Nghiên cứu biến chứng và biểu hiện độc tính của một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy

1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




ĐÀO VĂN CAO



HIÊN CỨU BIẾN CHỨNG VÀ BIỂU HIỆN
ĐỘC TÍNNGH CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP DÒNG TỦY




Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu
Mã số: 60.72.25

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC


Hƣớng dẫn khoa học: TS VŨ MINH PHƢƠNG

HÀ NỘI - 2011

2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




ĐÀO VĂN CAO



NGHIÊN CỨU BIẾN CHỨNG VÀ BIỂU HIỆN
ĐỘC TÍNH CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP DÒNG TỦY






LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2011




3
LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu,
Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình học tập tại trường.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới TS Vũ Minh Phương, người
thầy hướng dẫn đã đào tạo, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ
môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nôi, Phó Viện trưởng Viện
Huyết học và Truyền máu Trung ương cùng toàn thể các thầy các cô trong Bộ
môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội đã chỉ bảo, cung cấp
những kiến thức quí báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
học tập và thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh
viện E, Khoa Nội Tổng hợp Bệnh viện E đã giúp đỡ và tạo mọi điều thuận lợi
cho tôi hoàn thành tốt khóa học.
Tôi xin chân thành cảm ơn Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương,
Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Khoa huyết học và lâm sàng
các bệnh máu Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi trong quá trình học tập cũng như nghiên cứu khoa học.

Tôi xin chân thành cảm ơn những ý kiến đóng góp và sự giúp đỡ nhiệt
tình của bạn bè, đồng nghiệp trong quá trình thực hiện đề tài này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả những bệnh nhân đã
cung cấp cho tôi nhiều số liệu quí giá để thực hiện đề tài này.
Cuối cùng, với lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới toàn thể gia đình
đặc biệt là người vợ thân yêu và hai con trai yêu quí đã luôn ở bên cạnh động
viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt vật chất cũng như tinh thần để tôi hoàn thành tốt
luận văn này.
ĐÀO VĂN CAO

4
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan rằng nghiên cứu này là của riêng tôi. Những số liệu
trong nghiên cứu là có thật, do tôi thu thập một cách tỷ mỉ và chính xác tại
Bệnh viện Bạch Mai.
Kết quả thu thập trong nghiên cứu chưa được đang tải trên tạp chí hay
công trình khoa học nào. Các bài trích dẫn tài liệu đều là những tài liệu đã
được công nhận. Kết quả của công trình nghiên cứu này không phục vụ mục
đích nào khác ngoài mục đích khoa học.

Hà nội, ngày 21 tháng 9 năm 2011
Học viên


Đào Văn Cao

5
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
AML……………
Acute Myeloid Leukemia (lơxêmi cấp dòng tủy)

ALT………………
Alanin Aminotransferase
AST………………
Aspartate Aminotransferase
BC ……………
Bạch cầu
BCHTT…………
Bạch cầu hạt trung tính
BN………………
Bệnh nhân
CTM……………
Công thức máu
FAB………………
French - American - British
G - CSF…………
Granulocyte - Colony Stimulating Factor
GM - CSF………
Granulocyte Macrophage - Colony Stimulating Factor
G/l………………
Giga/lít (× 10
9
/lít)
g/l…………………
Gam/lít
Hb………………
Hemoglobin
HC………………
Hồng cầu
HLA………………
Human Leukocyte Antigen (kháng nguyên bạch cầu người)

HST………………
Huyết sắc tố
IL…………………
Interleukin
IU…………………
International Unit
LDH………………
Lactate Dehydrogenase
SHM……………
Sinh hóa máu
TC………………
Tiểu cầu
XQ………………
X - Quang
6 - MP……………
6 - Mecaptopurin

6
MỤC LỤC
Đặt vấn
đề…………………………………………………………………
1
Chƣơng 1: Tổng
quan…………………………………………………….
3
1.1.
Bệnh lơxêmi cấp dòng
tủy…………………………………………
3

1.1.1. Triệu chứng lâm sàng và xét
nghiệm………………………….
3

1.1.2. Phân loại
bệnh…………………………………………………
5

1.1.3. Cơ chế tác dụng và công thức hóa học của một số thuốc điều
trị lơxêmi cấp dòng
tủy………………………………………………

7

1.1.4. Điều
trị………………………………………………………
8
1.2.
Độc tính của các hóa chất thường dùng trong điều trị lơxêmi cấp
dòng
tủy……………………………………………………………

13

1.2.1. Độc tính huyết
học…………………………………………….
15

1.2.2. Độc tính trên tiêu
hóa………………………………………….

17

1.2.3. Độc tính trên da do thoát mạch của
thuốc……………………
21

1.2.4. Độc tính trên
gan………………………………………………
21

1.2.5. Độc tính trên
thận……………………………………………
22

1.2.6. Độc tính trên hệ thần
kinh……………………………………
22

1.2.7. Biến chứng ở
phổi……………………………………………
23

1.2.8. Độc tính trên tim
mạch………………………………………
23

1.2.9. Độc tính trên hệ sinh
dục……………………………………
24

7

1.2.10. Độc tính
mắt…………………………………………………
24
1.3.
Bảng phân độ độc tính và biến chứng thường gặp của hóa trị
liệu…
24
Chƣơng 2: Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên
cứu…………………….
26
2.1.
Đối tượng nghiên
cứu………………………………………………
26
2.2.
Phương pháp tiến hành nghiên
cứu…………………………………
26
2.3.
Địa điểm và thời gian nghiên
cứu
36
2.4.
Phương pháp xử lý số
liệu
36
2.5.
Phương pháp xử lý số

liệu
36
Chƣơng 3: Kết quả nghiên
cứu…………………………………………
37
3.1.
Kết quả về đặc điểm bệnh
nhân
37

3.1.1. Đặc điểm
tuổi
37

3.1.2. Đặc điểm về
giới
38

3.1.3. Đặc điểm thể bệnh theo
FAB
38

3.1.4. Đặc điểm xét nghiệm trước điều
trị
39
3.2.
Kết quả độc tính trên hệ tạo máu thông qua những thay đổi chỉ số
tế bào máu ngoại vi sau điều trị hóa
chất

40

3.2.1. Bạch
cầu
40

3.2.2. Bạch cầu hạt trung
tính
42

3.2.3. Hồng
cầu
44

8

3.2.4. Tiểu
cầu
47
3.3.
Kết quả một số biến chứng và biểu hiện độc tính trên các cơ quan
khác
49

3.3.1.
Sốt
49

3.3.2. Biến chứng nhiễm
trùng

50

3.3.3. Phân độ xuất
huyết
52

3.3.4. Độc tính trên hệ tiêu
hóa
52

3.3.5. Độc tính trên hệ tiết
niệu
55

3.3.6. Các biến chứng và độc tính
khác
55
Chƣơng 4: Bàn
luận
57
4.1.
Đặc điểm bệnh nhân nghiên
cứu
57

4.1.1.
Tuổi
57

4.1.2.

Giới
58

4.1.3. Thể
bệnh
58

4.1.4. Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh trước điều
trị
59
4.2.
Độc tính trên hệ tạo máu thông qua những thay đổi chỉ số tế bào
máu ngoại vi sau điều trị hóa
chất

60

4.2.1. Độc tính trên dòng bạch
cầu
60

4.2.2. Độc tính trên dòng tiểu
cầu
63

4.2.3. Độc tính trên dòng hồng
cầu
65

9

4.3.
Độc tính và biến chứng của hóa chất trên các cơ quan
khác
67

4.3.1. Biến chứng nhiễm
trùng
67

4.3.2. Biến chứng xuất
huyết
70

4.3.3. Độc tính và biến chứng trên hệ tiêu
hóa
71

4.3.4. Độc tính trên
thận
75

4.3.5. Độc tính
khác
76
Chƣơng 5: Kết
luận
79
Kiến
nghị
80

Tài liệu tham
khảo
81
Phụ lục


10
DANH SÁCH CÁC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ TRONG LUẬN VĂN

DANH SÁCH CÁC BẢNG
Bảng 1 - 1: Phân loại lơxêmi cấp dòng
tủy………………………………
6
Bảng 1 - 2: Độc tính các hóa chất trong điều trị lơxêmi cấp dòng
tủy…….
14
Bảng 1 - 3: Thời gian giảm BCHTT của các hóa chất điều trị lơxêmi cấp dòng
tủy
16
Bảng 1 - 4: Phân độ các độc tính thường gặp của hóa trị liệu chống ung thư
25
Bảng 2 - 1: Tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số sinh hóa máu của Khoa Sinh
hóa Bệnh viện Bạch
Mai…………………………………………………

28
Bảng 3 - 1: Tuổi trung
bình………………………………………………
37
Bảng 3 - 2: Phân bố tuổi theo

nhóm………………………………………
37
Bảng 3 - 3: Kết quả giới của nghiên
cứu…………………………………
38
Bảng 3 - 4: Kết quả phân loại theo
FAB…………………………………
38
Bảng 3 - 5: Kết quả xét nghiệm huyết học trước điều
trị…………………
39
Bảng 3 - 6: Kết quả xét nghiệm hóa sinh trước điều
trị……………………
39
Bảng 3 - 7: Độ giảm số lượng bạch
cầu……………………………………
40
Bảng 3 - 8: Số lượng bạch cầu giảm thấp
41

11
nhất…………………………….
Bảng 3 - 9: Thời gian số lượng bạch cầu giảm thấp
nhất…………………
42
Bảng 3 - 10: Độ giảm số lượng bạch cầu hạt trung
tính…………………
42
Bảng 3 - 11: Số lượng bạch cầu hạt trung tính giảm thấp
nhất…………….

43
Bảng 3 - 12: Thời gian số lượng BCHTT giảm thấp
nhất………………….
44
Bảng 3 - 13: Thời gian số lượng BCHTT giảm dưới 1
G/l………………
44
Bảng 3 - 14: Độ giảm huyết sắc
tố…………………………………………
45
Bảng 3 - 15: Nồng độ huyết sắc tố giảm thấp
nhất………………………
46
Bảng 3 - 16: Thời gian nồng độ huyết sắc tố giảm thấp
nhất……………
46
Bảng 3 - 17: Độ giảm tiểu
cầu……………………………………………
47
Bảng 3 - 18: Số lượng tiểu cầu giảm thấp
nhất…………………………….
48
Bảng 3 - 19: Thời gian số lượng tiểu cầu giảm thấp
nhất………………….
48
Bảng 3 - 20: Thời gian số lượng tiểu cầu giảm dưới 20
G/l……………….
49
Bảng 3 - 21: Phân độ
sốt…………………………………………………

49

12
Bảng 3 - 22: Thời gian xuất hiện
sốt……………………………………….
50
Bảng 3 - 23: Thời gian sốt kéo
dài…………………………………………
50
Bảng 3 - 24: Phân độ nhiễm
trùng…………………………………………
51
Bảng 3 - 25: Vị trí nhiễm
trùng…………………………………………….
51
Bảng 3 - 26: Phân độ xuất
huyết…………………………………………
52
Bảng 3 - 27: Phân độ nôn và buồn
nôn…………………………………….
52
Bảng 3 - 28: Phân độ ỉa
chảy………………………………………………
53
Bảng 3 - 29: Độ tăng
AST…………………………………………………
53
Bảng 3 - 30: Độ tăng
ALT…………………………………………………
54

Bảng 3 - 31: Độ tăng Bilirubin
TP…………………………………………
54
Bảng 3 - 32: Độ tăng
creatinin…………………………………………….
55
Bảng 3 - 33: Phân độ rụng
tóc……………………………………………
55
Bảng 3 - 34: Tỷ lệ ban đỏ
da……………………………………………….
56
Bảng 3 - 35: Tỷ lệ biến chứng viêm kết mạc
56

13
mắt………………………….
Bảng 4 - 1: Phân bố thể bệnh theo FAB của AML trong các nghiên cứu gần đây
59
DANH SÁCH BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3 - 1: Biến đổi số lượng bạch cầu trong điều
trị…………………
41
Biểu đồ 3 - 2: Biến đổi số lượng BCHTT trong điều
trị…………………
43
Biểu đồ 3 - 3: Biến đổi nồng độ huyết sắc tố trong điều
trị………………
45
Biểu đồ 3 - 4: Biến đổi số lượng tiểu cầu trong điều

trị……………………
47



ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơxêmi cấp dòng tủy là một bệnh lý ác tính đơn dòng của tổ chức tạo
máu, bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh của tế bào non bất thường trong tủy
xương và làm suy giảm quá trình tạo máu của cơ thể. Đây là một bệnh máu ác
tính thường gặp nhất ở người lớn, ở Mỹ tỷ lệ mắc bệnh lơxêmi cấp dòng tủy
khoảng 2,5 người/100000 dân chiếm 40% tổng số các trường hợp lơxêmi,
trong đó người lớn chiếm 80% còn lại trẻ em chiếm khoảng 15 - 20% [5],
[13], [51]. Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi và đạt cao nhất ở lứa tuổi trên 65
[13], bệnh nhân ở tuổi 60 tỷ lệ mắc bệnh AML là 11.4 người/100000 dân thì
BN ở tuổi 85 tỷ lệ này là 85 người/100000 dân. Ở Việt Nam, theo nghiên cứu
của Trần Thị Minh Hương (2000) trên 2089 BN điều trị tại Viện Huyết học
Truyền máu trong 3 năm 1997 - 1999, lơxêmi cấp dòng tủy chiếm 54,6% [8].

14
Mặc dù hóa trị liệu đã được sử dụng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy
từ lâu nhưng cho đến nay vẫn là liệu pháp căn bản và giữ vai trò quan trọng
trong điều trị bệnh. Hiện nay có rất nhiều phác đồ điều trị AML nhưng một số
phác đồ hóa trị liệu như “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình được sử
dụng phổ biến đã cải thiện đáng kể hiệu quả trong điều trị bệnh lơxêmi cấp
dòng tủy. Tác giả Bronno van der Holt (2005) trên 211 BN điều trị phác đồ “3
+ 7” có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn đạt 48% [29]. Một tác giả khác là Xavier
Thomas (2011) trên 459 BN điều trị phác đồ cytarabin có tỷ lệ lui bệnh hoàn
toàn là 89% [58]. Ở Việt Nam tác giả Nguyễn Anh Trí (2008) nghiên cứu trên
38 BN được điều trị phác đồ ADE có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn đạt 65.8% [18],
Huỳnh Văn Mẫn (2004) tỷ lệ này là 80% [12].

Bên cạnh hiệu quả mà các phác đồ hóa trị liệu điều trị bệnh lơxêmi cấp
dòng tủy mang lại thì lại gặp rất nhiều độc tính và biến chứng của hóa trị ở
mức độ khác nhau nhẹ và thoáng qua như nôn, ỉa chảy. Nặng nề hơn như
nhiễm trùng, xuất huyết, suy gan, suy thận cấp có thể làm diễn biến bệnh nặng
hơn, gián đoạn điều trị thậm chí gây tử vong cho BN. Ở Việt Nam tác giả
Trương Thị Như Ý (2004) nghiên cứu trên 100 BN điều trị phác đồ “3 + 7” có
tới 85% BN bị nhiễm trùng và 100% BN có biểu hiện xuất huyết [21] và đây
cũng là hai nguyên nhân gây tử vong chính ở BN lơxêmi cấp dòng tủy sau
điều trị hóa chất. Cũng trong nghiên cứu này BN tử vong sau điều trị hóa chất
khá cao chiếm tỷ lệ 15% trong đó do nguyên nhân nhiễm trùng là 66.7%, xuất
huyết não là 33.3% [21]. Để lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp nhằm nâng
cao hiệu quả và giảm tỷ lệ tử vong trong quá trình điều trị một số phác đồ hóa
chất cho BN lơxêmi cấp dòng tủy chúng ta cần theo dõi, phát hiện sớm và

15
đánh giá đúng mức độ các biểu hiện độc tính và biến chứng của từng phác đồ.
Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biến chứng và biểu hiện
độc tính của một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh nhân lơxêmi cấp dòng
tủy” với mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu độc tính trên hệ tạo máu thông qua những thay đổi chỉ số
tế bào máu ngoại vi của 3 phác đồ “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình.
2. Nghiên cứu một số biến chứng và độc tính trên các hệ cơ quan khác
của 3 phác đồ “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình.


16
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Bệnh lơxêmi cấp dòng tủy
1.1.1. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm
1.1.1.1. Triệu chứng lâm sàng

a/ Triệu chứng cơ năng
- Bệnh có thể khởi phát từ từ hoặc đột ngột với các triệu chứng không đặc
hiệu và thể hiện mối liên quan với quá trình giảm sinh của các dòng tế bào tạo
máu do sự tăng sinh và xâm nhiễm của các tế bào lơxêmi vào các cơ quan.
- BN có thể biểu hiện các triệu chứng cơ năng như: mệt mỏi, hoa mắt,
chóng mặt, chán ăn, đau các xương dài, xương ức, xương sườn (25%), đau
xương khớp nhất là những khớp lớn, sốt giảm cân và toàn thân suy sụp.
b/ Triệu chứng thực thể
Lâm sàng điển hình của một lơxêmi cấp dòng tủy đó là sự có mặt của ba
hội chứng thiếu máu, xuất huyết và nhiễm trùng [1], [2].
- Hội chứng thiếu máu nghiên cứu của tác giả Đỗ Trung Phấn và cộng
sự thì hội chứng này có thể gặp ở 97,3% [13] các bệnh nhân lơxêmi cấp dòng
tủy, Nguyễn Hữu Thắng (2008) gặp 95% BN có biểu hiện thiếu máu trong đó
thiếu máu mức độ vừa và nặng chiếm 75% [15], theo Nguyễn Anh Trí gặp
97.5% BN có thiếu máu [18].
- Hội chứng xuất huyết hay gặp có thể lên tới 72% trong đó chủ yếu là
xuất huyết trên da, niêm mạc, kết mạc ở giai đoạn đầu của bệnh [18], còn
những xuất huyết nặng hơn như xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết trong phổi hoặc
chảy máu não hiếm gặp hơn và thường gặp ở BN lơxêmi cấp thể M3. Tuy
nhiên xuất huyết nặng có thể gặp ở BN lơxêmi cấp dòng tủy do rối loạn đông

17
máu khi số lượng tiểu cầu giảm nặng và bạch cầu tăng quá cao. Tác giả JF
Bishop (1996) nghiên cứu 149 BN gặp 23% BN có hội chứng DIC [38].
- Hội chứng nhiễm trùng do giảm về số lượng và chức năng BCHTT gặp
ở đa số các bệnh nhân, theo tác giả JF Bishop (1996) nghiên cứu 156 BN gặp
48% BN có biểu hiện nhiễm trùng [38]. Nhiễm trùng gặp với bất kỳ nguyên
nhân nào và bất cứ tác nhân nào hay gặp là viêm đường hô hấp, nhiễm trùng
đường tiêu hóa, viêm cơ… Nhiễm trùng huyết, viêm phổi, viêm màng não
xảy ra khi số lượng BCHTT giảm nặng hoặc sau khi điều trị hóa chất [28].

Theo nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thắng và cộng sự (2008) khi BCHTT
giảm dưới 1G/l thì có 45.5% BN có biểu hiện nhiễm trùng trên lâm sàng [15].
- Gan, lách to chỉ gặp ở khoảng 1/3 trường hợp BN lơxêmi cấp dòng tủy,
hạch to hiếm gặp hơn ngoại trừ thể M4, M5 [48], đây là triệu chứng rất đáng
chú ý để phân biệt với các lơxêmi cấp dòng lympho hoặc các lơxêmi cấp xuất
hiện sau một số bệnh cơ quan tạo máu khác [50]. Thâm nhiễm tế bào non vào
lợi da, mô mềm, tim phổi, ống tiêu hóa hoặc màng não thường xảy ra ở bệnh
nhân lơxêmi cấp dòng tủy thể M4, M5.
1.1.1.2. Hình ảnh xét nghiệm của lơxêmi cấp dòng tủy
a/ Tế bào máu ngoại vi
- Thiếu máu là triệu chứng luôn gặp ở BN lơxêmi cấp dòng tủy, thường
là thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường. Nguyên nhân của sự
thiếu máu chủ yếu là do sinh hồng cầu bị tổn thương và lấn át ngoài ra có thể
là do tuổi thọ tối đa của hồng cầu ngắn hơn.
- Tỷ lệ hồng cầu lưới 0.5 - 2%, có thể phản ứng Comb (+) nhưng không
phổ biến và không đặc hiệu [50].

18
- Số lượng bạch cầu có thể từ dưới 1 G/l cho đến 200 G/l trong đó 25 -
40% trường hợp dưới 5 G/l, 20% trên 100 G/l khoảng 5% BN không có tế bào
non ra máu ngoại vi [5], [51]. Theo Lichtman A.M và cộng sự ở Mỹ có đến
50% các BN vào lúc chẩn đoán có số lượng bạch cầu dưới 5 G/l [50]. Ian M.
Hann (1997) có 45% BN có số lượng BC từ 0 G/l - 9 G/l và 40% BN có số
lượng BC từ 10 G/l - 99 G/l, BC trên 200 G/l chỉ chiếm 4%n [48]. Bạch cầu
hạt trung tính có rối loạn về chức năng thực bào, bất thường về hình thái như
nhân chia múi bất thường và có ít hạt đặc hiệu trong bào tương.
- Số lượng tiểu cầu giảm, 30% các trường hợp có tiểu cầu dưới 25 G/l, cả
hình thái và chức năng tiểu cầu bị rối loạn [51].
b/ Xét nghiệm tủy xương
- Tủy đồ thường cho thấy các tế bào non ác tính dòng tủy chiếm 30 -

95%, thậm chí là đến 100% tại thời điểm chẩn đoán hoặc tái phát, các tế bào
dòng hồng cầu, tiểu cầu và bạch cầu hạt giảm nặng.
- Sinh thiết tủy xương cho thấy quá trình rối loạn sinh máu ở 30 - 50%
bệnh nhân với nguyên hồng cầu quá lớn hoặc quá nhỏ có các rối loạn về hình
thái nhân tế bào, các mẫu tiểu cầu quá nhỏ hoặc có nhân không phân thùy, các
bạch cầu hạt có nhân ít phân thùy hoặc chứa ít hạt trong bào tương.
- Nồng độ a.uric, LDH thường tăng ở 50% BN và đặc biệt ở thể M4, M5,
điện giải đồ rối loạn nhẹ, đường máu giảm nhẹ.
- Thời gian prothrombin và APTT bình thường hoặc biến đổi nhẹ. Yếu tố
4 tiểu cầu và thromboxan B2 rất hay gặp, còn α2 - antiplasmin, protein C và
antithrombin III thường bị giảm.
1.1.2. Phân loại bệnh

19
- Lơxêmi cấp dòng tủy được phân thành các dưới nhóm dựa vào đặc
điểm hình thái, hóa học tế bào, miễn dịch và những biến đổi di truyền của các
tế bào non ác tính (Bảng 1 - 1). Phân loại về hình thái học và hóa học tế bào
dựa theo hệ thống phân loại của FAB, chia lơxêmi cấp dòng tủy thành 8 nhóm
từ chính M0 đến M7, khác nhau về dòng tế bào tủy và mức độ biệt hóa của tế
bào non ác tính và còn một số thể hiếm gặp khác như lơxêmi cấp bạch cầu ưa
acid, lơxêmi bạch cầu ưa base… Phân loại theo đặc điểm miễn dịch và các rối
loạn di truyền của tế bào non có ý nghĩa trong chẩn đoán và điều trị và tiên
lượng bệnh nhưng ít được thực hiện trên lâm sàng do tốn kém và đòi hỏi trang
thiết bị hiện đại.
Bảng 1 - 1: Phân loại lơxêmi cấp dòng tủy [5], 13], [25], [26]
Thể FAB
TL
%
Hình thái học
Hóa học tế bào

Dấu ấn miễn
dịch
Biến đổi di
truyền
Per/ Sud
đen
Est không
đặc hiệu
M0: chưa biệt hóa
2- 3
Chưa biệt hóa
< 3% (+)
-
CD34, CD33

M1: biệt hóa ít
10 -
20
Một số tế bào có hạt ưa
azure, thể Auer hoặc cả 2
> 3%
(+)
-
CD33, CD34,
CD13

M2: biệt hóa, có tế
bào chín
30-
40

Hạt ưa azure, thể Auer
thường gặp. M2 bazơ: Tế
bào non với hạt ưa bazơ
+
-
CD13, CD15,
CD33, CD34
t(8,21)
(p22,q22)
M3: tiền tủy bào
8-
10
Tiền tủy bào tăng hạt đặc
hiệu với nhiều thể Auer
M3v: ít hạt đặc hiệu
+
-
CD13, CD15,
CD33
HLA - DR -
t(15,17)
(q22, q11-
12)
M4: lơxêmi cấp
hạt mono
20-
25
Tế bào non dòng hạt và
dòng mono
M4Eo: Tăng bạch cầu ái

toan trong tủy
+/-
+
CD11b,
CD13, CD14,
CD15, 33.
HLA - DR +
M4Eo: ivn
(16) (p13,
q22)
M5: lơxêmi cấp
dòng mono
20-
25
M5a: Ít biệt hóa
M5b: Biệt hóa
-
+
CD11, CD13,
CD14, CD15,
CD33
HLA - DR +
M5a: t(9,11)
(p21, q23)
M5b: t(8,16)
(p1,q23)
M6: lơxêmi cấp
dòng hồng cầu
5
Hồng cầu non > 50% tế

bào có nhân trong tủy
Tế bào non dòng hạt >
30% các tế bào không
thuộc dòng hồng cầu
+/-
-
CD33
HLA - DR +
Trisom 8
Del (5q và/
hoặc 7q)
M7: lơxêmi cấp
dòng tiểu cầu
1- 2
Mẫu tiểu cầu non > 30%
tế bào có nhân trong tủy
-
-
CD41, CD61
Không liên
quan yếu tố
VIII (+)


20
1.1.3. Cơ chế tác dụng và công thức hóa học của một số thuốc điều trị
lơxêmi cấp dòng tủy
Các thuốc cytarabine (Ara - C) và anthracycline là những thuốc cơ bản
được sử dụng trong điều trị tấn công lơxêmi cấp dòng tủy hiện nay [5].
1.1.3.1. Cytarabine

a/ Cơ chế tác dụng: thuộc nhóm kháng chuyển hóa đặc hiệu cho pha S, là dẫn
chất pyrimidine, tác dụng độc tế bào phụ thuộc vào chất chuyển hóa hoạt
động là arabinosyl - cytosinetriphosphate (ara - CTP), chất này liên kết với
AND tạo ra cấu trúc bất thường làm rối loạn chuyển hóa tế bào, ức chế cạnh
tranh AND - polymerase và sinh tế bào.
b/ Công thức hóa học của cytarabine


1.1.3.2. Daunorubicine
a/ Cơ chế tác dụng: là kháng sinh kìm tế bào ung thư thuộc họ
anthracycline, phá vỡ chuỗi AND bởi tác dụng trung gian của
anthracycline vào topoisomerase II, xen vào giữa AND và ức chế men
AND polymerase làm ức chế tổng hợp AND và ARN.
b/ Công thức hóa học daunorubicine

21

1.1.3.3. Etoposide
a/ Cơ chế tác dụng: là dẫn chất bán tổng hợp của podophyllotoxin, có tác
dụng ức chế chu kỳ phân chia tế bào ở pha S muộn và G2 do tác động vào
men topoisomerase II gây phá vỡ chuỗi AND
b/ Công thức hóa học etoposide

1.1.4. Điều trị
Điều trị lơxêmi cấp dòng tủy chia làm hai giai đoạn: giai đoạn tấn công

22
nhằm mục đích tiêu diệt tế bào non ác tính và đạt được lui bệnh hoàn toàn,
giai đoạn sau lui bệnh để kéo dài thời gian lui bệnh và sống sót của BN.
1.1.4.1. Điều trị tấn công

- Mục tiêu quan trọng của hóa trị tấn công trong lơxêmi cấp dòng tủy là
đạt được lui bệnh hoàn toàn theo tiêu chuẩn sau: 1/ BCHTT > 1 G/l, 2/ Không
có tế bào non ở máu ngoại vi, 3/ Tế bào Blast tủy < 5% (trong 200 tế bào), 4/
Tiểu cầu > 100 G/l và không phụ thuộc vào truyền máu [18].
- Nguyên tắc điều trị: 1/ Đa trị liệu hiệu quả hơn đơn trị liệu, 2/ Hiệu quả
tối ưu chỉ đạt được khi hóa trị liệu đủ gây tình trạng giảm sản toàn bộ tủy
xương.
- CALGB (Cancer and Acute Leukemia Group B) đã xây dựng phác đồ
tấn công chuẩn, phác đồ “3 + 7‟‟ bao gồm: 1/ Daunorubicine 45 - 60 mg/m2
da trong 3 ngày, 2/ Ara- C 100 - 200 mg/m2 trong 7 ngày. Tỷ lệ lui bệnh của
phác đồ này ở người lớn đạt trung bình 65 - 75% [1], [2], trong đó 2/3 số bệnh
nhân đạt lui bệnh sau một đợt điều trị. Wiernik (1992) nghiên cứu 113 BN
điều trị phác đồ “3 + 7” có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 58%, thời gian trung bình
sống sót là 478 ngày trong đó 8% BN sống sót vượt quá 2 năm [55]. Sau 4
tuần tế bào non vẫn tồn tại dai dẳng hoặc xuất hiện trong tủy xương thì có thể
tái tấn công theo phác đồ “3 + 7‟‟ hoặc phác đồ “2 + 5‟‟. Có thể tăng liều ara -
C trong phác đồ “3 + 7‟‟ từ 100, 200, đến 500 mg/m2 da hoặc thay đổi thời
gian điều trị từ 7 đến 10 ngày nhưng không cải thiện đáng kể thời gian lui
bệnh [34].
- Phác đồ chuẩn được cải tiến bằng cách bổ sung thêm một loại thuốc
chống kháng chéo là etoposid (phác đồ ADE) bao gồm: 1/ Daunorubicine 45

23
mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5. 2/ Cytarabin 100 - 200 mg/m2 da
truyền tĩnh mạch ngày 1 - 10. / Etoposid 100mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày
1 - 5. Nghiên cứu của ALSG (Australan Leukemia Study Group) cho thấy
phác đồ ADE giúp thời gian sống trên 5 năm và 10 năm là 25% và 25%.
Nguyễn Anh Trí và cộng sự (2008) nghiên cứu điều trị lơxêmi cấp dòng tủy
bằng phác đồ ADE đạt tỷ lệ lui bệnh trên 65,8% BN [18], cao hơn phác đồ „‟3
+ 7‟‟ cổ điển [24]. Tác giả Ian M. Hann (1997) cũng phác đồ này tỷ lệ lui

bệnh đạt tỷ lệ lui bệnh rất cao tới 83% trong đó thời gian sống không bệnh tại
năm thứ 6 là 43% [48].
1.1.4.2. Điều trị sau lui bệnh
Thời gian kéo dài của đợt lui bệnh đầu tiên có ý nghĩa quan trọng đối với
thời gian sống của bệnh nhân. Do đó việc điều trị sau lui bệnh nhằm ngăn
ngừa tình trạng tái phát là rất quan trọng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy.
Các phương pháp chủ yếu bao gồm: 1/ Đa hóa trị liệu củng cố, 2/ Ghép tủy
đồng loài, 3/ Ghép tủy tự thân.
- Hóa trị liệu: điều trị hóa chất sau lui bệnh nhằm tiêu diệt nốt những tế
bào non còn sót lại. Có ba phương pháp là điều trị duy trì, điều trị củng cố và
điều trị tăng cường (điều trị liều hóa chất cao hơn liều tấn công). Phác đồ
thường được dùng là cytarabin đơn thuần hoặc phối hợp với daunorubicin
mỗi tháng một lần trong vòng 6 tháng đến 1 năm, thời gian lui bệnh trung
bình đạt 1 năm đến 1,5 năm, chỉ có khoảng 10% đến 20% BN duy trì được
thời gian lui bệnh trên 3 năm [34].
- Ghép tủy đồng loài: ghép tủy đồng loài được chỉ định cho BN dưới 45
tuổi, không có tổn thương tim, gan, thận, phổi và có người cho tủy xương

24
HLA tương đồng cùng huyết thống hoặc bệnh nhân dưới 55 tuổi có người cho
tủy xương HLA tương đồng không cùng huyết thống. Tỷ lệ BN sống trên 3
năm đạt 40% đến 60% và tỷ lệ tái phát trong đợt lui bệnh đầu tiên dưới 20%.
Các biến chứng thường gặp là nhiễm trùng, viêm tắc tĩnh mạch và bệnh ghép
chống chủ [14], do tỷ lệ biến chứng cao nên phương pháp này chỉ giới hạn ở
BN dưới 55 tuổi. Nhiều nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa ghép
tủy đồng loài và hóa trị liệu ở người lớn về thời gian lui bệnh và thời gian
sống [30].
- Ghép tủy tự thân: phương pháp này được tiến hành ở những BN không
có người cho tủy có HLA tương đồng. Nguy cơ lớn của của ghép tủy tự thân
là nhiễm trùng và xuất huyết, tỷ lệ sống trên 3 năm của phương pháp này đạt

45% đến 55%.
1.1.4.3. Điều trị hỗ trợ
- Yếu tố kích thích phát triển và biệt hóa dòng bạch cầu (GM - CSF, G -
CSF) được sử dụng sau điều trị hóa chất giảm được thời gian hồi phục
BCHTT trung bình 5 ngày đến 7 ngày [45], [7]. Theo một số nghiên cứu, phối
hợp GM - CSF hoặc G - CSF với phác đồ chuẩn làm tăng tỷ lệ lui bệnh và
thời gian sống sót của BN, giảm tỷ lệ nhiễm trùng đặc biệt ở BN trên 60 tuổi
và nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao [27], [45].
- Truyền máu và các chế phẩm máu
+ Khối tiểu cầu được truyền để duy trì số lượng tiểu cầu trong máu ngoại
vi trên 20 G/l, số lượng tiểu cầu cần nâng cao hơn nữa ở những BN đang có
sốt, xuất huyết hoặc đông máu nội mạch rải rác, đặc biệt trong thể M3, ở
những bệnh nhân không nâng được tiểu cầu nên truyền khối tiểu cầu tương

25
đồng HLA hoặc chỉ định imonoglobulin.
+ Khối hồng cầu được truyền để duy trì nồng độ hemoglobin đạt tối
thiểu 85 g/l, nên sử dụng khối hồng cầu đã loại bỏ hết bạch cầu để giảm bớt
phản ứng miễn dịch và phản ứng sốt của cơ thể.
- Điều trị và dự phòng nhiễm khuẩn: trong trường hợp giảm BCHTT và
có sốt, ngay sau khi thực hiện các xét nghiệm thăm dò để tìm ổ nhiễm khuẩn,
các kháng sinh phổ rộng nên được dùng phối hợp để bao phủ cả vi khuẩn
Gram âm và Gram dương. Kháng sinh chống nấm nên được chỉ định khi bệnh
nhân sốt kéo dài hơn 7 ngày không rõ nguyên nhân hoặc sốt trong khi đang
dùng kháng sinh phổ rộng. Chỉ định truyền khối BCHTT khi số lượng
BCHTT giảm dưới 0.5 G/l [14]. Acyclovir được chỉ định cho các tổn thương
niêm mạc do Herpes hoặc dự phòng tái phát. Nấm đường tiêu hóa có thể điều
trị hoặc dự phòng với nystatin hoặc clotrimazole.
- Điều trị các trường hợp số lượng bạch cầu tăng cao: khi số lượng bạch
cầu tăng cao trên 100 G/l, bệnh nhân có nguy cơ cao bị xuất huyết hoặc nhồi

máu ở các vi mạch đặc biệt mạch phổi và mạch não do vậy cần giảm nhanh số
lượng bạch cầu trong tuần hoàn. Truyền dịch để tăng thể tích tuần hoàn là
biện pháp đơn giản và hiệu quả, có thể dùng hydroxyurea đường uống 40 - 50
mg/kg cân nặng 2 lần ngày, nếu không hiệu quả hoặc không dung nạp được
có thể tiến hành gạn bạch cầu. Những BN có triệu chứng thần kinh, số lượng
bạch cầu tăng cao có thể tia xạ toàn bộ não.
- Các điều trị hỗ trợ khác: chỉ định allopurinol và truyền natri
bicarbonate để kiềm hóa nước tiểu khi lượng a.uric tăng quá cao. Điều chỉnh
điện giải đồ, chế độ ăn đảm bảo vệ sinh và đầy đủ dinh dưỡng. Hướng dẫn