Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc avastin tiêm nội nhãn trong điều trị tân mạch võng mạc do đái tháo đường

1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI



NGUYỄN BÁ CHIẾN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ SỬ DỤNG AVASTIN TIÊM NỘI
NHÃN ĐIỀU TRỊ TÂN MẠCH VÕNG MẠC
DO ĐÁI THÁO ĐƢỜNG




LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC





HÀ NỘI - 2011






2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI



NGUYỄN BÁ CHIẾN



ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ SỬ DỤNG AVASTIN TIÊM
NỘI NHÃN ĐIỀU TRỊ TÂN MẠCH VÕNG MẠC
DO ĐÁI THÁO ĐƢỜNG

Chuyờn ngành: Nhón khoa
Mó số: 60.72.56


LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC


Người hướng dẫn khoa học:
PGS-TS: ĐỖ NHƢ HƠN

HÀ NỘI - 2011



3
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội,

Ban giám đốc Bệnh viện Mắt Trung ương, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh
viện Mắt trung ương, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ môn Mắt trường Đại
học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đỗ Như
Hơn, giám đốc Bệnh viện Mắt trung ương, chủ nhiệm Bộ môn Mắt trường Đại
học Y Hà Nội, người thầy đã tận tâm hướng dẫn và dìu dắt tôi trên con đường
học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ths.Bs Nguyễn Thị Nhất Châu, trưởng khoa
Đáy mắt Màng bồ đào Bệnh viện Mắt Trung ương, người đã giúp đỡ tôi từ
những bước đi đầu tiên trên con đường học tập và nghiên cứu về chuyên
ngành Dịch kính võng mạc, động viên và đóng góp ý kiến cho tôi trong quá
trình thực hiện luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các GS, PGS, TS trong hội đồng, những nhà
khoa học đã giúp đỡ và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình
học tập và thực hiện luận văn này.
Tôi xin cảm ơn tập thể các bác sỹ và nhân viên khoa Đáy mắt Màng bồ
đào Bệnh viện Mắt Trung ương đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Mắt Thái Bình đã
tạo điều kiện về vật chất cũng như tinh thần cho tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu.


4
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân
trong gia đình tôi, bạn bè đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập.

Hà Nội, ngày 5 tháng 1 năm
2012

Bs. Nguyễn Bá Chiến

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số
liệu ghi trong luận văn này là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kỳ công trình nào khác!
Hà Nội, ngày 5 tháng 1 năm 2012
Nguyễn Bá Chiến


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố phát triển nội mô mạch máu)
ĐTĐ: Đái tháo đường
VMĐTĐ : Võng mạc đái tháo đường


5
VMĐTĐ TS: Võng mạc đái tháo đường tăng sinh
BN: Bệnh nhân
CMHQ: Chụp mạch huỳnh quang
HATT: Huyết áp tâm thu
NA: Nhãn áp
DTĐT: Diện tích đĩa thị
HĐ: Hoàng điểm


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 10
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 13
1.1. Sơ lƣợc giải phẫu hệ tuần hoàn võng mạc 13
1.1.1. Hệ động mạch võng mạc. 13
1.1.2. Hệ mao mạch võng mạc. 13
1.1.3. Hệ tĩnh mạch võng mạc. 14
1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng 15
1.2.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường 15
1.2.2. Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường 15
1.2.3. Biểu hiện lâm sàng 16
1.2.4. Tần xuất bệnh võng mạc đái tháo đường: 17
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ 17
1.2.6. Phân loại lâm sàng bệnh VMĐTĐ theo nghiên cứu điều trị sớm bệnh
VMĐTĐ 18
1.3. Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng tăng sinh 19
1.3.1. Đại cương. 19


6
1.3.2. Sinh bệnh học 19
1.3.3. Những dấu hiệu lâm sàng 20
1.3.4. Tiến triển của bệnh VMĐTĐ tăng sinh 21
1.3.5. Cơ chế phát triển tân mạch võng mạc 22
1.4. Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đƣờng 23
1.4.1. Laser quang đông võng mạc 23
1.4.2. Điều trị ngoại khoa 23
1.4.3. Điều trị nội khoa 24
1.5. Sử dụng Bevacizumab trong điều trị các bệnh sinh tân mạch võng
mạc 24
1.5.1 Giới thiệu về bevacizumab 25

1.5.2. Liều dùng bevacizumab 26
1.5.3. Kết quả của các nghiên cứu hiện nay trên thế giới. 27
1.5.4. Độ an toàn khi sử dụng bevacizumab tiêm nội nhãn trong điều trị các bệnh
sinh tân mạch ở mắt. 31
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 34
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 34
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 34
2.2.1. Loại hình nghiên cứu 34
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 34
2.2.3. Thu thập thông tin 35
2.2.4. Phương tiện nghiên cứu 35
2.2.5. Quy trình nghiên cứu: 36
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu 40
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41
3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. 41
3.1.1. Tình hình bệnh nhân theo tuổi và giới. 41
3.1.2. Đặc điểm về địa dư 42
3.1.3. Phân loại đái tháo đường. 42


7
3.1.4. Tình trạng thị lực đã chỉnh kính. 43
3.1.5. Tình trạng nhãn áp. 43
3.1.6. Tình trạng huyết áp 44
3.1.7. Tình hình kiểm soát đường huyết. 44
3.1.8. Thời gian phát hiện mắc bệnh ĐTĐ. 45
3.2. Tình trạng tân mạch và một số yếu tố liên quan 45
3.2.1. Các hình thái tăng sinh. 45

3.2.2. Mức độ tân mạch võng mạc và đĩa thị trước tiêm. 46
3.2.3. Liên quan giữa mức độ tân mạch trước điều trị và thời gian bị bệnh ĐTĐ. . 46
3.2.4. Liên quan giữa mức độ tân mạch và tình trạng đường huyết trước điều trị. 47
3.2.5. Liên quan giữa thị lực và hình thái tăng sinh 48
3.3. Tình trạng hoàng điểm và một số yếu tố liên quan 49
3.3.1. Tình trạng hoàng điểm trước điều trị. 49
3.3.2. Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thời gian bị bệnh ĐTĐ. 50
3.3.3. Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thị lực 50
3.4. Kết quả điều trị 51
3.4.1. Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị tại các thời điểm 1 tuần, 4 tuần 51
3.4.2. Nhãn áp sau điều trị tại các thời điểm 1 tuần, 4 tuần 52
3.4.3. Tình trạng huyết áp 52
3.4.4. Mức độ thoái triển tân mạch sau điều trị tại thời điểm 1 tuần và 4 tuần 53
3.4.5. Các hình thái tăng sinh sau điều trị 1 tuần và 4 tuần. 54
3.4.6. Mức độ giảm phù hoàng điểm sau điều trị 1 tuần và 4 tuần 54
3.5. Biến chứng 55
3.5.1. Biến chứng tại mắt 55
3.5.2. Các biến chứng toàn thân 56
Chƣơng 4: BÀN LUẬN 57
4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. 57
4.1.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân theo tuổi và giới 57
4.1.2. Phân loại typ đái tháo đường và thời gian bị bệnh đái tháo đường. 58
4.1.3. Đặc điểm về thị lực 59
4.1.4. Tình hình kiểm soát đường huyết. 60


8
4.1.5. Tình trạng huyết áp 60
4.2. Tình trạng hoàng điểm. 63
4.3. Nhận xét kết quả điều trị. 64

4.3.1. Kết quả về giải phẫu 64
4.3.2. Kết quả về thị lực. 67
4.3.3. Tai biến và biến chứng 68
KẾT LUẬN 70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH SÁCH BỆNH NHÂN


9
DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Tình hình bệnh nhân theo tuổi và giới 41
Bảng 3.2. Phân bố thị lực trước điều trị 43
Bảng 3.3. Tình trạng nhãn áp trước điều trị 43
Bảng 3.4. Tình trạng huyết áp 44
Bảng 3.5. Tình hình kiểm soát đường huyết trước điều trị 44
Bảng 3.6 Các hình thái tân mạch 45
Bảng 3.7: Mức độ tân mạch trước điều trị 46
Bảng 3.8: Liên quan giữa mức độ tân mạch và thời gian bị bệnh ĐTĐ. 46
Bảng 3.9: Liên quan giữa thị lực và hình thái tăng sinh 48
Bảng 3.10. Liên quan giữa mức độ phù HĐ và thị lực 50
Bảng 3.11: Tình hình nhãn áp sau điều trị 52
Bảng 3.12. Các hình thái tăng sinh sau điều trị. 54
Bảng 3.13: Các biến chứng tại mắt 55
Bảng 3.14: Các biến chứng toàn thân 56



10

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm địa dư 42
Biểu đồ 3.2: Phân loại typ ĐTĐ 42
Biểu đồ 3.3: Thời gian phát hiện mắc bệnh đái tháo đường 45
Biểu đồ 3.4: Liên quan giữa mức độ tân mạch và tình hình kiểm soát đường
huyết 47
Biểu đồ 3.5: Tình trạng hoàng điểm trước điều trị 49
Biểu đồ 3.6: Liên quan giữa mức độ phù HĐ và thời gian bị bệnh ĐTĐ 50
Biểu đồ 3.7: Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị 51
Biểu đồ 3.8: Mức độ thoái triển tân mạch sau điều trị 53
Biểu đồ 3.9: Mức độ phù HĐ sau điều trị 1 tuần và 4 tuần 54



ĐẶT VẤN ĐỀ

Sinh tân mạch bất thường là một quá trình bệnh lý xảy ra trong nhiều
bệnh lý khác nhau ở mắt cũng như các bệnh toàn thân khác như: bệnh võng
mạc đái tháo đường, thoái hóa hoàng điểm tuổi già, bệnh võng mạc trẻ đẻ
non, các bệnh sinh tân mạch khác ở mắt khác như cận thị nặng, bệnh giả kẻ
vân mạch máu, tân mạch hắc mạc vô căn, u, viêm khớp dạng thấp… Tân
mạch võng mạc là nguyên nhân chính gây mù lòa trong các bệnh lý sinh tân
mạch ở mắt.
Một trong những nguyên tắc trong điều trị tân mạch võng mạc là nhằm
mục đích ức chế tân mạch phát triển và làm thoái triển tân mạch võng mạc


11
nhằm bảo tồn thị lực cho bệnh nhân.

Trong lịch sử nhãn khoa, đã có rất nhiều công trình nghiên cứu tìm tòi,
khám phá nhằm điều trị bệnh lý này như laser, thuốc điều trị nội khoa Tuy
nhiên, cho đến nay, chưa thực sự có phương cách nào thực sự có hiệu quả.
Việc phát hiện yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF) và vai trò của
nó trong điều hòa sinh tân mạch tạo bước ngoặt lớn cho việc nghiên cứu và
điều trị các bệnh sinh tân mạch ở mắt trên thế giới.
Gần đây, các chất ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu (anti
VEGF) được phát hiện như: Pegatanib(Macugen), Bevacizumab(Avastin),
Ranibizumab (Lucentis) đã bước đầu được ứng dụng trên lâm sàng và thu được
những kết quả hết sức khích lệ, tạo ra một cuộc cách mạng trong nghiên cứu và
điều trị các bệnh có sinh tân mạch ở mắt.
Bevacizumab (Avastin Roche, Genetech, Inc) là một kháng thể đơn dòng
kháng VEGF của người tái tổ hợp, có đầy đủ chiều dài, kết nối với tất cả các
đồng dạng VEGF-A, do đó ức chế sự kết nối của VEGF với các receptor của
chúng trên bề mặt tế bào nội mô. Avastin đã được FDA (Cục quản lý thực
phẩm và dược phẩm Mỹ) chứng nhận trong điều trị bệnh nhân ung thư trực
tràng di căn.
Gần đây, một số tác giả trên thế giới đã công bố kết quả của phương
pháp dùng các chất ức chế đặc hiệu (anti VEGF) tiêm nội nhãn điều trị các
bệnh sinh tân mạch ở mắt như: tân mạch hắc mạc, phù hoàng điểm và bệnh
võng mạc đái tháo đường (VMĐTĐ) tăng sinh cho kết quả rất tốt. Tại khoa
Đáy mắt bệnh viện Mắt trung ương, đã có một số bác sỹ áp dụng phương
pháp này, sử dụng thuốc Avastin để điều trị bệnh tân mạch võng mạc do
ĐTĐ. Nhằm tìm hiểu về tác dụng của Avastin trông điều trị tân mạch do bệnh
lý võng mạc ĐTĐ, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Avastin tiêm nội nhãn trong điều
trị tân mạch võng mạc do đái tháo đường”


12

Với hai mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Avastin trong điều trị tân mạch
võng mạc do đái tháo đường.
2. Nhận xét mức độ an toàn của thuốc Avastin trong điều trị tân mạch
võng mạc do đái tháo đường.





13
Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. Sơ lƣợc giải phẫu hệ tuần hoàn võng mạc
1.1.1. Hệ động mạch võng mạc.
Hệ động mạch trung tâm võng mạc xuất phát từ động mạch mắt, đi dọc
phía ngoài và dưới của thị thần kinh. Cách cực sau nhãn cầu khoảng 10mm nó
chui vào lòng và đi dọc theo trục của thị thần kinh, xuyên qua màng sàng đến
đĩa thị. Phần lớn các trường hợp khi động mạch trung tâm võng mạc đến gần
đĩa thị thì chia làm 2 nhánh là nhánh mũi và nhánh thái dương, từ đó các
nhánh này tiếp tục phân chia theo kiểu phân đôi đến tận vùng võng mạc chu
biên (ora - serrata). Người bình thường, 20-25% có động mạch mi – võng
mạc, là một hay nhiều nhánh của vòng động mạch Zinn (nguồn gốc từ hệ
mạch hắc mạc) đi về hướng hoàng điểm.
Động mạch trung tâm võng mạc chỉ đảm bảo tưới máu cho 2 lớp tế
bào thần kinh ở trong cùng của võng mạc là tế bào hạch và tế bào hai cực.
Lớp tế bào cảm thụ và lớp biểu mô sắc tố cũng như vùng hoàng điểm và
vùng ora serrata nhận được chất dinh dưỡng nhờ sự thẩm thấu từ mạch máu
hắc mạc qua màng Bruch.

Động mạch võng mạc là mạch tận, các tiểu động mạch không có nối
thông nhau và không bổ xung nhau khi bị tắc.
1.1.2. Hệ mao mạch võng mạc.
Từ các tiểu động mạch các mao mạch được tách ra đi sâu vào lớp giữa
của võng mạc đến lớp rối ngoài. ở phần lớn võng mạc, các mao mạch được
xếp thành 2 lớp:
+ Lớp mao mạch nông: Được xếp thành một mạng ở trong lớp sợi thần
kinh thị giác.


14
+ Lớp mao mạch sâu: Được xếp dày đặc hơn nằm giữa lớp hạt trong và
lớp rối ngoài.
Giữa hai mạng này có các mao mạch nối chắp.
Ở một số vùng võng mạc, lưới mao mạch có sự phân bố đặc biệt:
+ Ở quanh hoàng điểm: Mạnh mao mạch có 3 lớp do lớp mao mạch
nông bị tách thành hai. Mạng mao mạch thứ ba nằm giữa lớp rối trong và lớp
hạt trong, các mạng mao mạch này dừng lại cách trung tâm võng mạc một
vùng đường kính khoảng 0,4 – 1 mm, đó là vùng vô mạch của hoàng điểm.
+ Ở quanh đĩa thị có 4 lớp mao mạch, 3 lớp giống ở quanh hoàng điểm
và một lớp nữa nằm ở phần sâu của lớp sợi thần kinh thị giác.
+ Ở vùng võng mạc chu biên, cấu trúc hai lớp mao mạch nông và
sâu trở nên ngắt quãng và đến vùng ora serrata chỉ còn một đám rối mao
mạch nông.
Thành của các mao mạch chỉ gồm lớp màng đáy, ở ngoài có các tế
bào quanh thành mạch (pericytes) tăng cường và ở trong là lớp nội mô xếp
khít nhau.
1.1.3. Hệ tĩnh mạch võng mạc.
Ở phần trung tâm võng mạc, tĩnh mạch thường đi kèm theo đường đi
của động mạch võng mạc, đôi khi bắt chéo nhau và phần lớn tĩnh mạch ở

nông hơn động mạch. Tại những nơi động mạch và tĩnh mạch bắt chéo nhau,
bao thần kinh đệm của các mạch máu này hợp nhất trở thành một bao chung.
Các tĩnh mạch nhỏ của võng mạc tập trung thành 4 nhánh chính, khi
đến gần đĩa thị thì hợp thành hai tĩnh mạch đĩa thị trên và dưới, cuối cùng đổ
vào một thân chung là tĩnh mạch trung tâm võng mạc. Sau khi qua màng sàng
của đĩa thị, tĩnh mạch trung tâm võng mạc đi theo trục thị thần kinh rồi qua
khe bướm đổ vào xoang tĩnh mạch hang.


15
1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng
1.2.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một thuật ngữ chung dùng để chỉ cho một
nhóm các hội chứng có các biểu hiện lâm sàng và bệnh căn khác nhau, nhưng
có chung đặc điểm là không dung nạp glucose. Nhóm nghiên cứu ĐTĐ quốc
gia của viện Y tế quốc gia đã phân loại ĐTĐ thành hai nhóm: nhóm 1, ĐTĐ
type 1, phụ thuộc Insulin. Nhóm này có đặc điểm là khởi phát đột ngột, phụ
thuộc Insulin để duy trì cuộc sống và để phòng ngừa toan máu. Khởi phát
thường từ lúc bé hay thiếu niên, nhưng cũng có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi
nào. Nhóm 2, ĐTĐ type 2, không phụ thuộc Insulin. Những bệnh nhân này
không không phụ thuộc Insulin, không bị toan máu mặc dù đôi khi cần dùng
Insulin để điều chỉnh đường máu. Khởi phát thường sau tuổi 40, nhưng cũng
có thể trẻ hơn.
1.2.2. Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường
Nghiên cứu dịch tễ học bệnh VMĐTĐ, các tác giả nhận thấy có mối
liên quan giữa độ nặng của bệnh lý võng mạc với bệnh mạch máu toàn thân.
ĐTĐ với bệnh võng mạc tăng sinh có tỷ lệ bệnh thận, đột quỵ và nhồi máu cơ
tim cao.
Các nghiên cứu cho thấy rằng, yếu tố quan trọng nhất dẫn đến bệnh
VMĐTĐ là thời gian mắc bệnh ĐTĐ. Nếu bệnh ĐTĐ tiến triển trên 30 năm

thì có 80% bệnh nhân có bệnh VMĐTĐ. Bệnh VM tăng sinh chủ yếu xảy ra
với type 1 và chiếm 2% bệnh nhân ĐTĐ. Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có bệnh
cảnh lâm sàng nhanh hơn so với ĐTĐ type 1. Nghiên cứu bệnh nhân ĐTĐ có
bệnh lý VM tiến triển, Bordansky và cộng sự [58] thấy bệnh nhân type 1 có tỷ
lệ bệnh VM tăng sinh cao hơn phù hoàng điểm và ngược lại với type 2. Ngoài
ra các nghiên cứu cho thấy có nhiều yếu tố khác có ảnh hưởng đến sự phát


16
triển bệnh VMĐTĐ là nống độ axit uric ở huyết thanh, giới, protein niệu và
cao huyết áp, phụ thuộc Insulin, trọng lượng cơ thể thấp, tuổi mắc bệnh trẻ,
ĐTĐ kéo dài. Vai trò của kiểm soát đường máu tốt trong việc dự phòng bệnh
VMĐTĐ còn nhiều tranh cãi.
1.2.3. Biểu hiện lâm sàng
Bệnh VMĐTĐ biểu hiện trên lâm sàng chủ yếu qua những hình thái sau:
1.2.3.1. Bệnh võng mạc khởi đầu:
Khám đáy mắt thường là bình thường trong giai đoạn này. Chụp mạch
huỳnh quang thấy ở cực sau là những vùng thiếu tưới máu rất nhỏ, các mao
mạch giãn (mà bình thường không nhìn thấy được) bao quanh những vùng
khuếch tán huỳnh quang.
1.2.3.2. Bệnh võng mạc đái tháo đường hình thái phù:
Khám đáy mắt thấy các tổn thương của thành mao mạch ở các mức độ
khác nhau. Khám lâm sàng thấy vi phình mạch, xuất tiết cứng, phù trong
võng mạc, xuất huyết võng mạc, giãn tĩnh mạch.
1.2.3.3. Bệnh võng mạc đái tháo đường hình thái thiếu máu:
Đặc trưng trên mạch ký huỳnh quang xuất hiện của một hay nhiều vùng
không có mao mạch ở thì sớm cho dù là giai đoạn tiền tăng sinh hay giai đoạn
tăng sinh.
1.2.3.4. Giai đoạn tiền tăng sinh:
- Xuất tiết dạng bông

- Biến đổi khẩu kính và đường đi của tĩnh mạch: tĩnh mạch giãn hình
tràng hạt và những võng tĩnh mạch ở vùng mao mạch võng mạc không
tưới máu.
- Tắc mao mạch tỏa lan: Trên mạch ký huỳnh quang thấy những đám đen
giảm huỳnh quang có những mạch máu lớn vắt qua trong khi mạng mao mạch
biến mất.


17
- Các bất thường vi mạch trong võng mạc: Giãn mao mạch tạo thành nối
thông tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch, các vi phình mạch và tăng tính thấm
mao mạch, chụp mạch huỳnh quang thấy hiện tượng khuếch tán huỳnh quang.
1.2.3.5. Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh
Đây là hình thái biến chứng của bệnh võng mạc thiếu máu. Các vùng
võng mạc thiếu máu lan rộng gây sinh ra tân mạch qua trung gian yếu tố sinh
mạch hay tăng sinh mạch. Tân mạch có thể xuất hiện ở võng mạc, đĩa thị hay
mống mắt. Tân mạch được thấy rõ hơn trên mạch ký huỳnh quang. Biểu hiện
đặc trưng của nó là lấp đầy sớm, khuếch tán huỳnh quang nhanh và nhiều dưới
dạng tăng huỳnh quang rất sớm, đồng nhất và tăng nhanh cả về cường độ lẫn
bề mặt.
1.2.4. Tần xuất bệnh võng mạc đái tháo đường:
Tần xuất bệnh VMĐTĐ trong type 1 (40%) cao hơn trong type 2 (20%).
Bệnh VMĐTĐ là nguyên nhân gây mù thường gặp nhất ở những người < 65 tuổi.
- Tỷ lệ bệnh VMĐTĐ phụ thuộc vào thời gian bị bệnh đái tháo đường.
- Tuổi mắc bệnh đái tháo đường càng cao thì nguy cơ bị bệnh VMĐTĐ
càng thấp.
- Bệnh nhân trẻ tuổi bị đái tháo đường type 1 thường có biến chứng nặng
do bệnh VMĐTĐ tăng sinh, trong khi đa số bệnh nhân lớn tuổi mắc đái tháo
đường type 2 bị giảm thị lực do phù hoàng điểm.
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ

- Thời gian mắc bệnh: Rất quan trọng. Sau 20 năm mắc bệnh đái tháo
đường, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường type 1 và khoảng 60% bệnh nhân
đái tháo đường type 2 bị bệnh VMĐTĐ.
- Sự kiểm soát đường huyết tốt: Không ngăn chặn được bệnh VMĐTĐ
mà chỉ làm chậm quá trình tiến triển bệnh VMĐTĐ.


18
- Những yếu tố hỗn hợp: Có thai, cao huyết áp, bệnh lý thận…là những
yếu tố làm cho bệnh VMĐTĐ tiến triển nhanh và nặng hơn bình thường.
- Một số yếu tố thuận lợi: Tăng lipid máu, béo phì, thiếu máu…cũng làm
tăng tỷ lệ mắc bệnh VMĐTĐ.
1.2.6. Phân loại lâm sàng bệnh VMĐTĐ theo nghiên cứu điều trị sớm bệnh
VMĐTĐ (ETDRS) [35]
Không có bệnh VMĐTĐ
Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh nhẹ:
- Ít nhất 1 vi phình mạch
- Vi phình mạch và xuất huyết mức độ nhẹ
Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh trung bình:
- Vi phình mạch và xuất huyết mức độ trung bình
- Xuất tiết dạng bông, tĩnh mạch chuỗi hạt và bất thường vi mạch trong
VM mức độ trung bình
Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh nặng: Bất kỳ một trong các dấu hiệu
sau:
- Xuất huyết trong võng mạc và vi phình mạch nặng ở cả 4 phần tư
- Tĩnh mạch chuỗi hạt trong hơn 2 phần tư
- Bất thường vi mạch trong võng mạc ở ít nhất 1 phần tư
Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh rất nặng: 2 trong số các dấu hiệu sau:
- Xuất huyết trong võng mạc và vi phình mạch nặng ở cả 4 phần tư
- Tĩnh mạch chuỗi hạt trong hơn 2 phần tư

- Bất thường vi mạch trong võng mạc ở ít nhất 1 phần tư
Bệnh VMĐTĐ tăng sinh sớm: tân mạch võng mạc hay tân mạch đĩa thị,


19
nhẹ hơn bệnh VMĐTĐ tăng sinh nguy cơ cao
Bệnh VMĐTĐ tăng sinh nguy cơ cao: bất kỳ 1 trong các dấu hiệu sau:
- Tân mạch đĩa thị ≥ 1/3 – 1/2 đĩa thị
- Tân mạch đĩa thị và xuất huyết trước võng mạc hay xuất huyết dịch
kính.
- Tân mạch võng mạc ≥ 1/2 đĩa thị và xuất huyết trước võng mạc hay
dịch kính
Bệnh VMĐTĐ tăng sinh nặng/xuất huyết dịch kính: Đáy mắt bị xuất
huyết trước võng mạc hay dịch kính che lấp, hay hoàng điểm bong, hay
glôcôm tân mạch.
1.3. Bệnh võng mạc đái tháo đƣờng tăng sinh
1.3.1. Đại cương.
- Dấu hiệu lâm sàng sớm nhất của bệnh VMĐTĐ là vi phình mạch
võng mạc biểu hiện bằng các chấm đỏ ở võng mạc và tăng huỳnh quang khi
chụp mạch huỳnh quang.
- Bệnh VMĐTĐ tăng sinh đặc trưng bởi sự phát triển tân mạch ở võng
mạc do phản ứng bù trừ với tình trạng thiếu máu của võng mạc.
1.3.2. Sinh bệnh học

Tăng sinh tế bào nội mô và tân mạch là do thiếu máu các lớp trong của
võng mạc dẫn đến giải phóng các yếu tố tăng sinh mạch từ võng mạc thiếu
máu, đó là các yếu tố tăng sinh mạch máu (VEGF). VEGF có tác dụng khu trú
và tỏa lan qua dịch kính tới các vùng võng mạc khác, tới đĩa thị, mống mắt và
góc tiền phòng tạo tân mạch ở các vùng này. Tân mạch kèm các tế bào xơ và
tế bào đệm phát triển. Co kéo tổ chức xơ mạch dọc theo màng hyaloid sau

làm bong dịch kính sau, thường bắt đầu ở gần cực sau, gần cung mạch thái
dương trên, phía ngoài hoàng điểm, trên hoặc dưới đĩa thị. Cùng với tiến triển


20
của bong dịch kính sau, co kéo dịch kính nên những tăng sinh xơ mạch dễ vỡ
gây xuất huyết dịch kính.
Co kéo dịch kính và võng mạc, làm đứt các mạch võng mạc, biến dạng
hoàng điểm, rách võng mạc, bong võng mạc co kéo.
Tóm lại, bệnh VMĐTĐ tăng sinh được khởi đầu bằng tăng sinh tân
mạch theo mặt trước võng mạc kèm theo tổ chức xơ gây dính dịch kính -
võng mạc (ở bề mặt dịch kính sau). Tổ chức xơ mạch co kéo làm bong dịch
kính sau và bong dịch kính sau lại góp phần co kéo mạng tân mạch và võng
mạc nằm dưới bởi sự co lại của dịch kính. Xuất huyết dịch kính tái phát và
các biến chứng co kéo võng mạc là biểu hiện cuối cùng của quá trình tăng
sinh tân mạch mà quá trình này bắt đầu do tắc mao mạch võng mạc.
1.3.3. Những dấu hiệu lâm sàng
1.3.3.1 Bệnh sử
- Tiền sử nhãn khoa.
- Tuổi: Bệnh võng mạc thường ở những bệnh nhân trên 40 tuổi.
- Tiền sử đái tháo đường.
- Thời gian mắc bệnh đái tháo đường tăng làm tăng nguy cơ bệnh
VMĐTĐ.
- Chế độ điều trị bệnh đái tháo đường.
- Kiểm soát đường huyết chặt chẽ sẽ làm giảm tỷ lệ bệnh võng mạc đái
tháo đường.
- Bệnh thận, cao huyết áp làm tăng nguy cơ mắc bệnh võng mạc
và là dấu hiệu tốt đánh giá sự tiến triển sự phát triển bệnh võng mạc đái
tháo đường.
- Thai nghén thúc đẩy sự phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường,

nhất là người trước đó đã có bệnh võng mạc đái tháo đường.



21
1.3.3.2. Thực thể:
Dựa vào các triệu chứng ở đáy mắt: Tân mạch trước võng mạc và đĩa
thị, tổ chức xơ từ đĩa thị và võng mạc.
Tân mạch có thể ở vị trí bất kỳ của võng mạc, nhưng thường ở cực sau,
đặc biệt ở đĩa thị. 94% bệnh VMĐTĐ tăng sinh có tân mạch trong vòng 6
đường kính đĩa thị từ đĩa thị. Nói chung khó phân biệt giữa bất thường vi
mạch trong võng mạc và tân mạch võng mạc. Nếu là tân mạch thực sự, khi
chụp mạch huỳnh quang sẽ thấy rò huỳnh quang rất nhiều.
1.3.3.3 Cận lâm sàng
- Chụp mạch huỳnh quang với chất cản quang là Fluorescein giúp phác
họa vùng và mức độ phát triển của tân mạch trước khi điều trị.
- Chụp ảnh màu nổi đáy mắt để đánh giá những thay đổi lâu dài ở võng mạc.
- Chụp OCT để đánh giá độ dày và thể tích hoàng điểm.
1.3.4. Tiến triển của bệnh VMĐTĐ tăng sinh
Giai đoạn tăng sinh của bệnh VMĐTĐ được phân chia thành kì tăng
sinh và kì co rút. Sự tăng sinh xơ - mạch ngoại võng mạc là một đáp ứng với
tắc mao mạch nội võng mạc và thiếu máu cục bộ mãn tính.
Tân mạch võng mạc tiến triển theo 3 giai đoạn:
- Ban đầu xuất hiện những tân mạch nhỏ kèm theo rất ít mô xơ
- Tăng kích thước và mức độ tân mạch kèm theo tăng thành phần xơ
- Thoái triển tân mạch và mô xơ còn lại tạo ra những lớp vô mạch dọc
theo màng dịch kính sau [1].
- Mức độ co rút của mô tăng sinh xơ-mạch và dịch kính ảnh hưởng đến
tiên lượng thị lực. Bong dịch kính sau một phần thường xuất hiện ở những
mắt có tăng sinh xơ mạch, gây ra sự nhô lên và co kéo của tân mạch, dẫn đến

22
xuất huyết dịch kính kèm theo hình thành mảng xơ dày đặc và biến chứng do
co kéo có thể dẫn đến bong võng mạc.
Ngoài ra, sự co kéo của tăng sinh xơ mạch và dịch kính có thể tạo ra
những vết rách võng mạc và bong võng mạc do vết rách.
Thiếu máu cục bộ mạn tính có thể gây ra tân mạch mống mắt, tân mạch
góc tiền phòng dẫn đến glocom tân mạch.
Mặc dù tiến triển của bệnh VMĐTĐ tăng sinh rất thay đổi. Tiên lượng
thị lực thường dè dặt hơn khi có:
- Thiếu máu cục bộ võng mạc nặng
- Hệ thống tân mạch sinh ra từ thị thần kinh
- Mức độ tân mạch võng mạc và mô xơ võng mạc
- Xuất huyết dịch kính và xuất huyết trước võng mạc
1.3.5. Cơ chế phát triển tân mạch võng mạc
Trong bệnh VMĐTĐ, do có sự thay đổi thay đổi bất thường của mao
mạch như: dày màng đáy, tổn thương tế bào nội mô, tăng tập kết và kết dính
tiểu cầu gây tắc các tiểu mao mạch võng mạc, hồng cầu bị biến dạng làm giảm
khả năng vận chuyển oxy. Hậu quả là gây ra những vùng thiếu cấp máu và thiếu
máu cục bộ. Quá trình thiếu máu mãn tính sẽ giải phóng các VEGF kích thích sự
hình thành tân mạch võng mạc.
Về cơ bản, người ta phân biệt được 4 giai đoạn của quá trình sinh tân
mạch đó là:
- Giãn mạch và tăng thấm, rối loạn cân bằng mạch máu.
- Thoái triển chất nền, tăng sinh tế bào nội mô và di trú.
- Hình thành lòng mạch.
- Ổn định mạch máu.

23
Quá trình tổ chức lại qua nhiều giai đoạn này làm cho những đám rối
nguyên thủy phát triển thành một hệ thống thứ phát biệt hóa hơn bằng cách
đâm chồi và phân nhánh của các tân mạch từ các mạch máu có từ trước.
Người ta tin rằng, VEGF-A là yếu tố chính trong điều hòa sinh tân mạch
và tham dự vào cả 4 giai đoạn của sinh tân mạch.
1.4. Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đƣờng
1.4.1. Laser quang đông võng mạc
Theo nghiên cứu bệnh VMĐTĐ, nên laser toàn bộ võng mạc đối với
những mắt có nguy cơ cao. Nhóm nghiên cứu bệnh VMĐTĐ thấy quang
đông toàn bộ võng mạc dự phòng mất thị lực nặng 50% sau 2 – 4 năm theo
dõi [33,34]. Laser bổ xung khi vẫn còn tân mạch và những vùng trước đây bị
bỏ qua chưa làm quang đông toàn bộ võng mạc. Đặt các vết đốt ở những vùng
chưa được làm laser trước đó, giữa các vết sẹo, gần trung tâm hơn về phía đĩa
thị, hoàng điểm và vùng có tân mạch.
Laser argon (514nm), laser doubled Nd: YAG (532nm), krypton đỏ
(647nm), diode (810nm) tất cả đều có hiệu quả trong điều trị bệnh VMĐTĐ.
Về quan điểm lâm sàng, bước sóng nào không quan trọng lắm và không ảnh
hưởng đến kết quả thị lực. Điều trị laser focal với quang đông laser nhẹ và
laser vi xung dưới ngưỡng diode cũng đã xuất hiện [24] tạo những vết đốt ở
biểu mô sắc tố không nhìn thấy được, không chạm đến lớp võng mạc thần
kinh. Đây là phương pháp ít xâm nhập hơn và ít gây biến chứng phụ.
1.4.2. Điều trị ngoại khoa
Áp dụng cho những thể lâm sàng quá nặng hay biến chứng của bệnh
VMĐTĐ tăng sinh.
 Áp lạnh đông: dùng độ lạnh để phá hủy những vùng võng mạc thiếu máu
ở chu biên. Kỹ thuật này được ứng dụng khi không thể sử dụng được laser.


24

 Cắt dịch kính: cho phép lấy sạch máu trong dịch kính và cắt bỏ các cầu
dịch kính.
 Điện đông nội nhãn: cho phép làm đông các mạch máu trong dịch
kính.
1.4.3. Điều trị nội khoa
Cho đến nay, biện pháp tốt nhất để đẩy lùi bệnh VMĐTĐ hay làm giảm
tiến triển của bệnh một khi bệnh đã xảy ra là cân bằng chuyển hóa đường máu
thật tốt và điều trị các yếu tố nguy cơ kết hợp (tăng huyết áp, rối loạn mỡ
máu…). Điều trị nội khoa nhằm vào ba mức độ để kiểm soát bệnh VMĐTĐ.
Mức độ một là nhanh chóng ổn định đường máu ngay khi đã xác định
chẩn đoán bệnh ĐTĐ. Việc này đặc biệt có ích nếu chưa có hay chỉ có bệnh
bệnh VMĐTĐ khởi phát.
Mức độ hai là điều trị các thay đổi sinh hóa trong võng mạc do đường
máu cao gây ra.
Mức độ ba, điều trị nội khoa có thể có vai trò then chốt ngay tại vị trí
tổn thương. Tiêm nội nhãn các chất ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu
(anti-VEGF) có thể có vai trò quan trọng trong việc ổn định và dự phòng tiến
triển của bệnh VMĐTĐ [39]. VEGF đã được chứng minh có vai trò quan
trọng trong bệnh VMĐTĐ tăng sinh, được cho là nguồn gốc gây sinh tân
mạch và tăng tính thấm thành mạch. Ức chế VEGF bằng thuốc được Adamis
và Shima [15] nghiên cứu kỹ từ năm 2005. Từ đó đến nay nhiều tác giả
nghiên cứu ứng dụng các thuốc ức chế VEGF trong điều trị các bệnh sinh tân
mạch, trong đó có bệnh VMĐTĐ.
1.5. Sử dụng Bevacizumab trong điều trị các bệnh sinh tân mạch võng mạc.
Bệnh VMĐTĐ tăng sinh là nguyên nhân phổ biến nhất gây mất thị lực ở
những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường. Mặc dù hiện nay, laser quang đông


25
võng mạc vẫn là phương pháp đầu tay của các bác sỹ nhãn khoa trong điều trị

bệnh VMĐTĐ tăng sinh. Tuy nhiên, gần đây đã có rất nhiều các công trình
nghiên cứu chứng minh hiệu quả của thuốc bevacizumab (Avastin) trong điều trị
bệnh VMĐTĐ tăng sinh, và là một biện pháp thay thế laser trong những trường
hợp khó thực hiện laser võng mạc, đặc biệt là ở những bệnh nhân có xuất huyết
dịch kính. Tuy bị hạn chế bởi thời gian tác động của thuốc ngắn (thời gian bán
hủy là 20 ngày), song bevacizumab vẫn được các bác sỹ nhãn khoa sử dụng rộng
rãi trong nhiều trường hợp điều trị các bệnh có sinh tân mạch ở mắt, đặc biệt là
trong điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh. Trong báo cáo của các nghiên cứu hiện
nay, bevacizumab được sử dụng đơn thuần hoặc như một thuốc hỗ trợ cho các
liệu pháp khác trong việc điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh.
1.5.1 Giới thiệu về bevacizumab (Avastin).
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng đầy đủ kháng VEGF của
người tái tổ hợp, được tổng hợp từ kháng thể người (93%) và chuột (7%) có
công thức hóa học là C
23
H
27
N cho một chuỗi amino acid, kết nối với tất cả các
đồng dạng VEGF-A, do đó ức chế sự kết nối của VEGF với các receptor của
chúng trên bề mặt tế bào nội mô. Nó có được nhờ sự ghép nối lần lượt các
ARN thông tin gọi là VEGF121, VEGF165 và sản phẩm phân tách ra do phân
giải protein có hoạt tính sinh học VEGF110. Bevacizumab trung hòa hoạt tính
sinh học của VEGF, làm giảm thấm mạch và tân mạch, do đó, có tác dụng
trong hạn chế khối u phát triển và di căn và trong điều trị các bệnh mắt có sự
phát triển mạch máu và tăng thấm mạch là nguyên nhân gây mất thị lực [55].
Bevacizumab (Avastin Roche, Genetech, Inc) là một chất kháng
VEGF được FDA chứng nhận trong điều trị bệnh nhân ung thư trực tràng di
căn. Kể từ khi thuốc này được chấp nhận như là thuốc ngoài danh mục điều
trị tân mạch thoái hóa hoàng điểm tuổi già bằng cách tiêm vào buồng dịch
kính có hiệu quả thì sự quan tâm đã được chú trọng đến những bệnh lý võng