsuki đã tìm ra kháng nguyên đích [64].
- Năm 1990 Arhalt mô tả bệnh Pemphigus có liên quan đến một số bệnh
có tăng sinh ác tính và đặt tên là Paraneoplastic pemphigus [24].
- Năm 1984, Stanley đã xác định được kháng nguyên của P. thông
thường và P. vẩy lá nằm ở vị trí cầu nối gian bào (desmosome), góp phần
củng cố giả thuyết Pemphigus là bệnh tự miễn [59].
- Về di truyền học, nhiều nghiên cứu đã phát hiện thấy một số gen tương
ứng với kháng nguyên HLA (human leukocyte antigen) là HLA-DR4 và
HLA-DRw6 gặp với tần xuất cao ở những bệnh nhân P. thông thường [32].
Các nghiên cứu đã xác định được mối liên quan giữa bệnh Pemphigus
vulgaris với một số gen tương ứng trên nhiễm sắc thể số 18 cho phép khẳng
định Pemphigus là bệnh da bọng nước tự miễn.
1.2. Phân loại Pemphigus
Việc phân loại Pemphigus tùy theo từng tác giả, trường phái khác nhau,

có thể dựa vào một hoặc nhiều yếu tố kết hợp như: triệu chứng lâm sàng, tổ
chức học, miễn dịch học, các yếu tố phối hợp. Trong đó việc kết hợp triệu
chứng lâm sàng và tổ chức học được sử dụng nhiều nhất.
Theo Saurat [55], Pemphigus được phân thành: Pemphigus tự miễn và
không tự miễn, trong đó Pemphigus tự miễn chia làm 3 nhóm chính:
- Pemphigus sâu gồm P. thông thường, P. sùi.

18
- Pemphigus nông gồm P. đỏ da, P. vẩy lá.
- Dạng đặc biệt: P. dạng Hecpet và Pemphigus do sử dụng thuốc.
Pemphigus không phải tự miễn gồm: Pemphigus mạn tính gia đình
(Hailey-Hailey) và bệnh tiêu gai tạm thời (Grover).
Theo Sayag [56] phân loại chi tiết gồm 12 loại: P. thông thường; P. sùi
(có 2 typ Neumann và Hallopeau); P. ban đỏ; P.vẩy lá; P vẩy lá có tính chất
địa phương (Fogo selvagem); P. dạng Hecpet; P. do thuốc; P. do các tác nhân
khác: do tia ion hóa, do bỏng tia cực tím, P. ở người có thai, P. ở trẻ em, P. có
kháng thể IgA. Các bệnh kết hợp với Pemphigus: bệnh ác tính, u tuyến ức và
chứng nhược cơ, bệnh hệ thống tự miễn, thiếu hụt alpha1–antitrypsin, bệnh
Hecpet,
Đa số các tác giả phân làm 4 loại chính [1], [2], [30]:
- Pemphigus thông thường (Pemphigus vulgaris)
- Pemphigus sùi (P. vegetant)
- Pemphigus vẩy lá (P. foliaceus)
- Pemphigus ban đỏ (P. erythematosus) hay P. da mỡ ( P. Seborrheic)
Theo Degos [30] ngoài việc phân loại chính như trên còn thêm
Pemphigus bán cấp với bọng nước lan rộng (do Brocq mô tả lần đầu tiên vào
năm 1910) nhưng ngày nay được coi như một thể của P. thông thường [2].
Theo Fitzpatrick B (1993) [32] và Ogawa H (1995) [48], Pemphigus
được chia thành 2 nhóm chính dựa vào thay đổi mô bệnh học và miễn dịch:
- Nhóm P. thông thường gồm P. thể thông thường và P. sùi

- Nhóm P. vẩy lá gồm P. vẩy lá và P. thể đỏ da (P. da mỡ).
Theo các tác giả này, mỗi bệnh nhân Pemphigus chỉ mắc một hình thái
lâm sàng hoặc P. thông thường hoặc là P. vẩy lá. Hiếm khi có sự biến đổi từ
thể này sang thể khác.

19
Ngoài các hình thái chính trên, còn có một số hình thái hiếm gặp của
Pemphigus như Pemphigus dạng Herpes, Pemphigus IgA (Intercellular IgA
dermatosis), Pemphigus có tính chất thành dịch tại địa phương như Brazilian
Pemphigus (hay là Fogo Selvagem, endemic pemphigus foliaceus),
Pemphigus thể á u trên nền bệnh khối u ác tính (Paraneoplastic Pemphigus).
Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi phân loại Pemphigus làm 2 nhóm:
1. Nhóm P. thông thường: gồm P. thông thường và P. sùi
2. Nhóm P. vảy lá: gồm P. vảy lá và P. da mỡ
1.3. Dịch tễ học của Pemphigus
Bệnh xảy ra khắp nơi trên thế giới. Tỷ lệ và tần suất mắc bệnh thay đổi
theo từng vùng, từng quốc gia nhưng hầu như không khác biệt giữa các nước
phát triển và các nước đang phát triển. Tỷ lệ này thay đổi từ 0,5-4/100.000
dân [4].
Tỷ lệ mắc bệnh Pemphigus giữa nam và nữ là tương đương. Nhưng ở
một số nước, nữ có tỷ lệ mắc cao hơn nam. Đa số bệnh Pemphigus ở lứa tuổi
lớn, khoảng 50 – 60. Tuy nhiên, tuổi phát bệnh có thể thay đổi trên phổ rộng,
bắt đầu ở lứa tuổi lớn hơn hoặc ở trẻ nhỏ hơn.
1.4. Sinh bệnh học
1.4.1. Cấu trúc của cầu nối nguyên sinh chất (NSC)
Cầu nối NSC là thành phần quan trọng kết dính các tế bào liền kề ở
thượng bì) [52].
Cầu nối NSC là một siêu cấu trúc đặc biệt trong đó màng tế bào của 2 tế
bào gần nhau tạo nên một mối nối đối xứng. Trong thượng bì, cầu nối NSC có
ở tất cả các lớp tế bào nhưng thấy rõ nhất ở lớp tế bào gai. Có 2 kiểu kết dính

tế bào trên cầu nối NSC:

20
Kết dính bằng Desmosome: là kiểu kết dính chủ yếu. Đó là mảng bám
đặc biệt, kích thước 30nm, nằm ở trung tâm của 2 tế bào thượng bì cạnh nhau.
Khoảng gian bào trung tâm này cũng gồm 2 phần: 2 bên là 2 dải sáng màu để keo
dính 2 tế bào, còn ở giữa là phần lõi, sẫm màu. Khoảng gian bào này cho phép các
chất hòa tan trong nước đi qua và mở các Desmosome di chuyển tế bào.
Kết dính bằng mối nối dính hay còn gọi là mảng bám dính trong bào
tương (intracytoplasmis attachment plaque - AP). Kiểu kết dính này không
đặc hiệu bằng Desmosome. AP nằm trong lòng tế bào đối diện với thành tế
bào, sáng hơn so với Desmosome và có nhiều sợi nhỏ tonofilament (TF) chạy
từ bào tương ra và gắn trên mảng bám dính.

Hình 1.1. Siêu cấu trúc của Desmosome


21
Desmosome có mặt ở:
o Giữa các tế bào gai
o Giữa tế bào gai và tế bào đáy
o Giữa các tế bào đáy
Chức năng của desmosome là ổn định tế bào sừng, hạn chế tác động
do các sang chấn. Desmosome trên kính hiển vi điện tử là phần bắt
màu đậm, song song với màng tế bào, gồm 3 phần cấu trúc riêng biệt:
dải bắt màu đậm tiếp với màng tế bào, dải ít bắt màu hơn, và vùng
hình sợi.
Thành phần chính của desmosome gồm: Desmosomal Cadherins,
armadillo và plakin. Phần phức hợp xuyên màng được tạo ra bởi
desmoglein (Dsg1 – 3) và desmocollin (Dsc1 – 3) liên kết theo

nguyên tắc Dsg của tế bào này liên kết với Dsc của tế bào đối diện.
Dsg1 và Dsc1 phân bố chủ yếu ở thượng bì nông, trong khi đó Dsg3
và Dsc3 chủ yếu ở thượng bì sâu. Phần phức hợp xuyên màng bên
trong tế bào liên kết với sợi keratin thông qua desmoplakin,
plakoglobin và các phân tử lớn khác.
Sự phân bố của Dsg và Dsc cũng khác nhau ở da và ở niêm mạc.
o Ở da, Dsg 1 và Dsc 1 trải đều cả phần trên và phần dưới thượng bì
nhưng ưu tiên phần trên hơn. Nhưng ở niêm mạc chỉ có ở phần trên
mà không có ở phần dưới thượng bì.
o Đối với Dsg 3 và Dsc 3 thì ngược lại. Ở da, Dsg 3 và Dsc 3 chỉ có ở
phần dưới mà không có ở phần trên của thượng bì, nhưng ở niêm mạc
thì có cả phần trên và dưới thượng bì và ưu tiên phần trên hơn.

22

Hình 1.2 Cấu trúc thượng bì và vị trí kết nối desmosome

Cấu trúc phân tử của Desmosome và AP là các Protein khác nhau:
o Với Desmosome: cấu tạo ở phần lõi là glycoprotein gắn calci chuyển
động hay còn gọi là Protein lõi xuyên màng có tên là Desmoglein
1,2,3 và Desmocollin 1,2,3.
o Cấu tạo của mảng bám dính (AP) là một polypeptid có tên là
Desmoplakin 1, 2; plakoglobin.
Tuy nhiên, có một loại protein chung có ở cả Desmosome và AP là
plakoglobin có trọng lượng phân tử là 85 Kilodalton (KDa). Protein này cũng
có cả trong nhóm P. thông thường và P. vẩy lá.
1.4.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh Pemphigus
- Yếu tố di truyền
HLA được tổng hợp dưới sự kiểm soát của các gen. Có sự liên quan chặt
chẽ giữa tính mẫn cảm của bệnh tự miễn với một số gen tương ứng của HLA

– D (lớp II). Phức hợp đa gen này nằm ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 18
[25]. Người mắc P. thông thường thường có tần suất mang kháng nguyên

23
HLA – DR4 và HLA – DRW6 (với các gen tương ứng) cao hơn hẳn so với
người bình thường. Sự khác thường ở những gen tương ứng này là do đánh
tráo vị trí axit amin ở chuỗi β của thụ thể Lympho [61].
- Yếu tố miễn dịch
+ Kháng thể
Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp (MDHQGT):
Tự kháng thể (KT) IgG kháng lại bề mặt tế bào thượng bì được tìm
thấy lưu hành trong huyết thanh của 80-90% bệnh nhân ở tất cả các
hình thái lâm sàng của Pemphigus.
Mức độ hoạt tính lâm sàng liên quan đến hiệu giá kháng thể. Khi
bệnh đang rầm rộ, hoặc tiến triển thì hiệu giá kháng thể tăng cao;
bệnh đang lui hoặc ổn định thì hiệu giá kháng thể xuống thấp.
Điều trị bằng phương pháp rút bớt huyết thanh (plasmaphereris) thì
bệnh đỡ trong thời gian ngắn.
Tự KT Pemphigus có thể truyền cho thai nhi.
Tự KT này cũng có thể gặp khoảng 1% trong một số bệnh khác như
bỏng, dị ứng Penicillin, Hội chứng Lyell, Lupus đỏ hệ thống, nhược cơ…
Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp (MDHQTT)
Gần 100% các trường hợp có lắng đọng IgG ở khoảng gian bào của
các tế bào thượng bì tại tổn thương, xung quanh tổn thương và cả
vùng da lành.
Sự lắng đọng kháng thể sẽ mất đi khi bệnh ở giai đoạn ổn định.
+ Kháng nguyên
Năm 1984, Stanley [59], [60] tìm thấy kháng nguyên (KN) Pemphigus
của P. thông thường và P. vẩy lá:

24
KN đích của P. thông thường là Desmoglein 3 - một glycoprotein có
trọng lượng phân tử 130 KDa. Desmoglein 3 sẽ tiếp nối với
plakoglobin (PG) có trọng lượng phân tử là 85 KDa. Đó chính là vị trí
để cho KT liên kết.
KN của P. vẩy lá là Desmoglein - một protein có trọng lượng phân tử 160
Kda kết nối với PG nằm trên mảng bám dính, là vị trí để KT liên kết.
Các vị trí của tự KN trong Pemphigus đều nằm trên Desmosome và
đó chính là đích tấn công của tự KT Pemphigus.
+ Bổ thể và vai trò của bổ thể
Vai trò của bổ thể trong việc phát sinh bọng nước đang được tranh cãi:
Không cần sự hiện diện của bổ thể mà chỉ riêng KT cũng có thể dẫn
đến hiện tượng ly gai.
Có lắng đọng bổ thể C3 trên da tổn thương.
Khi nồng độ KT cao, không cần bổ thể hiện tượng tiêu gai vẫn xảy ra.
- Cơ chế bệnh sinh: Có rất nhiều giả thuyết, trường phái: thuyết nhiễm
khuẩn, thuyết trao đổi chất, thuyết nội tiết, thuyết thần kinh, thuyết
nhiễm độc
Những thành tựu mới về di truyền, miễn dịch, sinh hóa học thời gian gần
đây đã đóng góp to lớn vào việc tìm hiểu căn sinh bệnh học của Pemphigus.
Theo Sayag, Hashimoto cơ chế bệnh sinh bệnh Pemphigus có thể khái quát
như sau:
Do biến đổi về gen ở bệnh nhân Pemphigus tác động lên các tế bào có
thẩm quyền miễn dịch. Các tế bào này sinh ra tự KT lưu hành trong máu.
Các tự kháng thể sẽ liên kết với tự kháng nguyên trên bề mặt tế bào
thượng bì (Keratinocyte) gây kích thích các tế bào này tăng tổng hợp
chất hoạt hóa Plasminogen (Plasminogen activator) trong nội tế bào,
rồi chất nhầy được giải phóng ra ngoài tế bào.

25

Nồng độ cao chất hoạt hóa Plasminogen sẽ có tác dụng chuyển
Plasminogen (dạng tiền men) thành Plasmin (dạng men hoạt động).
Men Plasmin mới được sinh ra sẽ gây phá hủy các desmosome ở lớp
tế bào gai gây nên hiện tượng ly gai.
Sinh bệnh học hiện tượng ly gai : Hiện tượng ly gai chính là sự bóc tách
của tế bào khỏi các tế bào khác. Sự mất kết dính hoặc mất tiếp xúc giữa các tế
bào bắt đầu bằng sự tách rời của các sợi tonofilament trên Desmosome, rồi
mới đến sự thoái hóa của Desmosome tạo nên các khe kẽ giữa các tế bào gai.
Sau đó các khe, kẽ này liên kết với nhau rồi hình thành các bọng nước trong
thượng bì
.









PA


Plasminogen Plasmin
(pro-enzyme) (active-enzyme)

Cơ chế bệnh sinh hiện tượng ly gai (Theo Ogawa- H, 1995) [48]
Phá hủy và hòa
tan chất kết dính
gian bào –Ly gai

Sự nhậy cảm vốn có với Pemphigus - Gen

Kháng thể lưu hành

Kết hợp kháng nguyên

Kích thích sản xuất chất hoạt hóa Plasminogen
(plasminogen activator - PA)